NUMB (ген)
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

ОНЕМЕВШИЙ
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыNUMB , C14orf41, S171, c14_5527, эндоцитарный адаптерный белок, эндоцитарный адаптерный белок NUMB
Внешние идентификаторыOMIM : 603728; MGI : 107423; HomoloGene : 2775; GeneCards : NUMB; OMA :NUMB - ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

8650

18222

Ансамбль

ENSG00000133961

ENSMUSG00000021224

UniProt

Р49757

Q9QZS3

РефСек (мРНК)

NM_001005743
NM_001005744
NM_001005745
NM_003744
NM_001320114

NM_001136075
NM_001272055
NM_001272056
NM_010949

RefSeq (белок)

NP_001005743
NP_001005744
NP_001005745
NP_001307043
NP_003735

NP_001129547
NP_001258984
NP_001258985
NP_035079

Местоположение (UCSC)Хр 14: 73.28 – 73.46 МбХр 12: 83,84 – 83,97 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Гомолог белка numb — это белок , который у людей кодируется геном NUMB . Белок, кодируемый этим геном, играет роль в определении судеб клеток во время развития. Кодируемый белок, деградация которого индуцируется протеасомо - зависимым образом MDM2 , является мембраносвязанным белком, который, как было показано, ассоциируется с EPS15 , LNX1 и NOTCH1 . Для этого гена были обнаружены четыре варианта транскриптов, кодирующих различные изоформы. [5]

Белок Numb кодируется геном NUMB , механизм которого, по-видимому, эволюционно консервативен . [6] Numb был тщательно изучен как у беспозвоночных, так и у млекопитающих, хотя его функция лучше всего изучена у Drosophila . Numb играет решающую роль в асимметричном делении клеток во время развития, обеспечивая дифференциальную спецификацию судьбы клеток в центральной и периферической нервной системе. Во время нейрогенеза Numb локализуется на одной стороне материнской клетки, так что он избирательно распределяется в одну дочернюю клетку. Это асимметричное деление позволяет дочерней клетке, содержащей Numb, приобрести иную судьбу, чем другая дочерняя клетка.

Ген

Продукт белка гена numb контролирует решения о бинарном судьбе клеток в периферической и центральной нервной системе как беспозвоночных, так и млекопитающих во время нейрогенеза . [7] Во время деления клетки Numb асимметрично локализуется на одном конце клетки-предшественника и впоследствии сегрегирует только в одну дочернюю клетку, где он по сути определяет судьбу клетки. [7] Сигнализация белка Numb играет ключевую роль в решениях о бинарном судьбе клеток после асимметричных делений клеток . Одна дочерняя клетка, как правило, получающая Numb, способна принять нейронную судьбу и иннервировать развивающуюся нервную систему. Другая дочерняя клетка становится клеткой-предшественником, чтобы заполнить утраченную роль родительской клетки и поддерживать пролиферацию. В дополнение к своей роли в пролиферации и дифференцировке, Numb также, как было показано, играет роль в онкогенезе и реакции нейральных предшественников на хемотаксические сигналы во время миграции.

У млекопитающих существует четыре альтернативно сплайсированные формы белка Numb. Кроме того, существует гомолог Numb, называемый «Numb-подобным» или NUMBL . Белки Numb у млекопитающих не так хорошо изучены, как их аналоги у мух. Различные формы Numb имеют дифференциальные функции, способствующие прогенитору и способствующие дифференциации. [8] Необходимы дополнительные исследования, чтобы понять сложные отношения между этими формами Numb и их функциями.

Асимметричная локализация

Как у беспозвоночных, так и у млекопитающих Numb локализуется с использованием комплекса Pins/GαI и комплекса PAR Базуки (Par3 у млекопитающих), Par6 и aPKC (атипичная протеинкиназа C). В клетке-предшественнике сенсорного органа (SOP) белки PAR локализуются на заднем полюсе клетки, а комплекс Pins/GαI локализуется на переднем полюсе клетки. Это приводит к переднему/заднему делению клетки с дочерними клетками одинакового размера. В нейробластах оба комплекса локализуются в апикальной коре, вызывая апикальное/базальное деление клеток и дочерние клетки, демонстрирующие сильную асимметрию размеров. [9] В SOP был предложен один механизм локализации Numb на основе комплекса PAR. Он утверждает, что сложный каскад фосфорилирования позволяет aPKC фосфорилировать Numb в премитотической клетке, уменьшая его сродство к плазматической мембране. Это высвобождает Numb из полюса aPKC, увеличивая его присутствие в полюсе, не являющемся aPKC. [10] Это устанавливает асимметричное распределение Numb, с полумесяцем Numb/Pon на одной стороне материнской клетки.

