Макрофагальный белок, ассоциированный с естественной резистентностью

Доступные структуры белков:
Пфам	структуры / ECOD
ПДБ	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum	резюме структуры
ПДБ	6БУ5

Семья NRAMP
Семья NRAMP
Идентификаторы
Символ	?
Пфам	ПФ01566
TCDB	2.А.55
суперсемейство OPM	64
белок ОПМ	4wgv
Пфам
Доступные структуры белков:
Пфам	структуры / ECOD
ПДБ	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum	резюме структуры
ПДБ	6БУ5

Семейство транспортных белков

Белки макрофагов, ассоциированные с естественной резистентностью (Nramps), также известные как транспортеры ионов металлов (Mn ²⁺ -железо) (TC# 2.A.55), представляют собой семейство белков, транспортирующих металлы , которые встречаются во всех доменах жизни. Принимая на себя одиннадцатиспиральную структуру LeuT , семейство Nramp является членом большого суперсемейства вторичных переносчиков APC . ^[1] Они транспортируют различные переходные металлы, такие как марганец, кадмий и марганец, используя механизм переменного доступа, характерный для вторичных переносчиков . ^[2]

Название «естественные резистентные» макрофагальные белки происходит от роли, которую играют некоторые животные гомологи в резистентности внутриклеточных бактериальных патогенов . Несколько человеческих патологий могут быть результатом дефектов в Nramp-зависимом транспорте Fe ²⁺ или Mn ²⁺ , включая перегрузку железом, нейродегенеративные заболевания и врожденную восприимчивость к инфекционным заболеваниям. ^[3]

Человеческие гомологи

У людей и грызунов есть два различных белка Nramp. Широкая специфичность NRAMP2 (DMT1) переносит ряд двухвалентных катионов металлов. Исследования показали, что он переносит Fe ²⁺ и H ⁺ со стехиометрией 1:1 и кажущимся сродством 6 мкм и около 1 мкм соответственно. Также сообщалось о переменной стехиометрии H ⁺ :Fe ^{2+ . Порядок предпочтения субстрата для NRAMP2 следующий:}

Fe ²⁺ > Zn ²⁺ > Mn ²⁺ > Co ²⁺ > Ca ²⁺ > Cu ²⁺ > Ni ²⁺ > Pb ²⁺

Многие из этих ионов могут ингибировать всасывание железа. Мутация NRAMP2 у грызунов приводит к дефектному экспорту эндосомального железа в цикле ферритина, нарушению всасывания железа в кишечнике и микроцитарной анемии . Также наблюдаются симптомы дефицита Mn ²⁺ . Он обнаруживается в апикальных мембранах эпителиальных клеток кишечника, а также в поздних эндосомах и лизосомах .

В отличие от широко экспрессируемого NRAMP2, NRAMP1 экспрессируется в основном в макрофагах и моноцитах и, по-видимому, отдает предпочтение Mn ²⁺ , а не Fe ²⁺ . Сообщалось, что NRAMP1 (TC# 2.A.55.2.3) функционирует по принципу антипорта металл:H ^{+ .}^[4] Предполагается, что дефицит Mn ²⁺ или какого-либо другого металла предотвращает образование реактивных кислородных и азотистых соединений, которые используются макрофагами для борьбы с патогенами. Эта гипотеза подтверждается исследованиями бактериальных гомологов Nramp, которые демонстрируют чрезвычайно высокую селективность к Mn ²⁺ по сравнению с Fe ²⁺ , Zn ²⁺ и другими двухвалентными катионами. ^[5] Регулирование этих транспортеров у бактерий может происходить через Fur, OxyR и, чаще всего, гомолог DtxR, MntR.

Smf и другие гомологи

Белок Smf1 дрожжей Saccharomyces cerevisiae , по-видимому, катализирует высокоаффинное ( K _M = 0,3 мкм) поглощение Mn ²⁺ , тогда как близкородственный белок Smf2 может катализировать низкоаффинное ( K _M = 60 мкм) поглощение Mn ²⁺ в том же организме. Оба белка также опосредуют H ⁺ -зависимое поглощение Fe ²⁺ . Эти белки имеют длину 575 и 549 аминокислотных остатков и, как предполагается, имеют 8-12 трансмембранных α-спиральных спэннеров. Гомолог E. coli из 412 аминокислотных остатков демонстрирует 11 предполагаемых и подтвержденных TMS с N-концом внутри и C-концом снаружи. Дрожжевые белки могут быть локализованы в вакуоли и/или плазматической мембране дрожжевой клетки. Косвенные и некоторые прямые эксперименты предполагают, что они могут транспортировать несколько тяжелых металлов, включая Mn ²⁺ , Cu ²⁺ , Cd ²⁺ и Co ²⁺ . Третий белок дрожжей, Smf3p, по-видимому, находится исключительно внутриклеточно, возможно, в аппарате Гольджи. NRAMP2 ( Slc11A2 ) Homo sapiens (TC# 2.A.55.2.1) имеет топологию 12 TMS с внутриклеточными N- и C-концами. Предполагается двукратная структурная симметрия в расположении мембранных спиралей для TM1-5 и TM6-10 (сохраненное гидрофобное ядро Slc2). ^[6]

