Нейрофармакология

Нейрофармакология — это изучение того, как наркотики влияют на функцию нервной системы, и нейронных механизмов, через которые они влияют на поведение. ^[1] Существует два основных направления нейрофармакологии: поведенческое и молекулярное. Поведенческая нейрофармакология фокусируется на изучении того, как наркотики влияют на поведение человека ( нейропсихофармакология ), включая изучение того, как наркотическая зависимость и пристрастие влияют на мозг человека . ^[2] Молекулярная нейрофармакология включает в себя изучение нейронов и их нейрохимических взаимодействий с общей целью разработки препаратов, которые оказывают благотворное влияние на неврологические функции. Обе эти области тесно связаны, поскольку обе связаны с взаимодействиями нейротрансмиттеров , нейропептидов , нейрогормонов , нейромодуляторов , ферментов , вторичных мессенджеров , котранспортеров , ионных каналов и рецепторных белков в центральной и периферической нервной системе . Изучая эти взаимодействия, исследователи разрабатывают препараты для лечения множества различных неврологических расстройств, включая боль , нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера , психологические расстройства, наркоманию и многие другие.

Нейрофармакология не появлялась в научной сфере до тех пор, пока в начале 20-го века ученые не смогли получить базовое представление о нервной системе и о том, как нервы взаимодействуют друг с другом. До этого открытия были обнаружены препараты, которые демонстрировали некоторое влияние на нервную систему. В 1930-х годах французские ученые начали работать с соединением под названием фенотиазин в надежде синтезировать препарат, который мог бы бороться с малярией. Хотя этот препарат показал очень мало надежд при использовании против инфицированных малярией людей, было обнаружено, что он обладает седативным эффектом наряду с, по-видимому, полезным эффектом для пациентов с болезнью Паркинсона. Этот метод черного ящика, при котором исследователь вводил лекарство и изучал реакцию, не зная, как связать действие лекарства с реакцией пациента, был основным подходом в этой области, пока в конце 1940-х и начале 1950-х годов ученые не смогли идентифицировать определенные нейротрансмиттеры, такие как норадреналин (участвующий в сужении кровеносных сосудов и увеличении частоты сердечных сокращений и артериального давления), дофамин (химическое вещество, дефицит которого связан с болезнью Паркинсона) и серотонин (вскоре был признан глубоко связанным с депрессией ^{[ необходима ссылка ]} ). В 1950-х годах ученые также стали лучше измерять уровни определенных нейрохимических веществ в организме и, таким образом, соотносить эти уровни с поведением. ^[3] Изобретение зажима напряжения в 1949 году позволило изучить ионные каналы и потенциал действия нерва . Эти два основных исторических события в нейрофармакологии позволили ученым не только изучить, как информация передается от одного нейрона к другому, но и изучить, как нейрон обрабатывает эту информацию внутри себя. ^{[ необходима ссылка ]}

Нейрофармакология — очень широкая область науки, охватывающая многие аспекты нервной системы от манипуляции отдельными нейронами до целых областей головного мозга, спинного мозга и периферических нервов. Чтобы лучше понять основу разработки лекарств , нужно сначала понять, как нейроны взаимодействуют друг с другом. ^{[ требуется цитата ]}

Чтобы понять потенциальные достижения в медицине, которые может принести нейрофармакология, важно понять, как поведение человека и мыслительные процессы передаются от нейрона к нейрону и как лекарства могут изменять химические основы этих процессов. ^{[ необходима цитата ]}