Другим предложенным компонентом комплекса локализации является Partner of Numb (PON), который асимметрично локализуется во время митоза и действует как белок-адаптер, связывая и опосредуя закрепление Numb. Локализация PON контролируется либо сигнальным путем Insc, либо Frizzled-Wnt. [11]

Роль в пролиферации и дифференцировке клеток

Дифференциация посредством ингибирования сигнала notch

Основная функция Numb в дифференцировке клеток — ингибитор сигнализации Notch , которая необходима для поддержания потенциала самообновления в стволовых и прогениторных клетках. Notch — это трансмембранный сигнальный рецептор, который активируется лигандами семейства DSL . Notch связывает лиганды Delta и Serrate у Drosophila . Человеческие лиганды — это Delta-like и Jagged соответственно. Эти лиганды сами по себе являются интегральными мембранными белками . После связывания лиганда с рецептором Notch внутриклеточный фрагмент Notch (NICD или внутриклеточный домен Notch) высвобождается в цитоплазму и транспортируется в ядро, где он может образовывать комплекс с партнерами по связыванию, такими как EP300 и гистонацетилтрансфераза , и действовать как фактор транскрипции для целевых генов Notch. [12] Среди целевых генов Notch есть члены семейств генов HES и HEY, белковые продукты которых могут действовать как репрессоры транскрипции для тканеспецифичных факторов транскрипции, тем самым поддерживая потенциал клетки к самообновлению.

Ингибирование передачи сигнала notch через путь убиквитинирования

Numb оказывает свою функциональную роль на решения о судьбе клеток, противодействуя сигнальным активностям Notch. Молекулярные механизмы, лежащие в основе этой связи, по-видимому, основаны на убиквитинировании связанного с мембраной рецептора Notch1 и последующей деградации его NICD после активации рецептора. [13] В поддержку этого, способность Numb убиквитинировать Notch1 напрямую коррелирует с его функциональным ингибированием сигнальных активностей Notch1. Путь убиквитинирования направляет рециркуляцию белков, напрямую помечая определенные белки для протеасомной деградации. С помощью многоэтапного процесса свободный убиквитин сначала присоединяется к активирующему ферменту (E1), а затем переносится на конъюгирующий фермент (E2), который взаимодействует с лигазой (E3), которая функционирует как адаптер для селективного переноса убиквитина на определенные белковые субстраты. Было обнаружено, что экспрессия Numb селективно помечает мембранный рецептор Notch1 для убиквитинирования посредством взаимодействия его фосфотирозин-связывающего домена с E3-убиквитинлигазой Itch. Numb и Itch работают сообща, способствуя убиквитинированию полноразмерного мембранно-связанного рецептора Notch перед активацией. Однако Numb, по-видимому, способствует только деградации продукта расщепления NICD после активации рецептора, направляя его на протеасомную деградацию и предотвращая его транслокацию в ядро.

Ингибирование передачи сигнала notch через sanpodo

Numb действует как антагонист Notch, вызывая его селективный эндоцитоз и деградацию. [14] Другой механизм, предложенный для того, как это достигается в Drosophila, включает белок под названием Sanpodo. Sanpodo — это белок, который ассоциируется как с Notch, так и с Numb. Он расположен на плазматической мембране и необходим для активации Notch, способствуя расщеплению Notch и передаче сигналов NICD в ядре. [9] Numb превращает Sanpodo из активатора в ингибитор сигнализации Notch, увеличивая различия в сигнализации Notch между различными дочерними клетками. В дочерних клетках, содержащих Numb, Sanpodo позволяет Numb ингибировать Notch. В дочерних клетках без Numb, Sanpodo усиливает сигнализацию Notch. Таким образом, Sanpodo позволяет клеткам поддерживать сигнализацию Notch на уровне ниже или выше порогового. [6]

Онемение вДрозофила

Numb наиболее подробно изучался у дрозофилы , в частности в контексте предшественников ее сенсорных органов и материнских ганглиозных клеток.

