Глициновая энцефалопатия
| Глициновая энцефалопатия (некетотическая гиперглицинемия) | |
|---|---|
| Другие имена | Некетотическая гиперглицинемия или НКГ |
 | |
| Глицин | |
| Специальность | Неврология , медицинская генетика , эндокринология |
Глициновая энцефалопатия — редкое аутосомно-рецессивное заболевание метаболизма глицина . После фенилкетонурии глициновая энцефалопатия — второе по частоте заболевание метаболизма аминокислот . Заболевание вызвано дефектами в системе расщепления глицина — фермента , ответственного за катаболизм глицина. Существует несколько форм заболевания с различной тяжестью симптомов и временем начала. Симптомы носят исключительно неврологический характер, а клинически это заболевание характеризуется аномально высоким уровнем аминокислоты глицина в жидкостях и тканях организма, особенно в спинномозговой жидкости .
Глициновую энцефалопатию иногда называют «некетотической гиперглицинемией» (NKH), ссылаясь на биохимические данные, наблюдаемые у пациентов с этим расстройством, и чтобы отличить его от расстройств, вызывающих «кетотическую гиперглицинемию» (наблюдаемых при пропионовой ацидемии и нескольких других наследственных метаболических расстройствах). Чтобы избежать путаницы, часто используют термин «глициновая энцефалопатия», поскольку этот термин более точно описывает клинические симптомы расстройства.
Признаки и симптомы
Обычно это проявляется как тяжелая энцефалопатия с миоклоническими припадками, быстро прогрессирует и в конечном итоге приводит к остановке дыхания. Стандартная оценка врожденных нарушений метаболизма и других причин этого проявления не выявляет никаких отклонений (отсутствие ацидоза, гипогликемии или гипераммониемии и отсутствие других пораженных органов). Выраженная и устойчивая икота у младенца с энцефалопатией была описана как типичное наблюдение при некетотической гиперглицинемии. [ необходима цитата ]
Генетика
Глициновая энцефалопатия встречается с частотой 1 на 60 000, что делает ее вторым по распространенности расстройством метаболизма аминокислот после фенилкетонурии . Она вызвана дефектом в системе расщепления глицина (GCS), которая состоит из четырех белковых субъединиц. Каждая из этих четырех субъединиц кодируется отдельным геном . Дефекты в трех из этих четырех генов связаны с глициновой энцефалопатией. [1] : 790
| Ген | Имя | Процент |
|---|---|---|
| GLDC | кодирует субъединицу «глициндегидрогеназы», также называемую «глициндекарбоксилазой» | Около 70–75% случаев глициновой энцефалопатии являются результатом мутаций в гене GLDC . |
| GCST или AMT | кодирующий субъединицу «аминометилтрансферазы» | Около 20% случаев вызваны мутациями в гене АМТ . |
| ГЦШ | кодирующая субъединицу «белок H системы расщепления глицина» | Мутации в гене GCSH составляют менее 1% случаев. |
В GCS есть четвертая единица: дигидролипоамиддегидрогеназа или GCSL . Однако на сегодняшний день не было обнаружено мутаций в GCSL, связанных с глициновой энцефалопатией. [ необходима цитата ]
Небольшой процент больных не имеет обнаруживаемых мутаций ни в одном из трех генов (перечисленных выше), которые обычно связаны с заболеванием. Однако они все еще показывают дефектную ферментативную активность расщепления глицина. Считается, что у этих пациентов могут быть мутации в генах, кодирующих один из кофакторов, связанных с комплексом GCS. [ необходима цитата ]
Дефекты в белках GCS могут помешать комплексу функционировать должным образом или могут помешать комплексу GCS сформироваться полностью. Когда комплекс неспособен правильно метаболизировать глицин, это приводит к накоплению избыточного глицина до токсичных уровней в органах и тканях организма. Повреждения, вызванные повышенным уровнем глицина в мозге и спинномозговой жидкости, ответственны за характерные судороги, затрудненное дыхание, двигательные расстройства и умственную отсталость . [ необходима цитата ]
Это расстройство наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Термин «аутосомный» означает, что ген, связанный с расстройством, расположен на аутосоме . При аутосомно-рецессивном типе наследования для рождения ребенка с расстройством требуются две дефектные копии гена (по одной от каждого родителя). Таким образом, каждый родитель человека с аутосомно-рецессивным расстройством имеет по крайней мере одну дефектную копию гена. При аутосомно-рецессивных расстройствах люди, имеющие только одну копию дефектного гена ( гетерозиготы ), считаются « носителями » расстройства. Носители обычно не проявляют признаков или симптомов расстройства. [2]