Нейроны известны как возбудимые клетки, потому что на их поверхностной мембране находится множество белков, известных как ионные каналы, которые позволяют небольшим заряженным частицам проходить в клетку и из нее. Структура нейрона позволяет химической информации приниматься его дендритами , распространяться через перикарион (тело клетки) и вниз по его аксону , и в конечном итоге передаваться другим нейронам через его аксонное окончание . Эти потенциалзависимые ионные каналы обеспечивают быструю деполяризацию по всей клетке. Эта деполяризация, если она достигает определенного порога, вызовет потенциал действия . Как только потенциал действия достигнет аксонного окончания, он вызовет приток ионов кальция в клетку. Затем ионы кальция заставят везикулы, небольшие пакеты, заполненные нейротрансмиттерами , связываться с клеточной мембраной и высвобождать свое содержимое в синапс. Эта клетка известна как пресинаптический нейрон, а клетка, которая взаимодействует с высвобождаемыми нейротрансмиттерами, известна как постсинаптический нейрон. После того, как нейротрансмиттер высвобождается в синапс, он может либо связываться с рецепторами на постсинаптической клетке, пресинаптическая клетка может повторно захватить его и сохранить для дальнейшей передачи, или он может быть расщеплен ферментами в синапсе, специфичными для этого определенного нейротрансмиттера. Эти три различных действия являются основными областями, где действие препарата может влиять на связь между нейронами. ^[3]

Существует два типа рецепторов, с которыми взаимодействуют нейротрансмиттеры на постсинаптическом нейроне. Первые типы рецепторов — это лиганд-управляемые ионные каналы или LGIC. Рецепторы LGIC — самые быстрые типы преобразования химического сигнала в электрический сигнал. Как только нейротрансмиттер связывается с рецептором, он вызывает конформационное изменение, которое позволяет ионам напрямую поступать в клетку. Вторые типы известны как рецепторы, сопряженные с G-белком или GPCR. Они намного медленнее LGIC из-за увеличения количества биохимических реакций, которые должны происходить внутри клетки. Как только нейротрансмиттер связывается с белком GPCR, он вызывает каскад внутриклеточных взаимодействий, которые могут привести к множеству различных типов изменений в клеточной биохимии, физиологии и экспрессии генов. Взаимодействия нейротрансмиттер/рецептор в области нейрофармакологии чрезвычайно важны, поскольку многие препараты, которые разрабатываются сегодня, связаны с нарушением этого процесса связывания. ^[4]

Молекулярная нейрофармакология включает в себя изучение нейронов и их нейрохимических взаимодействий, а также рецепторов на нейронах, с целью разработки новых препаратов, которые будут лечить неврологические расстройства, такие как боль, нейродегенеративные заболевания и психологические расстройства (также известные в этом случае как нейропсихофармакология ). Есть несколько технических терминов, которые необходимо определить при связи нейротрансмиссии с действием рецептора: ^{[ необходима цитата ]}

1. Агонист – молекула, которая связывается с рецепторным белком и активирует этот рецептор.
2. Конкурентный антагонист – молекула, которая связывается с тем же участком рецепторного белка, что и агонист, предотвращая активацию рецептора.
3. Неконкурентный антагонист — молекула, которая связывается с рецепторным белком на другом участке, нежели агонист, но вызывает конформационное изменение белка, которое не допускает активации.

Синтетические соединения, которые действуют как одно из трех вышеперечисленных, могут влиять на следующие взаимодействия нейротрансмиттеров и рецепторов. Каналы ионов натрия и калия также могут манипулироваться по всему нейрону, чтобы вызывать ингибирующие эффекты потенциалов действия. ^{[ необходима цитата ]}

Нейротрансмиттер ГАМК опосредует быстрое синаптическое торможение в центральной нервной системе. Когда ГАМК высвобождается из пресинаптической клетки, она связывается с рецептором (скорее всего, рецептором ГАМК _А ), который заставляет постсинаптическую клетку гиперполяризоваться (оставаться ниже порога потенциала действия). Это будет противодействовать эффекту любой возбуждающей манипуляции от других взаимодействий нейротрансмиттера/рецептора. ^{[ необходима цитата ]}

Этот рецептор ГАМК _А содержит много участков связывания, которые допускают конформационные изменения и являются основной целью для разработки лекарств. Наиболее распространенный из этих участков связывания, бензодиазепин, допускает как агонистические, так и антагонистические эффекты на рецепторе. Распространенный препарат, диазепам , действует как аллостерический усилитель в этом участке связывания. ^[5] Другой рецептор ГАМК, известный как ГАМК _В , может быть усилен молекулой, называемой баклофен. Эта молекула действует как агонист, таким образом активируя рецептор, и, как известно, помогает контролировать и уменьшать спастические движения. ^{[ необходима цитата ]}