Развитие внешних органов чувств

Наружный сенсорный орган Drosophila — это сенсорная структура в периферической нервной системе, которая состоит из четырех клеток: нейрона, оболочки, окружающей дендрит, волосковых и гнездовых клеток, которые считаются «внешними» опорными клетками. Все четыре клеточные судьбы являются потомками клетки-предшественника сенсорного органа (SOP). В ответ на соответствующие сигналы SOP сначала делятся на две вторичные клетки-предшественника. Задняя дочерняя клетка называется клеткой pIIa, а передняя дочерняя клетка называется pIIb. Клетка pIIa делится, образуя щетинковую клетку и гнездовую клетку, в то время как клетка pIIb делится, образуя нейрон и глиальную клетку. Асимметричное деление SOP на дочерние клетки с различными судьбами зависит от распределения Numb. Numb равномерно распределяется в цитоплазме до митотического деления, когда он избирательно локализуется на переднем полюсе клетки. Таким образом, Numb селективно сегрегируется в дочернюю клетку pIIb при делении SOP. [15]

Потеря функции Numb вызывает ненадлежащую дифференциацию клеток SOP во все клетки pIIa, производя четыре внешние опорные клетки и не производя нейронов или глии. [16] При потере функции SOP мутанты Numb у мух значительно уменьшают количество сенсорных нейронов, делая их «онемевшими». Мутанты Notch с приобретением функции проявляют схожий фенотип. [17] Эктопическая экспрессия Numb во время деления SOP имеет противоположный эффект, производя все клетки pIIb и не производя внешние опорные клетки. В поддержку предыдущих экспериментов, демонстрирующих роль Numb в ингибировании сигнализации Notch, функциональная потеря компонентов сигнализации Notch приводит к делению SOP на две клетки pIIb, что предполагает, что Numb способствует приобретению судьбы клетки pIIb посредством ингибирования сигнализации Notch. [16] Таким образом, асимметричное распределение Numb во вторичных предшественниках IIb во время деления SOP необходимо для того, чтобы дочерние клетки приобрели различные судьбы клеток. [15]

Материнская клетка ганглия

Материнская клетка ганглия (GMC) — это клетка, полученная в результате деления нейробласта в центральной нервной системе Drosophila . Нейробласт делится, образуя две клетки: клетку-предшественника, подобную материнскому нейробласту , и GMC , которая будет делиться, образуя нейроны. Материнский нейробласт делится вдоль апикально-базальной оси, при этом Numb локализуется базально и заканчивается в GMC . [18]

Оцепенение у млекопитающих

Альтернативный сплайсинг для поддержки пролиферации и дифференциации

У эмбрионов мышей, мутантных по Numb, ранние нейроны появляются в ожидаемом пространственном и временном паттерне, но не могут поддерживать достаточный пул пролиферирующих предшественников и почти истощают популяцию делящихся клеток вскоре после начала нейрогенеза. [19] Эти эмбрионы демонстрируют преждевременное производство нейронов в переднем мозге и дефекты закрытия нервной трубки, умирая примерно на 11,5 день эмбрионального развития. [20] Эти исследования предполагают функциональную роль Numb млекопитающих в содействии судьбе клеток-предшественников во время нейрогенеза, что напрямую противоречит предполагаемой роли Numb у беспозвоночных. Однако другие исследования показали, что сверхэкспрессия Numb в линии стволовых клеток нервного гребня млекопитающих MONC-1 смещает нейронную дифференцировку, что согласуется с тем, что наблюдается у дрозофилы. [21]

В отличие от гена Numb беспозвоночных, ген Numb млекопитающих подвергается альтернативному сплайсингу для получения по крайней мере четырех функционально различных изоформ Numb. В то время как асимметричные деления сами по себе могут производить достаточные популяции нейронов у Drosophila, мозг млекопитающих гораздо более продвинут и требует более крупных популяций нейронов, которые не могут быть установлены только асимметричными делениями. [22] Таким образом, кортикальные предшественники млекопитающих должны сначала пройти симметричные деления, чтобы расширить пул предшественников, прежде чем они смогут пройти более поздние асимметричные деления для нейронных поколений. Мозг млекопитающих учёл это, производя изоформы Numb, которые поддерживают популяции предшественников в дополнение к тем, которые поддерживают нейронную дифференциацию.

