Налмефен
Антагонист опиоидных рецепторов

Фармацевтическая смесь
Налмефен
Клинические данные
Торговые наименованияРевекс, другие
Другие именаНалметрен; 6-дезокси-6-метиленналтрексон; CPH-101; JF-1; Lu AA36143; NIH-10365; ORF-11676
AHFS / Drugs.comМонография
МедлайнПлюса605043
Данные лицензии
Пути
введения		Внутрь , интраназально , внутримышечно , внутривенно , подкожно
Класс наркотиковАнтагонист опиоидных рецепторов
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
  • AU : S4 (только по рецепту) [1]
  • Великобритания : POM (только по рецепту) [2]
  • США : только ℞ [3] [4] [5]
  • ЕС : только по рецепту [6]
Фармакокинетические данные
Биодоступность40–50% (перорально) [7]
Связывание с белками45%
МетаболизмПечень
Период полувыведения10,8 ± 5,2 часа
ВыделениеПочка
Идентификаторы
  • 17-Циклопропилметил-4,5α-эпокси-6-метиленморфинан-3,14-диол
Номер CAS
  • 55096-26-9 проверятьИ
  • как HCl:  58895-64-0
CID PubChem
  • 5284594
ИУФАР/БПС
  • 1628
DrugBank
  • DB06230
  • как HCl:  DBSALT001446
ChemSpider
  • 4447642 проверятьИ
  • как HCl: 4534959
УНИИ
  • TOV02TDP9I
  • как HCl:  K7K69QC05X
КЕГГ
  • Д05111
  • как HCl:  D02104
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:7457
ChEMBL
  • ChEMBL982 проверятьИ
  • как HCl:  ChEMBL1201152
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID8023347
Информационная карта ECHA100.164.948
Химические и физические данные
ФормулаС21Н25НО3​​​​​​
Молярная масса339,435  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • ОС(С1=С2[С@@]34[С@Н]5О1)=СС=С2С[С@@Н](Н(СС4)СС6СС6)[С@]3(О)ССС5=С
  • ИнХI=1S/C21H25NO3/c1-12-6-7-21(24)16-10-14-4-5-15(23)18-17(14)20(21,19(12)25-1 8)8-9-22(16)11-13-2-3-13/ч4-5,13,16,19,23-24Н,1-3,6-11Н2/t16-,19+,20+ ,21-/м1/с1 проверятьИ
  • Ключ:WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N проверятьИ
  (проверять)

Налмефен , продаваемый под торговой маркой Revex, среди прочих, является лекарственным средством, которое используется при лечении передозировки опиоидов и алкогольной зависимости . [2] [3] Налмефен относится к классу антагонистов опиоидов и может приниматься внутрь , вводиться путем инъекции или вводиться через нос. [8]

С точки зрения своей химической структуры и биологической активности налмефен похож на другой опиоидный антагонист, называемый налтрексоном , поскольку они оба являются производными опиатов . Однако налмефен имеет определенные преимущества перед налтрексоном. К ним относятся более длительный период полувыведения , что означает, что он остается в организме в течение более длительного времени, улучшенная абсорбция при приеме внутрь и отсутствие наблюдаемой токсичности для печени , которая зависит от дозировки . [9]

Налмефен доступен как дженерик. [10]

Медицинское применение

Передозировка опиоидов

Внутривенные дозы налмефена показали свою эффективность в противодействии угнетению дыхания, вызванному передозировкой опиоидов. [3]

Алкогольная зависимость

Налмефен используется в Европейском союзе для снижения алкогольной зависимости [2] , и NICE рекомендует использовать налмефен для снижения потребления алкоголя в сочетании с психологической поддержкой для людей, которые много пьют. [11]

На основании метаанализа польза налмефена при алкогольной зависимости неясна. [12] Налмефен в сочетании с психосоциальным управлением может снизить количество выпиваемого алкоголя людьми, страдающими алкогольной зависимостью. [12] [13] Лекарство также можно принимать «по мере необходимости», когда человек чувствует потребность употребить алкоголь. [13]