Реакция переноса

Обобщенная транспортная реакция, катализируемая белками семейства NRAMP, выглядит следующим образом:

Внутренние перестройки во время конформационных изменений Dranramp

Я ²⁺ (вышел) + Н ⁺ (вышел) ⇌ Я ²⁺ (вошел) + Н ⁺ (вошел).

Структура и механизм

Все белки Nramp имеют от одиннадцати до двенадцати трансмембранных спиралей, первые десять из которых образуют каноническую складку LeuT , распространенную во всем суперсемействе APC . Поглощение металла в белках Nramp обычно стимулируется кислым pH и сопровождается притоком протонов, ^[7] хотя многие гомологи также показали протонный унипорт. ^[8] Это было объяснено в гомологе Deinococcus radiodurans как результат пространственно разделенных путей металла и протона, которые полагаются на аллостерическую связь большего радиуса действия, а не на прямую структурную связь, наблюдаемую в канонических симпортерах. ^[9] Поглощение металла требует изменения объемной конформации с чередующимся доступом, при котором белок переходит из состояния, открытого наружу, в состояние, открытое внутрь, при связывании металла, в то время как поглощение протона может происходить через более простой механизм, подобный каналу. ^[2]

Смотрите также

Ссылки

^ Vastermark A, Wollwage S, Houle ME, Rio R, Saier MH (октябрь 2014 г.). «Расширение суперсемейства вторичных переносчиков APC». Белки . 82 (10): 2797–811. doi :10.1002/prot.24643. PMC 4177346. PMID 25043943 .
^ ab Bozzi, Aaron T; Zimanyi, Christina M; Nicoludis, John M; Lee, Brandon K; Zhang, Casey H; Gaudet, Rachelle (2019-02-04). Faraldo-Gómez, José D; Marletta, Michael A; Zhou, Ming; Slotboom, Dirk; Rudnick, Gary (ред.). «Структуры в нескольких конформациях выявляют различные пути переходных металлов и протонов в транспортере Nramp». eLife . 8 : e41124. doi : 10.7554/eLife.41124 . ISSN 2050-084X. PMC 6398981 . PMID 30714568.
^ Cellier MF (2012-01-01). "Nramp: от последовательности к структуре и механизму импорта двухвалентных металлов". Current Topics in Membranes . 69 : 249–93. doi :10.1016/B978-0-12-394390-3.00010-0. PMID 23046654.
^ Techau ME, Valdez-Taubas J, Popoff JF, Francis R, Seaman M, Blackwell JM (декабрь 2007 г.). «Эволюция различий в транспортной функции у членов семейства Slc11a». Журнал биологической химии . 282 (49): 35646–56. doi : 10.1074/jbc.M707057200 . PMID 17932044.
^ Вэй В, Чай Т, Чжан Ю, Хань Л, Сюй Дж, Гуань Цзи (январь 2009 г.). «Гомолог NRAMP Thlaspi caerulescens TcNRAMP3 способен транспортировать двухвалентные катионы». Молекулярная биотехнология . 41 (1): 15–21. doi : 10.1007/s12033-008-9088-x. PMID 18663607. S2CID 5455501.
^ Czachorowski M, Lam-Yuk-Tseung S, Cellier M, Gros P (сентябрь 2009 г.). «Трансмембранная топология переносчика железа млекопитающих Slc11a2». Биохимия . 48 (35): 8422–34. doi :10.1021/bi900606y. PMC 2736113. PMID 19621945 .
^ Эрнсторфер, Инес А.; Маначал, Кристина; Арнольд, Фабиан М.; Ледерах, Юрг; Дутцлер, Раймунд (2017-01-06). "Структурная и механистическая основа протон-сопряженного транспорта ионов металлов в семействе SLC11/NRAMP". Nature Communications . 8 (1): 14033. Bibcode :2017NatCo...814033E. doi :10.1038/ncomms14033. ISSN 2041-1723. PMC 5230734 . PMID 28059071.
^ Gunshin, H.; Mackenzie, B.; Berger, UV; Gunshin, Y.; Romero, MF; Boron, WF; Nussberger, S.; Gollan, JL; Hediger, MA (1997-07-31). "Клонирование и характеристика млекопитающего протон-связанного металл-ионного транспортера". Nature . 388 (6641): 482–488. Bibcode :1997Natur.388..482G. doi : 10.1038/41343 . ISSN 0028-0836. PMID 9242408. S2CID 4416482.
^ Bozzi, Aaron T.; Bane, Lukas B.; Zimanyi, Christina M.; Gaudet, Rachelle (2019-12-02). «Уникальные структурные особенности в транспортере металлов Nramp обеспечивают субстрат-специфический протонный котранспорт и кинетическое смещение в пользу импорта». Journal of General Physiology . 151 (12): 1413–1429. doi :10.1085/jgp.201912428. ISSN 0022-1295. PMC 6888756 . PMID 31619456.

