ингибитор NS5B
Класс фармацевтических препаратов
Софосбувир , первый ингибитор аналогов нуклеозидов, одобренный FDA

Ингибиторы неструктурного белка 5B ( NS5B ) представляют собой класс противовирусных препаратов прямого действия, широко используемых при лечении хронического гепатита C. [ 1] В зависимости от места действия и химического состава ингибиторы NS5B можно разделить на три класса — нуклеозидные ингибиторы активного центра (NI), ненуклеозидные аллостерические ингибиторы и аналоги пирофосфата . [2] Впоследствии все три класса затем подклассифицируются. [3] Все они ингибируют синтез РНК NS5B, но на разных стадиях/сайтах, что приводит к невозможности репликации вирусной РНК . [2] Экспрессия ингибиторов NS5B прямого действия не происходит в клетках, которые не инфицированы вирусом гепатита C, что, по-видимому, полезно для этого класса препаратов. [3]

Низкая эффективность, серьезные побочные эффекты, развитие резистентности ранее доступных методов лечения гепатита С были самыми большими проблемами до разработки противовирусных препаратов прямого действия и оставались проблемой в начале их разработки. Поэтому комбинированные противовирусные терапии прямого действия были предпочтительны. [4] [5] Исследования показали, что специфические агенты против вируса гепатита С, такие как ингибиторы NS5B, приводят к повышению эффективности и переносимости. [5]

Медицинское применение

Гепатит С является одним из наиболее значимых заболеваний, поражающих людей, но, несмотря на его глобальное влияние, не существует вакцин или эффективных методов лечения без серьезных побочных эффектов. Неструктурный белок вируса гепатита С 5B ( NS5B ) стал целью выбора для разработки препаратов против вируса гепатита С, поскольку он не экспрессируется в клетках, которые не инфицированы вирусом гепатита С. [6] Лечение пациентов с хроническим гепатитом С, которое использовалось до разработки противовирусных препаратов прямого действия, представляло собой рибавирин плюс пегилированный интерферон альфа-2а . Во многих случаях это лечение было неудовлетворительным как из-за отсутствия эффективности, так и из-за побочных эффектов. [3]

Софосбувир , высокоэффективный ингибитор полимеразы NS5B, активен во всех генотипах вируса гепатита С. Он обладает высокой эффективностью в сочетании с несколькими другими препаратами, такими как ледипасвир , как с пегинтерфероном-альфа , так и без него . Он имеет много преимуществ благодаря своей переносимости, высокой эффективности, высокому барьеру резистентности, низким побочным эффектам и пероральному приему. [7] Еще одним преимуществом софосбувира является низкая скорость взаимодействия с другими препаратами, поскольку его метаболизм не проходит через путь CYP3A4 . [8] Однако его стоимость может стать проблемой, поскольку все новые противовирусные препараты прямого действия могут быть очень дорогими. [ необходима цитата ]

Побочные эффекты

Сравнивая вирусологический ответ ингибиторов NS5B на предыдущую терапию хронического гепатита С с комбинацией интерферона и рибавирина , можно было наблюдать значительную разницу в эффективности и безопасности. Уровень эффективности интерферона плюс рибавирин варьировался в пределах 44–46%, в то время как он увеличивается до 90% за счет противовирусных препаратов прямого действия, таких как ингибиторы NS5B/ [7] [9] Данные о частоте побочных эффектов могут различаться между исследованиями для обеих категорий препаратов. Тем не менее, существует значительная разница между профилями безопасности ингибиторов NS5B, в частности софосбувира и комбинации интерферона и рибавирина. [7] [8] Сравнивая терапии, содержащие интерферон, софосбувир не вызывает нейтропении, тромбоцитопении или каких-либо других серьезных побочных эффектов. Распространенными побочными эффектами, связанными с софосбувиром, являются головная боль, усталость, бессонница, головокружение, зуд, инфекции верхних дыхательных путей, сыпь, боль в спине, анемия и лимфопения. [7] С появлением противовирусных препаратов прямого действия продолжительность лечения гепатита также значительно сократилась. Тяжесть побочных эффектов тесно связана с продолжительностью терапии и дозой, используемой для лечения гепатита С. Поэтому противовирусные препараты прямого действия стали первоначальным лечением, используемым для большинства пациентов с хроническим гепатитом С. [ необходима цитата ]

вирус гепатита С

Вирус гепатита С принадлежит к семейству Flaviviridae и роду hepavirus. Это небольшой оболочечный вирус с одноцепочечной РНК и положительной полярностью. Липидный бислой, содержащий два вирусных гликопротеина, E1 и E2, образует оболочку и вирион. [10]

Вирус гепатита С передается через контакт с инфицированной кровью или жидкостями организма, и наиболее распространенным путем является инъекция инфицированными иглами. [11] В начале жизненного цикла вируса гепатита С вирионы связываются со специфическими рецепторами на гепатоцитах. Вирус интернализуется, и нуклеокапсид высвобождается в цитоплазму гепатоцита после связывания с рецептором. Белок NS5B, который является РНК-зависимой РНК-полимеразой , катализирует репликацию вируса гепатита С. [10]

Вирус гепатита С может вызывать острую инфекцию, но у большинства пациентов симптомы отсутствуют при заражении. Примерно у трети пациентов развиваются такие симптомы, как усталость, артралгия и желтуха. Около 15–45% пациентов с диагнозом острой инфекции могут избавиться от вируса без лечения. [11] После острой инфекции у большинства инфицированных пациентов разовьется хроническая инфекция, которая увеличивает риск развития в дальнейшем опасных для жизни состояний, таких как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома. [10]