Патофизиология
Глицин — самая простая аминокислота, не имеющая стереоизомеров . Он может действовать как нейротрансмиттер в головном мозге, действовать как ингибитор в спинном мозге и стволе мозга, оказывая возбуждающее действие на кору головного мозга. Глицин метаболизируется до конечных продуктов аммиака и углекислого газа через систему расщепления глицина (GCS), ферментный комплекс, состоящий из четырех белковых субъединиц. Дефекты в этих субъединицах могут вызывать глициновую энцефалопатию, хотя некоторые причины заболевания до сих пор неизвестны. Обычно GCS проявляет свою самую высокую ферментативную активность в печени, мозге и плацентарной ткани. Одной из его основных функций является поддержание нормального уровня глицина в мозге. Дефекты в GCS вызывают увеличение концентрации глицина в плазме крови и спинномозговой жидкости . [1] Точная патофизиология расстройства неизвестна, но считается вероятным, что накопление глицина в мозге отвечает за симптомы. [3]
Все формы глициновой энцефалопатии показывают повышенные уровни глицина в плазме, а также в спинномозговой жидкости (СМЖ). [1] : 793 Концентрация глицина в СМЖ у пораженных пациентов обычно более выражена, чем в плазме, что приводит к соответствующему повышению соотношения концентраций глицина в спинномозговой жидкости к концентрации в плазме. Это соотношение также может быть слегка повышено у пациентов, получающих вальпроевую кислоту . [1] : 811
Глициновую энцефалопатию (некетотическая гиперглицинемия, или NKH) не следует путать с другими метаболическими расстройствами, которые могут приводить к повышению уровня глицина. Например, некоторые наследственные «органические ацидурии» (также известные как « органические ацидемии ») могут приводить к повышению уровня глицина в плазме и моче, хотя эти расстройства не вызваны дефектами в системе расщепления глицина и обычно не сопровождаются соответствующим повышением уровня глицина в спинномозговой жидкости (СМЖ). [4] Глициновая энцефалопатия уникальна тем, что уровни глицина непропорционально повышены в СМЖ (в дополнение к повышению в крови и моче), тогда как уровни глицина в СМЖ нормальные или близкие к норме у пациентов с наследственными органическими ацидуриями. [ необходима цитата ]
Метаболизм глицина
Глицин метаболизируется в клетках организма до конечных продуктов углекислого газа и аммиака . Система расщепления глицина , которая отвечает за метаболизм глицина в митохондриях , состоит из четырех белковых субъединиц: P-белка, H-белка, T-белка и L-белка. [1] : 793
Диагноз
Классификация
Существует несколько различных форм глициновой энцефалопатии, которые можно различить по возрасту начала, а также по типам и тяжести симптомов. Все формы глициновой энцефалопатии проявляются только неврологическими симптомами, включая умственную отсталость ( часто встречаются показатели IQ ниже 20 [5] ), гипотонию , приступы апноэ и пороки развития мозга. [1] : 811
При классическом или неонатальном проявлении глициновой энцефалопатии младенец рождается после ничем не примечательной беременности, но проявляется вялостью , гипотонией , апноэ и миоклоническими подергиваниями , которые могут прогрессировать до апноэ, требующего искусственной вентиляции легких, и часто смерти. Пациенты с апноэ могут восстановить спонтанное дыхание на второй-третьей неделе жизни. После выздоровления от первоначального эпизода у пациентов наблюдаются некупируемые судороги и глубокая умственная отсталость, остающаяся задержкой развития. Некоторые матери ретроспективно комментируют, что они замечали эпизоды ритмичной «икоты» плода во время беременности, скорее всего, отражающие эпизоды судорог в утробе матери. [3] Пациенты с инфантильной формой глициновой энцефалопатии не проявляют вялости и комы в неонатальном периоде, но часто имеют анамнез гипотонии. У них часто бывают судороги, которые могут различаться по тяжести и восприимчивости к лечению, и они, как правило, задерживаются в развитии. [6] Глициновая энцефалопатия может также проявляться в более легкой форме с эпизодическими припадками, атаксией , двигательными расстройствами и параличом взгляда во время лихорадочного заболевания. У этих пациентов также наблюдается задержка развития в разной степени. При более поздней форме у пациентов обычно нормальная интеллектуальная функция, но присутствует спастическая диплегия и атрофия зрительного нерва . [6] Легкая форма расстройства соответствует значительно сниженной, но не полностью отсутствующей активности GCS. [7]