Побочные эффекты

Очень распространено

Очень распространены следующие побочные эффекты налмефена (частота ≥10%):

  • Бессонница
  • Головокружение
  • Головная боль
  • Тошнота

Общий

Следующие побочные эффекты налмефена встречаются часто (частота от ≥1% до <10%):

  • Снижение аппетита
  • Расстройство сна
  • Состояние спутанности сознания
  • Беспокойство
  • Снижение либидо (включая потерю либидо)
  • Сонливость
  • Тремор
  • Нарушение внимания
  • Парестезия
  • Гипестезия
  • Тахикардия
  • Сердцебиение
  • Рвота
  • Сухость во рту
  • Диарея
  • Гипергидроз
  • Мышечные спазмы
  • Усталость
  • Астения
  • Недомогание
  • Чувствую себя ненормально
  • Вес уменьшился

Большинство этих реакций были легкими или умеренными, связанными с началом лечения и непродолжительными. [14]

Фармакология

Фармакодинамика

Блокада опиоидных рецепторов

Налмефен на опиоидных рецепторах человека
Сродство ( K iКонстанта ингибитора подсказки)КоэффициентыРеф.
МОРПодсказка μ-опиоидный рецепторКОРПодсказка κ-опиоидный рецепторДОРПодсказка δ-опиоидный рецепторМОР:КОР:ДОР
0,24 нМ0,083 нМ16 нМ3:1:193[15] [16]
0,3 нМ0,3 нМ7,3 нМ1:1:24[17] [18]

Налмефен действует как обратный агонист μ-опиоидного рецептора ( MOR) ( K iКонстанта ингибитора подсказки= 0,24 нМ) и как слабый частичный агонист (K i = 0,083 нМ; E max = 20–30%) κ-опиоидного рецептора (KOR) с аналогичным связыванием для этих двух рецепторов, но с предпочтением в несколько раз для KOR. [15] [16] Однако в другом исследовании налмефен имел приблизительно одинаковое сродство к MOR и KOR. [17] [18] In vivo доказательства, указывающие на активацию KOR, такие как повышение уровня пролактина в сыворотке из-за подавления дофамина и повышенная активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси посредством усиленной секреции адренокортикотропного гормона и кортизола , наблюдались у людей и животных. [15] [19] Побочные эффекты, типичные для активации KOR, такие как галлюцинации и диссоциация, также наблюдались при применении налмефена в исследованиях на людях. [20] Считается, что активация KOR налмефеном может вызывать дисфорию и беспокойство . [21] Помимо связывания MOR и KOR, налмефен также обладает некоторой, хотя и гораздо более низкой аффинностью к δ-опиоидному рецептору (DOR) (K i = 16 нМ), где он ведет себя как антагонист . [15] [16] [22]

Налмефен структурно связан с налтрексоном и отличается от него заменой кетонной группы в положении C6 налтрексона на метиленовую группу (CH 2 ). Он связывается с MOR с аналогичной аффинностью относительно налтрексона, но связывается «несколько более жадно» с KOR и DOR по сравнению с ним. [15] [19]

Было обнаружено, что налмефен при однократной внутривенной инъекции в дозе 1 мг вызывает блокаду MOR мозга на 99% через 5 минут, 90% через 2 часа, 33% через 4 часа и 10% через 8 часов. [23] Более низкая доза 1 мкг/кг внутривенно привела к блокаде MOR мозга на 52% через 5 минут, 33% через 2 часа, 47% через 4 часа и 26% через 8 часов. [23] При пероральном приеме пиковая занятость MOR мозга от 87 до 100% была обнаружена через 3 часа при однократном или повторном приеме налмефена. [24] [25] Через 26 часов (1,1 дня) после введения занятость MOR мозга составляла от 83 до 100%; через 50 часов (2,1 дня) она составляла от 48 до 72%; и через 74 часа (3,1 дня) он составил от 12 до 46%. [24] [25] Период полураспада налмефена в MOR мозга составляет около 29 часов и намного дольше, чем у налоксона . [24] [26] Значительное заполнение MOR мозга происходит при приеме налмефена даже при очень низких уровнях налмефена в крови. [24] [25] Длительное заполнение MOR мозга налмефеном может быть связано с медленной диссоциацией налмефена из MOR вследствие его высокого сродства к MOR. [24] [25]