Исследования с использованием мышиной эмбриональной клеточной линии P19 показали, что изоформы с коротким доменом богатой пролином области (PRR) способствуют нейрональной дифференцировке, в то время как изоформы с длинным доменом PRR способствуют пролиферации клеток и предотвращают дифференцировку. [23] Изоформы p71 и p72, которые содержат вставку PRR, в первую очередь экспрессируются в активно делящихся тканях и подавляются во время дифференцировки, что предполагает, что эти изоформы способствуют пролиферации клеток (Dho et al., 1999). Напротив, ген Numb у Drosophila кодирует белок 66 кДа. [21] В соответствии с выводом о том, что Numb поддерживает только дифференцировку, а не пролиферацию при асимметричном делении, белок Drosophila 66 кДа аналогичен более короткой изоформе млекопитающих, в которой отсутствует вставка PRR и, таким образом, которая способствует дифференцировке клеток. [21]

Роль в развитии рака и опухолей

При нескольких типах рака была продемонстрирована потеря экспрессии Numb. Это хорошо известно при раке груди, где потеря Numb коррелирует с худшим прогнозом. [24] Потеря Numb также была продемонстрирована при немелкоклеточной карциноме легких , карциноме слюнных желез и хроническом миелоидном лейкозе . Восстановление функции Numb или манипуляция ферментами в механизме убиквитина являются некоторыми возможными направлениями исследований для лечения определенных типов рака. [6]

Роль в карциномах молочной железы

Примерно в половине всех случаев рака молочной железы человека подавление сигнализации Notch, опосредованное Numb, теряется из-за убиквитинирования Numb, помечая его для протеасомной деградации. [24] Numb действует как супрессор онкогенов , подавляя пролиферацию опухолевых клеток посредством подавления сигнализации Notch. Повышенная сигнализация Notch наблюдается в опухолях, где активность Numb утрачена, а опосредованная ретровирусами временная сверхэкспрессия белка Numb в этих опухолях восстанавливает базальные уровни сигнализации Notch и значительно снижает их колониеобразующие способности. Таким образом, биологический антагонизм между сигнализацией Notch и Numb, который контролирует пролиферативный/дифференцировочный баланс многих клеточных линий, по-видимому, играет роль в канцерогенезе молочной железы человека и, возможно, других типах опухолегенеза. Фармацевтическое подавление сигнализации Notch или усиление сигнализации Numb может стать источником лечения онкологических больных в будущем.

Было высказано предположение, что Numb играет роль в подавлении опухолей, благодаря своей способности регулировать Notch и TP53 . Numb связывает и ингибирует E3-лигазу Mdm2 , которая отвечает за убиквитинирование и деградацию TP53 . Абляция Numb в клетке приводит к снижению TP53 , вызывая нарушение апоптоза и реакции контрольной точки клеточного цикла. Восстановление уровней Numb также восстанавливает экспрессию TP53 и способность подавлять опухоли. [6]

Роль в миграции клеток

Нейронные предшественники генерируются в пролиферативных зонах, прежде чем мигрировать в определенные места, где они подвергаются созреванию и становятся функциональными нейронами. Исследования на Drosophila впервые предположили, что Numb играет роль в миграции клеток, когда мутанты демонстрируют дефектную миграцию глии вдоль аксональных трактов. С тех пор был обнаружен механизм, посредством которого Numb связывает хемотаксические сигнальные рецепторы, образуя каркас для набора атипичного PKC (aPKC) в рецепторный комплекс. [25] После активации aPKC фосфорилирует Numb, тем самым способствуя положительному ответу прямой связи, который усиливает связывание Numb с хемотаксическим рецептором и последующее образование эндосомального комплекса. Эндоцитоз поддерживает перемещение хемотаксического рецептора к передней части клетки, чтобы способствовать опосредованной рецептором направленной миграции в ответ на активацию рецептора.