По состоянию на 2 февраля 2016 года эта статья полностью или частично получена из Базы данных классификации транспортеров . Владелец авторских прав лицензировал содержимое таким образом, что позволяет повторное использование в соответствии с CC BY-SA 3.0 и GFDL . Все соответствующие условия должны быть соблюдены. Исходный текст был в "2.A.55 Семейство транспортеров ионов металлов (Mn2+-железо) (Nramp)"

[1] Vastermark A, Wollwage S, Houle ME, Rio R, Saier MH (октябрь 2014 г.). «Расширение суперсемейства вторичных переносчиков APC». Белки . 82 (10): 2797–811. doi :10.1002/prot.24643. PMC 4177346. PMID 25043943 .

[:0-2] Bozzi, Aaron T; Zimanyi, Christina M; Nicoludis, John M; Lee, Brandon K; Zhang, Casey H; Gaudet, Rachelle (2019-02-04). Faraldo-Gómez, José D; Marletta, Michael A; Zhou, Ming; Slotboom, Dirk; Rudnick, Gary (ред.). «Структуры в нескольких конформациях выявляют различные пути переходных металлов и протонов в транспортере Nramp». eLife . 8 : e41124. doi : 10.7554/eLife.41124 . ISSN 2050-084X. PMC 6398981 . PMID 30714568.

[3] Cellier MF (2012-01-01). "Nramp: от последовательности к структуре и механизму импорта двухвалентных металлов". Current Topics in Membranes . 69 : 249–93. doi :10.1016/B978-0-12-394390-3.00010-0. PMID 23046654.

[4] Techau ME, Valdez-Taubas J, Popoff JF, Francis R, Seaman M, Blackwell JM (декабрь 2007 г.). «Эволюция различий в транспортной функции у членов семейства Slc11a». Журнал биологической химии . 282 (49): 35646–56. doi : 10.1074/jbc.M707057200 . PMID 17932044.

[5] Вэй В, Чай Т, Чжан Ю, Хань Л, Сюй Дж, Гуань Цзи (январь 2009 г.). «Гомолог NRAMP Thlaspi caerulescens TcNRAMP3 способен транспортировать двухвалентные катионы». Молекулярная биотехнология . 41 (1): 15–21. doi : 10.1007/s12033-008-9088-x. PMID 18663607. S2CID 5455501.

[6] Czachorowski M, Lam-Yuk-Tseung S, Cellier M, Gros P (сентябрь 2009 г.). «Трансмембранная топология переносчика железа млекопитающих Slc11a2». Биохимия . 48 (35): 8422–34. doi :10.1021/bi900606y. PMC 2736113. PMID 19621945 .

[7] Эрнсторфер, Инес А.; Маначал, Кристина; Арнольд, Фабиан М.; Ледерах, Юрг; Дутцлер, Раймунд (2017-01-06). "Структурная и механистическая основа протон-сопряженного транспорта ионов металлов в семействе SLC11/NRAMP". Nature Communications . 8 (1): 14033. Bibcode :2017NatCo...814033E. doi :10.1038/ncomms14033. ISSN 2041-1723. PMC 5230734 . PMID 28059071.

[8] Gunshin, H.; Mackenzie, B.; Berger, UV; Gunshin, Y.; Romero, MF; Boron, WF; Nussberger, S.; Gollan, JL; Hediger, MA (1997-07-31). "Клонирование и характеристика млекопитающего протон-связанного металл-ионного транспортера". Nature . 388 (6641): 482–488. Bibcode :1997Natur.388..482G. doi : 10.1038/41343 . ISSN 0028-0836. PMID 9242408. S2CID 4416482.

[9] Bozzi, Aaron T.; Bane, Lukas B.; Zimanyi, Christina M.; Gaudet, Rachelle (2019-12-02). «Уникальные структурные особенности в транспортере металлов Nramp обеспечивают субстрат-специфический протонный котранспорт и кинетическое смещение в пользу импорта». Journal of General Physiology . 151 (12): 1413–1429. doi :10.1085/jgp.201912428. ISSN 0022-1295. PMC 6888756 . PMID 31619456.