Нейротрансмиттер дофамина опосредует синаптическую передачу, связываясь с пятью специфическими GPCR. Эти пять рецепторных белков делятся на два класса в зависимости от того, вызывает ли реакция возбуждающую или тормозящую реакцию на постсинаптической клетке. Существует много типов наркотиков, легальных и нелегальных, которые влияют на дофамин и его взаимодействие в мозге. При болезни Паркинсона, заболевании, при котором снижается количество дофамина в мозге, пациенту назначают предшественника дофамина леводопу из-за того, что дофамин не может пересекать гематоэнцефалический барьер , а L-допа может. Некоторые агонисты дофамина также назначают пациентам с болезнью Паркинсона, страдающим расстройством, известным как синдром беспокойных ног или RLS. Некоторые примеры из них — ропинирол и прамипексол . ^[6]

Психологические расстройства, такие как синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), можно лечить с помощью таких препаратов, как метилфенидат (также известный как риталин), который блокирует обратный захват дофамина пресинаптической клеткой, тем самым увеличивая количество дофамина, оставшегося в синаптической щели. Это увеличение синаптического дофамина увеличит связывание с рецепторами постсинаптической клетки. Этот же механизм используется и другими нелегальными и более мощными стимулирующими препаратами, такими как кокаин .

Нейротрансмиттер серотонин обладает способностью опосредовать синаптическую передачу через рецепторы GPCR или LGIC. Возбуждающие или ингибирующие постсинаптические эффекты серотонина определяются типом рецептора, экспрессируемого в данной области мозга. Наиболее популярные и широко используемые препараты для регуляции серотонина во время депрессии известны как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Эти препараты ингибируют транспорт серотонина обратно в пресинаптический нейрон, оставляя больше серотонина в синаптической щели. ^{[ необходима цитата ]}

До открытия СИОЗС также существовали препараты, которые подавляли фермент, расщепляющий серотонин. Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) увеличивали количество серотонина в синапсе, но имели множество побочных эффектов, включая сильные мигрени и высокое кровяное давление. В конечном итоге это было связано с взаимодействием препаратов с распространенным химическим веществом, известным как тирамин, которое содержится во многих видах пищи. ^[7]

Ионные каналы, расположенные на поверхностной мембране нейрона, обеспечивают приток ионов натрия и внешнее движение ионов калия во время потенциала действия. Избирательная блокировка этих ионных каналов снизит вероятность возникновения потенциала действия. Препарат рилузол является нейропротекторным препаратом, который блокирует каналы ионов натрия. Поскольку эти каналы не могут активироваться, потенциал действия отсутствует, и нейрон не выполняет никакой трансдукции химических сигналов в электрические сигналы, и сигнал не передается дальше. Этот препарат используется как анестетик, а также как седативное средство. ^[8]

Одна из форм поведенческой нейрофармакологии фокусируется на изучении наркотической зависимости и того, как наркотическая зависимость влияет на человеческий разум. Большинство исследований показали, что основная часть мозга, которая усиливает зависимость посредством нейрохимического вознаграждения, — это прилежащее ядро . Изображение справа показывает, как дофамин проецируется в эту область. Длительное чрезмерное употребление алкоголя может вызвать зависимость и привыкание . Как возникает эта зависимость, описано ниже. ^{[ необходима цитата ]}

Вознаграждающие и подкрепляющие (т. е. вызывающие привыкание ) свойства алкоголя опосредуются его воздействием на дофаминовые нейроны в мезолимбическом пути вознаграждения , который соединяет вентральную область покрышки с прилежащим ядром (NAcc). ^{[9] [10]} Одним из основных эффектов алкоголя является аллостерическое ингибирование рецепторов NMDA и облегчение рецепторов GABA _A (например, усиление потока хлора , опосредованного рецептором GABA _{A , посредством} аллостерической регуляции рецептора). ^[11] В высоких дозах этанол также ингибирует большинство лигандзависимых ионных каналов и потенциалзависимых ионных каналов в нейронах. ^[11] Алкоголь ингибирует натрий-калиевые насосы в мозжечке , и, вероятно, именно таким образом он нарушает мозжечковые вычисления и координацию тела. ^{[12] [13]}