Нейротрофический фактор, полученный из мозга, входит в число хемотаксических факторов, которые стимулируют хемотаксис, опосредованный Numb, во время миграции клеток. [25] BDNF может функционировать как хемотаксический фактор для нейронных предшественников во время миграции, активируя рецепторы TrkB . Numb связывается с рецепторами TrkB, действуя как эндоцитарный регулятор TrkB и способствуя активации aPKC, действуя как белок-строительный каркас. После фосфорилирования aPKC также может фосфорилировать Numb, чтобы повысить его эффективность для связывания TrkB, тем самым способствуя хемотаксической чувствительности предшественника к BDNF.

Взаимодействия

Numb продемонстрировал белок-белковые взаимодействия с белковым комплексом 2, связанным с адаптером, альфа 1 , [26] Mdm2 , [27] [28] L1 , [26] DPYSL2 , [26] SIAH1 , [29] P53 [28] и LNX1 . [30]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000133961 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000021224 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "Ген Entrez: гомолог NUMB numb (Drosophila)".
  6. ^ abcd Pece S, Confalonieri S, R Romano P, Di Fiore PP (январь 2011 г.). «NUMB-ing down cancer by more than just a NOTCH». Biochim. Biophys. Acta . 1815 (1): 26– 43. doi :10.1016/j.bbcan.2010.10.001. PMID  20940030.
  7. ^ ab Dho SE, French MB, Woods SA, McGlade CJ (ноябрь 1999 г.). «Характеристика четырех изоформ белка numb млекопитающих. Идентификация цитоплазматических и мембранно-ассоциированных вариантов домена связывания фосфотирозина». J. Biol. Chem . 274 (46): 33097– 104. doi : 10.1074/jbc.274.46.33097 . PMID  10551880.
  8. ^ Гулино А, Ди Маркотуллио Л, Скрепанти I (апрель 2010 г.). «Множественные функции Numb». Эксп. Сотовый Res . 316 (6): 900–6 . doi :10.1016/j.yexcr.2009.11.017. ПМИД  19944684.
  9. ^ ab Roegiers F, Jan YN (апрель 2004 г.). «Асимметричное деление клеток». Curr. Opin. Cell Biol . 16 (2): 195– 205. doi :10.1016/j.ceb.2004.02.010. PMID  15196564.
  10. ^ Wirtz-Peitz F, Nishimura T, Knoblich JA (октябрь 2008 г.). «Связывание клеточного цикла с асимметричным делением: Aurora-A фосфорилирует комплекс Par для регулирования локализации Numb». Cell . 135 (1): 161– 73. doi :10.1016/j.cell.2008.07.049. PMC 2989779 . PMID  18854163. 
  11. ^ Lu B, Rothenberg M, Jan LY, Jan YN (октябрь 1998 г.). «Партнер Numb колокализуется с Numb во время митоза и направляет асимметричную локализацию Numb в нейральных и мышечных предшественниках Drosophila». Cell . 95 (2): 225– 35. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81753-5 . PMID  9790529.
  12. ^ Katoh M, Katoh M (сентябрь 2006 г.). «NUMB — это разрыв цикла сигнализации WNT-Notch». Int. J. Mol. Med . 18 (3): 517– 21. doi : 10.3892/ijmm.18.3.517 . PMID  16865239.