Транзиторная неонатальная гиперглицинемия была описана в очень небольшом количестве случаев. Первоначально эти пациенты проявляют те же симптомы и лабораторные результаты, что и при классическом проявлении. Однако уровни глицина в плазме и спинномозговой жидкости обычно нормализуются в течение восьми недель, и в пяти из шести случаев не было обнаружено неврологических проблем при последующем наблюдении до тринадцати лет. Один пациент был серьезно отсталым в возрасте девяти месяцев. Предполагаемая причина транзиторной неонатальной гиперглицинемии объясняется низкой активностью системы расщепления глицина в незрелом мозге и печени новорожденного. [3]
Уход
Было показано, что лечение бензоатом натрия , который связывается с глицином и образует гиппурат , и декстрометорфаном , который слабо ингибирует рецепторы N-метил-D-аспартата , на которые действует глицин, улучшает результаты в отдельных случаях, когда расстройство присутствует в ослабленной форме. [7]
Прогноз
Прогноз очень плохой. В двух исследованиях сообщалось о типичном возрасте смерти в младенчестве или раннем детстве, в первом сообщалось о медианном возрасте смерти 2,6 для мальчиков и менее 1 месяца для девочек. [8] [5]
Исследовать
Ответ на лечение варьируется, а долгосрочный и функциональный результат неизвестен. Чтобы обеспечить основу для улучшения понимания эпидемиологии, корреляции генотипа/фенотипа и исхода этих заболеваний и их влияния на качество жизни пациентов, а также для оценки диагностических и терапевтических стратегий, некоммерческой Международной рабочей группой по нейротрансмиттерным расстройствам (iNTD) был создан реестр пациентов. [9]
Общество и культура
NKH — редкое заболевание, но оно поддерживает очень активное присутствие в сообществе для обучения родителей с недавно диагностированными детьми и сбора средств на генную терапию. Лидерами в этой области являются Фонд Джека Ричарда Урбана и Крестоносцы NKH.
Смотрите также
Ссылки
- ^ abcdef Сарафоглу, Кириаки; Хоффманн, Георг Ф.; Рот, Карл С. (ред.). Детская эндокринология и врожденные нарушения метаболизма . Нью-Йорк: McGraw Hill Medical. стр. 811.
- ^ «Аутосомно-рецессивный: Медицинская энциклопедия MedlinePlus».
- ^ abc "Некетотическая гиперглицинемия". McGraw Hill. Архивировано из оригинала 2016-03-07 . Получено 2011-09-22 .
- ^ "Органические ацидемии: обзор -- GeneReviews -- NCBI Bookshelf". Архивировано из оригинала 2010-05-27.
- ^ ab Хеннерманн, Джулия Б.; Бергер, Жанна-Мари; Грибен, Ульрике; Шарер, Гюнтер; Хоув, Йохан Л.К. Ван (15.10.2011). «Прогнозирование долгосрочного исхода при глициновой энцефалопатии: клиническое исследование». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 35 (2): 253– 261. doi :10.1007/s10545-011-9398-1. ISSN 0141-8955. PMID 22002442. S2CID 25206831.
- ^ ab Adam, MP; Mirzaa, GM; Pagon, RA; Wallace, SE; Bean LJH; Gripp, KW; Amemiya, A.; Van Hove JLK; Coughlin c, II; Swanson, M.; Hennermann, JB (1993). "Некетотическая гиперглицинемия". Глициновая энцефалопатия . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США. PMID 20301531. Получено 22 сентября 2011 г.
- ^ ab Bjoraker, Kendra J.; Swanson, Michael A.; Coughlin, Curtis R.; Christodoulou, John; Tan, Ee S.; Fergeson, Mark; Dyack, Sarah; Ahmad, Ayesha; Friederich, Marisa W.; Spector, Elaine B.; Creadon-Swindell, Geralyn; Hodge, M. Antoinette; Gaughan, Sommer; Burns, Casey; Van Hove, Johan LK (2016). "Нейроразвивающие результаты и эффективность лечения бензоатом и декстрометорфаном у братьев и сестер с ослабленной некетотической гиперглицинемией". Журнал педиатрии . 170 : 234– 239. doi : 10.1016/j.jpeds.2015.12.027 . PMID 26749113.
- ^ Hoover-Fong, JE; Shah, S.; Van Hove, JLK; Applegarth, D.; Toone, J.; Hamosh, A. (2004-11-23). «Естественное течение некетотической гиперглицинемии у 65 пациентов». Neurology . 63 (10): 1847– 1853. doi :10.1212/01.wnl.0000144270.83080.29. ISSN 1526-632X. PMID 15557500. S2CID 23783707.
- ^ «Реестр пациентов».
Внешние ссылки