Метаболизм

Налмефен интенсивно метаболизируется в печени, в основном путем конъюгации с глюкуроновой кислотой , а также путем N -деалкилирования. Менее 5% дозы выводится в неизмененном виде. Метаболит глюкуронида полностью неактивен, тогда как N -деалкилированный метаболит обладает минимальной фармакологической активностью. [ необходима цитата ]

Химия

Налмефен является производным налтрексона и впервые был описан в 1975 году. [27]

Общество и культура

Налмефен впервые был описан в патенте в 1974 году. [28]

Соединенные Штаты

В Соединенных Штатах инъекционный препарат налмефен с немедленным высвобождением был одобрен в 1995 году в качестве противоядия при передозировке опиоидов. [29] Он продавался под торговой маркой Revex. [3] Продукт был снят с производства производителем примерно в 2008 году. [30] [31] [32] Дженерик был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в феврале 2022 года. [10] [33]

В мае 2023 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило назальный спрей налмефена гидрохлорида под торговой маркой Opvee для экстренного лечения передозировки опиоидов у людей в возрасте от двенадцати лет и старше. [34]

В августе 2024 года FDA одобрило автоинъектор налмефена гидрохлорида ( Zurnai ) для экстренного лечения известной или предполагаемой передозировки опиоидов у людей в возрасте от двенадцати лет и старше. [5] [35] FDA удовлетворило заявку на ускоренное рассмотрение и приоритетное рассмотрение автоинъектора налмефена гидрохлорида . [35] FDA предоставило одобрение Zurnai компании Purdue Pharma LP [35]

По состоянию на 2012 год налмефен в форме таблеток , используемый для лечения алкогольной зависимости и других видов аддиктивного поведения, недоступен в Соединенных Штатах. [9]

Евросоюз

Датская фармацевтическая компания Lundbeck получила лицензию на налмефен от Biotie Therapies и провела клинические испытания налмефена для лечения алкогольной зависимости. [36] В 2011 году они подали заявку на свой препарат под названием Selincro в Европейское агентство по лекарственным средствам . [37] Препарат был разрешен к использованию в ЕС в марте 2013 года. [38] а в октябре 2013 года Шотландия стала первой страной в ЕС, которая прописала препарат для лечения алкогольной зависимости. [39] Англия последовала примеру Шотландии, предложив препарат в качестве лечения проблем с алкоголем в октябре 2014 года. [40] В ноябре 2014 года налмефен был одобрен в качестве возможного лечения, предоставляемого Национальной службой здравоохранения Великобритании (NHS) для снижения потребления алкоголя у людей с алкогольной зависимостью. [41]

Исследовать

Пероральный налмефен разрабатывался для лечения патологической тяги к азартным играм , интерстициального цистита , зуда , ревматоидного артрита , шока и отмены курения , но разработка была прекращена для всех этих показаний. [42] Формулы налмефена для использования путем внутримышечной инъекции , внутривенной инъекции и интраназального введения находятся на поздней стадии разработки для лечения расстройств, связанных с опиоидами . [43] [44]

Налмефен может быть полезен при лечении кокаиновой зависимости . [45]

