ОРС8
Ген, кодирующий вирусный вспомогательный белок
Семейство белков
Белок NS8 бетакоронавируса
Димер белка ORF8 SARS -CoV-2 . Внутренние дисульфидные связи показаны желтым цветом, а межмолекулярный дисульфид показан пурпурным цветом. Из PDB : 7JTL ​. [1]
Идентификаторы
СимволbCoV_NS8
ПфамПФ12093
ИнтерПроИПР022722
Доступные структуры белков:
Пфам  структуры / ECOD  
ПДБRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumрезюме структуры

ORF8 — это ген , который кодирует вирусный вспомогательный белок , белок Betacoronavirus NS8 , в коронавирусах подрода Sarbecovirus . Это одна из наименее хорошо сохраняющихся и наиболее изменчивых частей генома . [ 2] [3] [4] [ 5] В некоторых вирусах делеция разделяет область на две меньшие открытые рамки считывания , называемые ORF8a и ORF8b — особенность, присутствующая во многих вирусных изолятах SARS-CoV , выделенных позднее во время эпидемии SARS , а также в некоторых коронавирусах летучих мышей . [4] [3] По этой причине полноразмерный ген и его белок иногда называют ORF8ab . [3] [6] Полноразмерный ген, представленный в SARS-CoV-2 , кодирует белок с доменом иммуноглобулина неизвестной функции, возможно, вовлекающий взаимодействие с иммунной системой хозяина . [4] [3] [1] По структуре он похож на белок ORF7a , что позволяет предположить, что он мог возникнуть в результате дупликации гена . [7] [8]

Структура

ORF8 в SARS-CoV-2 кодирует белок из 121 аминокислотного остатка с N-концевой сигнальной последовательностью . [4] ORF8 образует димер , ковалентно связанный дисульфидными связями . [1] Он имеет иммуноглобулин-подобный домен с отдаленным сходством с белком ORF7a . [1] [2] Несмотря на схожую общую укладку, вставка в ORF8, вероятно, отвечает за различные белок-белковые взаимодействия и создает дополнительный интерфейс димеризации. [1] [2] В отличие от ORF7a, ORF8 не имеет трансмембранной спирали и, следовательно, не является трансмембранным белком , [1] [4] хотя предполагалось, что он может иметь мембранно-закрепленную форму. [3]

ORF8 в SARS-CoV и SARS-CoV-2 сильно расходятся, с идентичностью последовательностей менее 20% . [1] Полноразмерный ORF8 в SARS-CoV кодирует белок из 122 остатков. Во многих изолятах SARS-CoV он разделен на ORF8a и ORF8b, отдельно экспрессируя белки ORF8a из 39 остатков и ORF8b из 84 остатков. [6] Было высказано предположение, что белки ORF8a и ORF8b могут образовывать белковый комплекс . [2] [9] Остаток цистеина , отвечающий за димеризацию белка SARS-CoV-2, не сохраняется в последовательности SARS-CoV. [1] Сообщалось также, что белок ORF8ab образует дисульфидно-связанные мультимеры . [10]

Посттрансляционные модификации

Полноразмерный белок ORF8ab вируса SARS-CoV посттрансляционно модифицирован путем N-гликозилирования [6] , которое, как предполагается, сохраняется в белке SARS-CoV-2. [1] В экспериментальных условиях как 8b, так и 8ab убиквитинируются [ 6] .

Выражение и локализация

Наряду с генами других вспомогательных белков ген ORF8 расположен рядом с генами, кодирующими структурные белки, на 5'- конце генома РНК коронавируса. Наряду с ORF6 , ORF7a и ORF7b , ORF8 расположен между генами мембраны (M) и нуклеокапсида (N). [6] [4] Белок ORF8 SARS-CoV-2 имеет сигнальную последовательность для перемещения в эндоплазматический ретикулум (ЭР) [4] и был экспериментально локализован в ЭР. [11] Вероятно, это секретируемый белок . [4] [3]

В литературе имеются различные сообщения относительно локализации белков SARS-CoV ORF8a, ORF8b или ORF8ab. [6] Неясно, экспрессируется ли ORF8b на значительном уровне в естественных условиях. [10] [12] Полноразмерный ORF8ab, по-видимому, локализуется в ЭР. [12]