  13. ^ McGill MA, McGlade CJ (июнь 2003 г.). «Белки млекопитающих numb способствуют убиквитинированию рецептора Notch1 и деградации внутриклеточного домена Notch1». J. Biol. Chem . 278 (25): 23196– 203. doi : 10.1074/jbc.M302827200 . PMID  12682059.
  14. ^ Berdnik D, Török T, González-Gaitán M, Knoblich JA (август 2002 г.). «Эндоцитарный белок альфа-адаптин необходим для асимметричного деления клеток, опосредованного numb, у дрозофилы». Dev. Cell . 3 (2): 221– 31. doi : 10.1016/S1534-5807(02)00215-0 . PMID  12194853.
  15. ^ ab Rhyu MS, Jan LY, Jan YN (февраль 1994). «Асимметричное распределение белка numb во время деления клетки-предшественника сенсорного органа наделяет дочерние клетки различными судьбами». Cell . 76 (3): 477– 91. doi :10.1016/0092-8674(94)90112-0. PMID  8313469. S2CID  30434469.
  16. ^ ab Spana EP, Doe CQ (июль 1996 г.). «Numb противодействует сигнальной системе Notch, определяя судьбу нейронов-братьев». Neuron . 17 (1): 21– 6. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80277-9 . PMID  8755475.
  17. ^ Guo M, Jan LY, Jan YN (июль 1996). «Контроль судеб дочерних клеток во время асимметричного деления: взаимодействие Numb и Notch». Neuron . 17 (1): 27– 41. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80278-0 . PMID  8755476.
  18. ^ Каркавич RE (март 2005 г.). «Создание нейронального разнообразия в центральной нервной системе дрозофилы: взгляд с материнских клеток ганглия». Dev. Dyn . 232 (3): 609– 16. doi : 10.1002/dvdy.20273 . PMID  15704126.
  19. ^ Petersen PH, Zou K, Hwang JK, Jan YN, Zhong W (октябрь 2002 г.). «Поддержание клеток-предшественников требует numb и numblike во время нейрогенеза у мышей». Nature . 419 (6910): 929– 34. Bibcode :2002Natur.419..929P. doi :10.1038/nature01124. PMID  12410312. S2CID  4412567.
  20. ^ Zhong W, Jiang MM, Schonemann MD, Meneses JJ, Pedersen RA, Jan LY, Jan YN (июнь 2000 г.). «Mouse numb — это важный ген, участвующий в кортикальном нейрогенезе». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 97 (12): 6844– 9. Bibcode :2000PNAS...97.6844Z. doi : 10.1073/pnas.97.12.6844 . PMC 18761 . PMID  10841580. 
  21. ^ abc Verdi JM, Bashirullah A, Goldhawk DE, Kubu CJ, Jamali M, Meakin SO, Lipshitz HD (август 1999 г.). «Отдельные изоформы человеческого NUMB регулируют дифференциацию против пролиферации в нейрональной линии». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 96 (18): 10472– 6. Bibcode :1999PNAS...9610472V. doi : 10.1073/pnas.96.18.10472 . PMC 17913 . PMID  10468633. 