Ссылки

  1. ^ "Рецептурные лекарства: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2015". Управление по контролю за лекарственными средствами (TGA) . 21 июня 2022 г. Архивировано из оригинала 10 апреля 2023 г. Получено 10 апреля 2023 г.
  2. ^ abc "Selincro 18mg film-coated tablets". UK Electronic Medicines Compendium. Сентябрь 2016 г. Архивировано из оригинала 27 апреля 2021 г. Получено 13 июня 2017 г.
  3. ^ abcd "Revex-nalmefene hydrochloride injection, solution". DailyMed . Архивировано из оригинала 21 января 2022 г. Получено 11 февраля 2022 г.
  4. ^ "Opveen-nalmefene hydrochloride spray". DailyMed . 19 июня 2023 г. Архивировано из оригинала 8 августа 2024 г. Получено 25 июня 2023 г.
  5. ^ ab https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/218590s000lbl.pdf
  6. ^ "Selincro EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 13 марта 2013 г. Архивировано из оригинала 11 февраля 2022 г. Получено 11 февраля 2022 г.
  7. ^ Kyhl LE, Li S, Faerch KU, Soegaard B, Larsen F, Areberg J (февраль 2016 г.). «Популяционная фармакокинетика налмефена у здоровых субъектов и ее связь с занятостью μ-опиоидных рецепторов». British Journal of Clinical Pharmacology . 81 (2). Wiley: 290– 300. doi :10.1111/bcp.12805. PMC 4833148 . PMID  26483076. 
  8. ^ "FDA одобряет рецептурный назальный спрей для устранения передозировки опиоидами". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 23 мая 2023 г. Архивировано из оригинала 1 июня 2023 г. Получено 1 июня 2023 г.
  9. ^ ab "Nalmefene". LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Национальная медицинская библиотека . 24 марта 2020 г. PMID  31643618. Идентификатор книжной полки: NBK548295. Архивировано из оригинала 13 ноября 2021 г. Получено 12 февраля 2022 г.
  10. ^ ab "Competitive Generic Therapy Approvals". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 11 февраля 2022 г. Архивировано из оригинала 12 февраля 2022 г. Получено 11 февраля 2022 г.
  11. ^ "Руководство по оценке технологий [TA325]: Налмефен для снижения потребления алкоголя у людей с алкогольной зависимостью". NICE. 26 ноября 2014 г. Архивировано из оригинала 27 марта 2021 г. Получено 13 июня 2017 г.
  12. ^ ab Palpacuer C, Laviolle B, Boussageon R, Reymann JM, Bellissant E, Naudet F (декабрь 2015 г.). «Риски и преимущества налмефена при лечении алкогольной зависимости у взрослых: систематический обзор литературы и метаанализ опубликованных и неопубликованных двойных слепых рандомизированных контролируемых испытаний». PLOS Medicine . 12 (12): e1001924. doi : 10.1371/journal.pmed.1001924 . PMC 4687857 . PMID  26694529. 
  13. ^ ab Paille F, Martini H (2014). «Налмефен: новый подход к лечению алкогольной зависимости». Substance Abuse and Rehabilitation . 5 (5): 87–94 . doi : 10.2147/sar.s45666 . PMC 4133028. PMID  25187751 . 
  14. ^ "Selincro". Европейское агентство по лекарственным средствам . Архивировано из оригинала 24 октября 2015 г. Получено 3 ноября 2015 г.
  15. ^ abcde Bart G, Schluger JH, Borg L, Ho A, Bidlack JM, Kreek MJ (декабрь 2005 г.). «Налмефен вызвал повышение уровня пролактина в сыворотке у нормальных добровольцев: частичная активность агониста каппа-опиоидных рецепторов?». Neuropsychopharmacology . 30 (12): 2254– 62. doi : 10.1038/sj.npp.1300811 . PMID  15988468.