Функция

Функция белка ORF8 неизвестна. Он не является необходимым для репликации вируса ни в SARS-CoV [6] , ни в SARS-CoV-2, [4], хотя существуют противоречивые данные о том, влияет ли потеря ORF8 на эффективность репликации вируса . [13]

Часто предполагаемая функция белка ORF8 — взаимодействие с иммунной системой хозяина . [13] Считается, что белок SARS-CoV-2 играет роль в иммуномодуляции посредством уклонения от иммунного ответа или подавления иммунных реакций хозяина. [4] [1] [3] Сообщалось, что он является антагонистом интерферона I типа и подавляет MHC I класса . [4] [3] Белок ORF8 SARS-CoV-2 обладает высокой иммуногенностью , и у пациентов с COVID-19 или выздоровевших от него были обнаружены высокие уровни антител к этому белку . [4] [14] Исследование показывает, что ORF8 является ингибитором транскрипции . [15] [16]

Было высказано предположение, что белок ORF8a вируса SARS-CoV собирается в мультимеры и образует виропорин . [17]

Эволюция

Структурная суперпозиция доменов Ig ORF8 (синий, PDB : 7JTL ​[ 1] ) и ORF7a (оранжевый, PDB : 7CI3 ​[ 18] ), иллюстрирующая сходство их бета-сэндвич -топологий.

Эволюционная история ORF8 сложна. Это один из наименее консервативных регионов генома Sarbecovirus . [3] [ 2] [4] Он подвержен частым мутациям и делециям и был описан как «гипервариабельный» и горячая точка рекомбинации . [3] Было высказано предположение, что вторичные структуры РНК в этом регионе связаны с геномной нестабильностью . [3] [19]

Считается, что в SARS-CoV область ORF8 возникла в результате рекомбинации среди предковых коронавирусов летучих мышей . [3] [6] [5] [20] Среди наиболее отличительных особенностей этой области в SARS-CoV является появление 29-нуклеотидной делеции , которая разделила полноразмерную открытую рамку считывания на две меньшие ORF, ORF8a и ORF8b. Вирусные изоляты с начала эпидемии SARS имеют полноразмерную, неповрежденную ORF8, но разделенная структура появилась позже в ходе эпидемии. [3] [6] С тех пор подобные разделенные структуры наблюдались в коронавирусах летучих мышей . [21] Мутации и делеции также были замечены в вариантах SARS-CoV-2 . [2] [19] На основании наблюдений в SARS-CoV было высказано предположение, что изменения в ORF8 могут быть связаны с адаптацией хозяина , но возможно, что ORF8 не влияет на приспособленность у людей-хозяев. [19] [5] В SARS-CoV высокое отношение dN/dS наблюдалось в ORF8, что соответствует положительному отбору или ослабленному отбору . [5]

ORF8 кодирует белок, домен иммуноглобулина (Ig) которого имеет отдаленное сходство с доменом ORF7a . [1] Было высказано предположение, что ORF8, вероятно, произошел от ORF7a посредством дупликации гена , [2] [7] [8] хотя некоторые биоинформатические анализы предполагают, что сходство может быть слишком низким, чтобы поддерживать дупликацию, которая относительно нечасто встречается у вирусов. [19] Домены иммуноглобулина нечасто встречаются у коронавирусов; за исключением подмножества бета-коронавирусов с ORF8 и ORF7a, только небольшое количество альфа-коронавирусов летучих мышей были идентифицированы как содержащие вероятные домены Ig, в то время как они отсутствуют у гамма-коронавирусов и дельта-коронавирусов . [2] [8] ORF8 заметно отсутствует в MERS-CoV . [8] Домены бета и альфа Ig могут быть независимыми приобретениями, где ORF8 и ORF7a могли быть приобретены от белков хозяина. [2] Также возможно, что отсутствие ORF8 отражает потерю генов в этих линиях. [8]