  22. ^ Zhong W, Feder JN, Jiang MM, Jan LY, Jan YN (июль 1996). «Асимметричная локализация гомолога млекопитающего numb во время нейрогенеза коры мозга у мышей». Neuron . 17 (1): 43– 53. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80279-2 . PMID  8755477.
  23. ^ Verdi JM, Schmandt R, Bashirullah A, Jacob S, Salvino R, Craig CG, Program AE, Lipshitz HD, McGlade CJ (сентябрь 1996 г.). "Mammalian NUMB is an evolutionally conservated signaling adapter protein that specify cell fate". Curr. Biol . 6 (9): 1134– 45. Bibcode :1996CBio....6.1134V. doi : 10.1016/S0960-9822(02)70680-5 . PMID  8805372.
  24. ^ ab Pece S, Serresi M, Santolini E, Capra M, Hulleman E, Galimberti V, Zurrida S, Maisonneuve P, Viale G, Di Fiore PP (октябрь 2004 г.). «Потеря негативной регуляции Numb over Notch имеет отношение к канцерогенезу молочной железы человека». Дж. Клеточная Биол . 167 (2): 215–21 . doi :10.1083/jcb.200406140. ПМК 2172557 . ПМИД  15492044. 
  25. ^ ab Zhou P, Alfaro J, Chang EH, Zhao X, Porcionatto M, Segal RA (май 2011 г.). «Numb связывает внеклеточные сигналы с внутриклеточным механизмом полярности, способствуя хемотаксису». Dev. Cell . 20 (5): 610– 22. doi :10.1016/j.devcel.2011.04.006. PMC 3103748 . PMID  21571219. 
  26. ^ abc Нишимура Т., Фуката Ю., Като К., Ямагути Т., Мацуура Ю., Камигути Х., Кайбучи К. (сентябрь 2003 г.). «CRMP-2 регулирует поляризованный опосредованный Numb эндоцитоз для роста аксонов». Нат. Клеточная Биол . 5 (9): 819–26 . doi : 10.1038/ncb1039. PMID  12942088. S2CID  12118386.
  27. ^ Yogosawa S, Miyauchi Y, Honda R, Tanaka H, ​​Yasuda H (март 2003 г.). «Mammalian Numb — целевой белок Mdm2, убиквитинлигазы». Biochem. Biophys. Res. Commun . 302 (4): 869– 72. doi :10.1016/S0006-291X(03)00282-1. PMID  12646252.
  28. ^ ab Colaluca IN, Tosoni D, Nuciforo P, Senic-Matuglia F, Galimberti V, Viale G, Pece S, Di Fiore PP (январь 2008 г.). «NUMB контролирует активность супрессора опухоли p53». Природа . 451 (7174): 76–80 . Бибкод : 2008Natur.451...76C. дои : 10.1038/nature06412. PMID  18172499. S2CID  4431258.
  29. ^ Сусини Л. , Пассер Б.Дж., Амзаллаг-Эльбаз Н., Ювен-Гершон Т., Приер С., Приват Н., Тюндер М., Гендрон MC, Исраэль А., Амсон Р., Орен М., Телерман А. (декабрь 2001 г.). «Сиа-1 связывает и регулирует функцию Numb». Учеб. Натл. акад. наук. США . 98 (26): 15067– 72. Бибкод : 2001PNAS...9815067S. дои : 10.1073/pnas.261571998 . ПМК 64984 . ПМИД  11752454. 
  30. ^ Не Дж., МакГилл М.А., Дермер М., Дхо С.Э., Уолтинг CD, МакГлейд CJ (январь 2002 г.). «LNX функционирует как убиквитинлигаза E3 типа RING, которая нацелена на детерминанту клеточной судьбы Numb для убиквитин-зависимой деградации». ЭМБО Дж . 21 ( 1–2 ): 93–102 . doi :10.1093/emboj/21.1.93. ПМЦ 125803 . ПМИД  11782429. 