При остром употреблении алкоголя дофамин высвобождается в синапсах мезолимбического пути, в свою очередь усиливая активацию постсинаптических рецепторов D1 . ^{[9] [10]} Активация этих рецепторов запускает постсинаптические внутренние сигнальные события через протеинкиназу А , которая в конечном итоге фосфорилирует белок, связывающий элемент ответа цАМФ (CREB), вызывая опосредованные CREB изменения в экспрессии генов . ^{[9] [10]}

При хроническом употреблении алкоголя потребление этанола аналогичным образом вызывает фосфорилирование CREB через путь рецептора D1, но также изменяет функцию рецептора NMDA через механизмы фосфорилирования; ^{[9] [10]} также происходит адаптивное снижение регуляции пути рецептора D1 и функции CREB. ^{[9] [10]} Хроническое потребление также связано с влиянием на фосфорилирование и функцию CREB через постсинаптические сигнальные каскады рецептора NMDA через путь MAPK/ERK и путь, опосредованный CAMK . ^[10] Эти модификации функции CREB в мезолимбическом пути вызывают экспрессию (т. е. увеличивают экспрессию гена) ΔFosB в NAcc , ^[10] где ΔFosB является «главным контролирующим белком», который при сверхэкспрессии в NAcc необходим и достаточен для развития и поддержания состояния зависимости (т. е. его сверхэкспрессия в прилежащем ядре вызывает, а затем напрямую модулирует компульсивное потребление алкоголя). ^{[10] [14] [15] [16]}

Болезнь Паркинсона — нейродегенеративное заболевание , характеризующееся избирательной потерей дофаминергических нейронов, расположенных в черной субстанции . Сегодня наиболее часто используемым препаратом для борьбы с этим заболеванием является леводопа или L-ДОФА . Этот предшественник дофамина может проникать через гематоэнцефалический барьер , тогда как нейротрансмиттер дофамин не может. Было проведено обширное исследование, чтобы определить, является ли L-дофа лучшим средством лечения болезни Паркинсона, чем другие агонисты дофамина. Некоторые считают, что длительное использование L-дофа нарушит нейропротекцию и, таким образом, в конечном итоге приведет к гибели дофаминергических клеток. Хотя не было никаких доказательств in vivo или in vitro , некоторые по-прежнему считают, что длительное использование агонистов дофамина лучше для пациента. ^[17]

Хотя существует множество гипотез, предложенных для объяснения причины болезни Альцгеймера , знания об этой болезни далеки от полноты, что затрудняет разработку методов лечения. Известно, что в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера как нейрональные никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nACh), так и рецепторы NMDA, как известно, подавлены. Таким образом, четыре антихолинэстеразных препарата, такие как донепезил и ривастигмин , были разработаны и одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения в США. Однако это не идеальные препараты, учитывая их побочные эффекты и ограниченную эффективность. Чрезмерная стимуляция мускариновых и никотиновых рецепторов ацетилхолином может способствовать возникновению побочных эффектов, которые имеют антихолинэстеразные препараты. ^[18]

Один из перспективных препаратов, нефирацетам , разрабатывается для лечения болезни Альцгеймера и других пациентов с деменцией и обладает уникальным действием по потенцированию активности как рецепторов nACh, так и рецепторов NMDA. ^[19]

С развитием технологий и нашим пониманием нервной системы, разработка лекарств будет продолжаться с повышением чувствительности и специфичности лекарств . Взаимоотношения структуры и активности являются основной областью исследований в нейрофармакологии; попытка изменить эффект или силу (т. е. активность) биологически активных химических соединений путем изменения их химических структур. ^[8]

• Медиа, связанные с нейрофармакологией на Wikimedia Commons