Ссылки

  1. ^ abcdefghijkl Flower TG, Buffalo CZ, Hooy RM, Allaire M, Ren X, Hurley JH (январь 2021 г.). «Структура ORF8 SARS-CoV-2, быстро эволюционирующего белка уклонения от иммунной защиты». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 118 (2): e2021785118. Bibcode : 2021PNAS..11821785F. doi : 10.1073/pnas.2021785118 . PMC  7812859. PMID  33361333 .
  2. ^ abcdefghi Tan Y, Schneider T, Leong M, Aravind L, Zhang D (май 2020 г.). «Новые белки домена иммуноглобулина дают представление об эволюции и патогенезе вирусов, связанных с SARS-CoV-2». mBio . 11 (3). doi :10.1128/mBio.00760-20. PMC 7267882 . PMID  32471829. 
  3. ^ abcdefghijklm Зинзула Л (январь 2021 г.). «Потеряно при удалении: загадочный белок ORF8 SARS-CoV-2». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 538 : 116–124 . doi :10.1016/j.bbrc.2020.10.045. ПМЦ 7577707 . ПМИД  33685621. 
  4. ^ abcdefghijklm Редондо Н, Залдивар-Лопес С, Гарридо Дж. Дж., Монтойя М (7 июля 2021 г.). «Вспомогательные белки SARS-CoV-2 в вирусном патогенезе: известные и неизвестные». Frontiers in Immunology . 12 : 708264. doi : 10.3389/fimmu.2021.708264 . hdl : 10261/249329 . PMC 8293742. PMID  34305949 . 
  5. ^ abcd Forni D, Cagliani R, Clerici M, Sironi M (январь 2017 г.). «Молекулярная эволюция геномов человеческого коронавируса». Trends in Microbiology . 25 (1): 35– 48. doi :10.1016/j.tim.2016.09.001. PMC 7111218. PMID 27743750  . 
  6. ^ abcdefghi Liu DX, Fung TS, Chong KK, Shukla A, Hilgenfeld R (сентябрь 2014 г.). «Вспомогательные белки SARS-CoV и других коронавирусов». Antiviral Research . 109 : 97– 109. doi : 10.1016/j.antiviral.2014.06.013. PMC 7113789. PMID  24995382 . 
  7. ^ ab Mariano G, Farthing RJ, Lale-Farjat SL, Bergeron JR (17 декабря 2020 г.). «Структурная характеристика SARS-CoV-2: где мы находимся и где нам нужно быть». Frontiers in Molecular Biosciences . 7 : 605236. doi : 10.3389/fmolb.2020.605236 . PMC 7773825. PMID  33392262 . 
  8. ^ abcde Neches RY, Кирпидес, Северная Каролина, Узунис, Калифорния (январь 2021 г.). «Атипичное отличие SARS-CoV-2 Orf8 от Orf7a в линии коронавируса предполагает потенциальные скрытые вирусные стратегии уклонения от иммунитета». мБио . 12 (1). doi : 10.1128/mBio.03014-20. ПМЦ 7845636 . ПМИД  33468697. 
  9. ^ von Brunn A, Teepe C, Simpson JC, Pepperkok R, Friedel CC, Zimmer R и др. (май 2007 г.). «Анализ внутривирусных белок-белковых взаимодействий ORFeome коронавируса SARS». PLOS ONE . 2 (5): e459. Bibcode : 2007PLoSO...2..459V. doi : 10.1371/journal.pone.0000459 . PMC 1868897. PMID  17520018. 
  10. ^ аб Остра М., де Хаан, Калифорния, Ротье П.Дж. (декабрь 2007 г.). «Делекция 29 нуклеотидов, присутствующая у людей, но не у животных, коронавирусов тяжелого острого респираторного синдрома, нарушает функциональную экспрессию открытой рамки считывания 8». Журнал вирусологии . 81 (24): 13876–13888 . doi :10.1128/JVI.01631-07. ПМК 2168875 . ПМИД  17928347. 
  11. ^ Чжан Дж., Круз-Косме Р., Чжуан М.В., Лю Д., Лю Ю., Тенг С. и др. (ноябрь 2020 г.). «Системное и молекулярное исследование субклеточной локализации белков SARS-CoV-2». Сигнальная трансдукция и таргетная терапия . 5 (1): 269. дои : 10.1038/s41392-020-00372-8. ПМЦ 7670843 . ПМИД  33203855. 