  16. ^ abc Линда П. Двоскин (29 января 2014 г.). Новые цели и методы лечения злоупотребления психостимуляторами. Elsevier Science. стр. 398–. ISBN 978-0-12-420177-4. Архивировано из оригинала 10 января 2023 . Получено 31 октября 2016 .
  17. ^ ab Toll L, Berzetei-Gurske IP, Polgar WE, Brandt SR, Adapa ID, Rodriguez L, et al. (март 1998 г.). «Стандартные связывающие и функциональные анализы, связанные с тестированием подразделения по разработке лекарств на предмет потенциальных препаратов для лечения наркотической зависимости от кокаина и опиатов». NIDA Res Monogr . 178 : 440–66 . PMID  9686407.
  18. ^ ab Clark SD, Abi-Dargham A (октябрь 2019 г.). «Роль динорфина и каппа-опиоидного рецептора в симптоматологии шизофрении: обзор доказательств». Biol Psychiatry . 86 (7): 502– 511. doi : 10.1016/j.biopsych.2019.05.012 . PMID  31376930. S2CID  162168648.
  19. ^ ab Niciu MJ, Arias AJ (октябрь 2013 г.). «Целевые антагонисты опиоидных рецепторов в лечении расстройств, связанных с употреблением алкоголя». CNS Drugs . 27 (10): 777– 87. doi :10.1007/s40263-013-0096-4. PMC 4600601 . PMID  23881605. 
  20. ^ "Налмефен. Алкогольная зависимость: нет прогресса". Prescrire International . 23 (150): 150– 2. Июнь 2014. PMID  25121147. Архивировано из оригинала 28 октября 2021 г. Получено 28 апреля 2016 г.(требуется подписка)
  21. ^ Stahl SM (15 мая 2014 г.). Руководство для врачей: основная психофармакология Шталя. Cambridge University Press. стр. 465–. ISBN 978-1-139-95300-9. Архивировано из оригинала 10 января 2023 . Получено 31 октября 2016 .
  22. ^ Гроссханс М, Мутшлер Дж, Кифер Ф (июль 2015 г.). «Лечение тяги к кокаину с помощью налмефена по мере необходимости, частичного агониста опиоидных рецепторов κ: первый клинический опыт». Международная клиническая психофармакология . 30 (4): 237– 8. doi :10.1097/YIC.00000000000000069. PMID  25647453.
  23. ^ ab Colasanti A, Lingford-Hughes A, Nutt D (2013). "Опиоидная нейровизуализация". В Miller PM (ред.). Биологические исследования зависимости . Всестороннее аддиктивное поведение и расстройства. Том 2. Elsevier. С.  675– 687. doi :10.1016/B978-0-12-398335-0.00066-2. ISBN 9780123983350.
  24. ^ abcde Soyka M, Rösner S (ноябрь 2010 г.). «Налмефен для лечения алкогольной зависимости». Expert Opin Investig Drugs . 19 (11): 1451– 9. doi :10.1517/13543784.2010.522990. PMID  20868291. S2CID  9227860.
  25. ^ abcd Ингман К., Хагельберг Н., Аалто С., Ногрен К., Юхакоски А., Кархуваара С. и др. (декабрь 2005 г.). «Длительная оккупация центральных мю-опиоидных рецепторов после однократного и многократного приема налмефена». Нейропсихофармакология . 30 (12): 2245–53 . doi : 10.1038/sj.npp.1300790 . PMID  15956985. S2CID  2453226.
  26. ^ Kim S, Wagner HN, Villemagne VL, Kao PF, Dannals RF, Ravert HT и др. (ноябрь 1997 г.). «Более длительное занятие опиоидных рецепторов налмефеном по сравнению с налоксоном, измеренное in vivo с помощью двухдетекторной системы». J Nucl Med . 38 (11): 1726–31 . PMID  9374341.
  27. ^ Fulton BS (2014). Открытие лекарств для лечения наркомании: стратегии медицинской химии. John Wiley & Sons. стр. 341. ISBN 9781118889572. Архивировано из оригинала 10 января 2023 . Получено 13 июня 2017 .
  28. ^ Патент США 3,814,768
  29. ^ "Nalmefene label" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Архивировано (PDF) из оригинала 12 февраля 2022 г. . Получено 12 февраля 2022 г. .