Дальнейшее чтение

  • Wong WT, Schumacher C, Salcini AE и др. (1995). «Домен связывания белка, EH, идентифицированный в субстрате рецепторной тирозинкиназы Eps15 и сохранившийся в эволюции». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 92 (21): 9530– 4. Bibcode :1995PNAS...92.9530W. doi : 10.1073/pnas.92.21.9530 . PMC  40835 . PMID  7568168.
  • Sherrington R, Rogaev EI, Liang Y, et al. (1995). «Клонирование гена, несущего миссенс-мутации при раннем семейном заболевании Альцгеймера». Nature . 375 (6534): 754– 60. Bibcode :1995Natur.375..754S. doi :10.1038/375754a0. PMID  7596406. S2CID  4308372.
  • Zhong W, Feder JN, Jiang MM и др. (1996). «Асимметричная локализация гомолога млекопитающего numb во время нейрогенеза коры мозга у мышей». Neuron . 17 (1): 43– 53. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80279-2 . PMID  8755477.
  • Salcini AE, Confalonieri S, Doria M и др. (1997). «Специфичность связывания и in vivo цели домена EH, нового модуля белок-белкового взаимодействия». Genes Dev . 11 (17): 2239– 49. doi :10.1101/gad.11.17.2239. PMC  275390. PMID  9303539 .
  • Dho SE, Jacob S, Wolting CD и др. (1998). "Домен связывания фосфотирозина млекопитающих numb. Характеристика специфичности связывания и идентификация нового белка связывания numb, содержащего домен PDZ, LNX". J. Biol. Chem . 273 (15): 9179– 87. doi : 10.1074/jbc.273.15.9179 . PMID  9535908.
  • Juven-Gershon T, Shifman O, Unger T и др. (1998). «Онкопротеин Mdm2 взаимодействует с регулятором судьбы клетки Numb». Mol. Cell. Biol . 18 (7): 3974– 82. doi :10.1128/MCB.18.7.3974. PMC  108982 . PMID  9632782.
  • Сантолини Э., Пури К., Сальчини А.Е. и др. (2001). «Numb — это эндоцитарный белок». J. Cell Biol . 151 (6): 1345–52 . doi :10.1083/jcb.151.6.1345. PMC 2190585.  PMID 11121447  .
  • Susini L , Passer BJ, Amzallag-Elbaz N и др. (2002). «Siah-1 связывает и регулирует функцию Numb». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 98 (26): 15067– 72. Bibcode :2001PNAS...9815067S. doi : 10.1073/pnas.261571998 . PMC  64984 . PMID  11752454.
  • Ни Дж., МакГилл М.А., Дермер М. и др. (2002). «LNX функционирует как убиквитинлигаза E3 типа RING, которая нацелена на детерминанту клеточной судьбы Numb для убиквитин-зависимой деградации». ЭМБО Дж . 21 ( 1–2 ): 93–102 . doi :10.1093/emboj/21.1.93. ПМЦ  125803 . ПМИД  11782429.
  • Райс Д.С., Норткатт Г.М., Куршнер К. (2002). «Белки семейства Lnx функционируют как молекулярные каркасы для белков семейства Numb». Mol. Cell. Neurosci . 18 (5): 525– 40. doi :10.1006/mcne.2001.1024. PMID  11922143. S2CID  6021682.
  • Roncarati R, Sestan N, Scheinfeld MH и др. (2002). «Генерируемый γ-секретазой внутриклеточный домен белка-предшественника β-амилоида связывает Numb и ингибирует сигнализацию Notch». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 99 (10): 7102– 7. Bibcode :2002PNAS...99.7102R. doi : 10.1073/pnas.102192599 . PMC  124535 . PMID  12011466.
  • Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH и др. (2003). «Создание и начальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей ДНК человека и мыши». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 99 (26): 16899– 903. Bibcode : 2002PNAS...9916899M. doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC  139241. PMID  12477932 .
  • Calderwood DA, Fujioka Y, de Pereda JM и др. (2003). "Взаимодействие цитоплазматического домена интегрина β с доменами связывания фосфотирозина: структурный прототип разнообразия в передаче сигналов интегрина". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 100 (5): 2272– 7. Bibcode :2003PNAS..100.2272C. doi : 10.1073/pnas.262791999 . PMC  151330 . PMID  12606711.
  • Yogosawa S, Miyauchi Y, Honda R и др. (2003). «Mammalian Numb — целевой белок Mdm2, убиквитинлигазы». Biochem. Biophys. Res. Commun . 302 (4): 869– 72. doi :10.1016/S0006-291X(03)00282-1. PMID  12646252.
  • McGill MA, McGlade CJ (2003). «Белки млекопитающих numb способствуют убиквитинированию рецептора Notch1 и деградации внутриклеточного домена Notch1». J. Biol. Chem . 278 (25): 23196– 203. doi : 10.1074/jbc.M302827200 . PMID  12682059.
  • Rossé C, L'Hoste S, Offner N, et al. (2003). "RLIP, эффектор Ral GTPases, является платформой для Cdk1 для фосфорилирования эпсина во время выключения эндоцитоза в митозе". J. Biol. Chem . 278 (33): 30597– 604. doi : 10.1074/jbc.M302191200 . PMID  12775724.
  • Нишимура Т., Фуката Й., Като К. и др. (2003). «CRMP-2 регулирует поляризованный эндоцитоз, опосредованный Numb, для роста аксонов». Nat. Cell Biol . 5 (9): 819–26 . doi :10.1038/ncb1039. PMID  12942088. S2CID  12118386.
  • Qin H, Percival-Smith A, Li C и др. (2004). «Новый трансмембранный белок привлекает numb к плазматической мембране во время асимметричного деления клеток». J. Biol. Chem . 279 (12): 11304– 12. doi : 10.1074/jbc.M311733200 . PMID  14670962.
  • Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T и др. (2004). «Полное секвенирование и характеристика 21 243 полноразмерных человеческих кДНК». Nat. Genet . 36 (1): 40– 5. doi : 10.1038/ng1285 . PMID  14702039.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=NUMB_(ген)&oldid=1217630184"