  12. ^ ab McBride R, Fielding BC (ноябрь 2012 г.). «Роль дополнительных белков тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС)-коронавируса в патогенезе вируса». Вирусы . 4 (11): 2902–2923 . doi : 10.3390/v4112902 . PMC 3509677. PMID  23202509 . 
  13. ^ ab Mohammad S, Bouchama A, Mohammad Alharbi B, Rashid M, Saleem Khatlani T, Gaber NS, Malik SS (август 2020 г.). "SARS-CoV-2 ORF8 и SARS-CoV ORF8ab: геномная дивергенция и функциональная конвергенция". Pathogens . 9 (9): 677. doi : 10.3390/pathogens9090677 . PMC 7558349 . PMID  32825438. 
  14. ^ Hachim A, Kavian N, Cohen CA, Chin AW, Chu DK, Mok CK и др. (октябрь 2020 г.). «Антитела ORF8 и ORF3b являются точными серологическими маркерами ранней и поздней инфекции SARS-CoV-2». Nature Immunology . 21 (10): 1293–1301 . doi : 10.1038/s41590-020-0773-7 . PMID  32807944. S2CID  221136730.
  15. ^ Kee J, Thudium S, Renner DM, Glastad K, Palozola K, Zhang Z и др. (октябрь 2022 г.). «SARS-CoV-2 нарушает эпигенетическую регуляцию хозяина посредством мимикрии гистонов». Nature . 610 (7931): 381– 388. Bibcode :2022Natur.610..381K. doi :10.1038/s41586-022-05282-z. PMC 9533993 . PMID  36198800. 
  16. ^ Томанн Л., Тиль В. (октябрь 2022 г.). «SARS-CoV-2 имитирует белок хозяина, чтобы обойти защиту». Nature . 610 (7931): 262– 263. Bibcode :2022Natur.610..262T. doi :10.1038/d41586-022-02930-2. PMID  36198813. S2CID  252737550.
  17. ^ Чен CC, Крюгер Дж, Шрамала I, Сюй HJ, Хенклейн П, Чен ЮМ, Фишер ВБ (февраль 2011 г.). «ORF8a SARS-CoV образует ионный канал: эксперименты и моделирование молекулярной динамики». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1808 (2): 572–579 . doi :10.1016/j.bbamem.2010.08.004. ПМЦ 7094593 . ПМИД  20708597. 
  18. ^ Zhou Z, Huang C, Zhou Z, Huang Z, Su L, Kang S и др. (март 2021 г.). «Структурное понимание раскрывает SARS-CoV-2 ORF7a как иммуномодулирующий фактор для человеческих CD14+ моноцитов». iScience . 24 (3): 102187. Bibcode :2021iSci...24j2187Z. doi :10.1016/j.isci.2021.102187. PMC 7879101 . PMID  33615195. 
  19. ^ abcd Pereira F (ноябрь 2020 г.). «Эволюционная динамика гена-аксессуара ORF8 SARS-CoV-2». Инфекция, генетика и эволюция . 85 : 104525. doi : 10.1016/j.meegid.2020.104525. PMC 7467077. PMID 32890763  . 
  20. ^ Lau SK, Feng Y, Chen H, Luk HK, Yang WH, Li KS и др. (октябрь 2015 г.). «Белок ORF8 коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС) приобретен у связанного с ТОРС коронавируса от больших подковоносов путем рекомбинации». Журнал вирусологии . 89 (20): 10532– 10547. doi :10.1128/JVI.01048-15. PMC 4580176. PMID  26269185 . 
  21. ^ Hu B, Zeng LP, Yang XL, Ge XY, Zhang W, Li B и др. (ноябрь 2017 г.). «Открытие богатого генофонда коронавирусов, связанных с SARS у летучих мышей, дает новые сведения о происхождении коронавируса SARS». PLOS Pathogens . 13 (11): e1006698. doi : 10.1371/journal.ppat.1006698 . PMC 5708621. PMID  29190287 . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ORF8&oldid=1194746227"