  30. ^ "Baxter прекращает инъекцию Revex". Веб-сайт Monthly Prescribing Reference . Haymarket Media, Inc. 9 июля 2008 г. Архивировано из оригинала 11 октября 2016 г. Получено 10 октября 2016 г.
  31. ^ "Drug Shortages". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Архивировано из оригинала 26 декабря 2008 года.
  32. ^ «Определение того, что Ревекс (инъекции гидрохлорида налмефена), 0,1 миллиграмма основания/миллилитр и 1,0 миллиграмма основания/миллилитр, не был изъят из продажи по соображениям безопасности или эффективности». Федеральный реестр . 3 ноября 2017 г. Архивировано из оригинала 28 января 2022 г. Получено 11 февраля 2022 г.
  33. ^ "Налмефен гидрохлорид: одобренные FDA препараты". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Архивировано из оригинала 12 февраля 2022 г. Получено 11 февраля 2022 г.
  34. ^ "FDA одобряет рецептурный назальный спрей для устранения передозировки опиоидами". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 23 мая 2023 г. Архивировано из оригинала 1 июня 2023 г. Получено 1 июня 2023 г.
  35. ^ abc "FDA одобряет первый автоинжектор налмефена гидрохлорида для устранения передозировки опиоидами". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (пресс-релиз). 7 августа 2024 г. Получено 8 августа 2024 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  36. ^ Номер клинического исследования NCT00811720 для "Эффективности налмефена у пациентов с алкогольной зависимостью (ESENSE1)" на ClinicalTrials.gov
  37. ^ "Lundbeck подает заявку на Selincro в ЕС; Novo Nordisk подает заявку на Degludec в Японии". The Pharma Letter. 22 декабря 2011 г. Архивировано из оригинала 23 июня 2012 г. Получено 5 марта 2012 г.
  38. ^ "Selincro". Европейское агентство по лекарственным средствам . 13 марта 2013 г. Архивировано из оригинала 4 сентября 2018 г. Получено 4 октября 2014 г.
  39. ^ "Препарат от тяги к алкоголю налмефен одобрен в Шотландии". BBC News. 7 октября 2013 г. Архивировано из оригинала 28 апреля 2021 г. Получено 21 июня 2018 г.
  40. ^ "Налмефен получил одобрение в Англии" . The Independent . 3 октября 2014 г. Архивировано из оригинала 18 июня 2022 г.
  41. ^ «Лечение алкогольной зависимости принято для использования NHS». MIMS. 26 ноября 2014 г. Архивировано из оригинала 28 апреля 2021 г. Получено 13 июня 2017 г.
  42. ^ "Nalmefene oral - Acorda Therapeutics/Lundbeck A/S". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. Архивировано из оригинала 1 ноября 2021 г. Получено 1 ноября 2021 г.
  43. ^ "Налмефен гидрохлорид инъекция - Purdue Pharma". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. Архивировано из оригинала 7 ноября 2021 г. Получено 1 ноября 2021 г.
  44. ^ "Интраназальный налмефен - Opiant Pharmaceuticals". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. Архивировано из оригинала 2 ноября 2021 г. Получено 1 ноября 2021 г.
  45. ^ Bidlack JM (2014). "Смешанные каппа/мю частичные опиоидные агонисты как потенциальные методы лечения кокаиновой зависимости". Смешанные κ/μ частичные опиоидные агонисты как потенциальные методы лечения кокаиновой зависимости . Достижения в фармакологии. Т. 69. Elsevier. С.  387– 418. doi :10.1016/B978-0-12-420118-7.00010-X. ISBN 9780124201187. PMID  24484983.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Налмефене&oldid=1268787981"