В 2015 году около 71 миллиона человек во всем мире жили с хроническим гепатитом С, и в том же году было зарегистрировано 1,75 миллиона новых случаев заражения вирусом гепатита С. С помощью высокоэффективных противовирусных препаратов прямого действия гепатит С можно вылечить в течение 2–3 месяцев. [12]

NS5B рецептор

NS5B — это вирусный белок, который можно обнаружить в вирусе гепатита С, и который является важным ферментом в процессе репликации. [13] Белок является РНК-зависимой РНК-полимеразой, что означает, что он использует одноцепочечную РНК ( ssRNA ) в качестве матрицы для образования двухцепочечной РНК ( dsRNA ). [14] Он содержит 591 аминокислоту, причем последние 21 аминокислота на С-конце функционируют как якорь клеточной мембраны, который является гидрофобным по своей природе. Поэтому NS5B классифицируется как мембранный белок, называемый «белком, закрепленным на хвосте». [6]

Структура NS5B похожа на другие вирусные полинуклеотидные полимеразы и состоит из трех субдоменов. Структура напоминает правую руку с доменом ладони, который действует как основание для активного центра, доменом пальца и доменом большого пальца. Домены большого пальца и пальца окружают активный центр фермента. [6]

Домен пальца имеет две петли, называемые Λ1 и Λ2, которые достигают и взаимодействуют с верхней частью домена большого пальца, чтобы заключить в себе активный сайт. Эти две петли способствуют тому, что NS5B сохраняет свою закрытую конформацию, которая необходима для связывания нуклеиновой кислоты и для судорожного движения фермента через процесс удлинения матрицы РНК. NS5B также имеет аллостерические сайты в дополнение к активному сайту. Palm I, домен, близкий к активному сайту, palm II, частично перекрывающий palm I и направленный к активному сайту, thumb I, домен большого пальца около кончиков пальцев и thumb II, внешняя поверхность домена большого пальца. [6]

Механизм действия

Существует три известных класса ингибиторов NS5B: ингибиторы ненуклеозидных аналогов, ингибиторы нуклеозидных/нуклеотидных аналогов и аналоги пирофосфата. [2] Классы различаются по своей структуре и месту связывания с белком NS5B: в аллостерических сайтах связывания, активном сайте фермента или сайте связывания пирофосфата, соответственно. [13]

Ингибиторы аналогов нуклеозидов

Нуклеозидные ингибиторы-аналоги прекращают синтез РНК, необходимый для репликации РНК. Они делают это, встраиваясь в РНК-зависимую РНК-полимеразу, которая предотвращает добавление входящих нуклеотидов в цепь РНК. Было высказано предположение, что стерическое препятствие со стороны нуклеозидных ингибиторов, которые содержат 3'-гидроксильную группу, является причиной прекращения цепи. Из-за этого механизма нуклеозидные ингибиторы иногда называют ингибиторами, завершающими цепь. Нуклеозидные ингибиторы вируса гепатита С разрабатываются как пролекарства и в конечном итоге расщепляются в месте своего действия в печени печеночными ферментами и проходят фосфорилирование в трифосфатную форму, чтобы стать активными для нацеливания полимеразы на ее высококонсервативный активный участок. [15]

Ненуклеозидные аналоговые ингибиторы

Ненуклеозидные ингибиторы-аналоги представляют собой разнообразный класс ингибиторов NS5B. Их можно разделить на три категории в зависимости от их сайтов связывания: ингибиторы активного сайта, ингибиторы аллостерического сайта и ингибиторы смешанного сайта. Ингибиторы смешанного сайта — это те ингибиторы, у которых еще нет определенного сайта связывания. [3] По состоянию на 2015 год для ненуклеозидных ингибиторов-аналогов вируса гепатита С было обнаружено пять различных аллостерических сайтов связывания. Два из них расположены в домене большого пальца полимеразы, а три других — в домене ладони. Ненуклеозидные ингибиторы-аналоги ингибируют активность полимеразы разными способами, которые зависят от аллостерического сайта, с которым связывается ингибитор. [15] [16] В отличие от нуклеозидных ингибиторов, ненуклеозидные ингибиторы-аналоги не конкурируют с нуклеотидами или шаблоном РНК. Вместо этого, связываясь с РНК-зависимой РНК-полимеразой, они подавляют активность полимеразы, ингибируя конформационные изменения, необходимые для активности NS5B. [8] [15] [17]

Пирофосфатные аналоговые ингибиторы

Пирофосфатные ингибиторы-аналоги имитируют неорганический пирофосфат . Во время реакции переноса нуклеотидов, ферментативной реакции, лежащей в основе синтеза ДНК, высвобождается пирофосфат, который связывается с определенными сайтами связывания на полимеразе NS5B. Этот сайт связывания также является сайтом связывания для β- и 𝛾-фосфата нуклеотидтрифосфатов, которые добавляются к цепи РНК в ходе текущей репликации РНК. [18]

Пирофосфаты являются необходимым компонентом включения нуклеотидов в репликацию РНК. Ингибиторы пирофосфата связываются с активным сайтом полимеразы, конкурируя как с нуклеотидами, так и с пирофосфатом, что приводит к нуклеофильной атаке на терминальную фосфодиэфирную связь вновь высвобожденного пирофосфата и тем самым останавливает репликацию РНК . [ 19] [20]

Открытие и разработка лекарственных препаратов

Открытие

Кристаллическая структура NS5B была впервые описана в литературе тремя различными исследовательскими группами в 1999 году. [3] После этого РНК-зависимая РНК-полимераза NS5B рассматривалась как цель для разработки методов лечения гепатита С. С помощью кристаллизованных рентгеновских структур, высокопроизводительного скрининга , ферментных и клеточных анализов репликонов и животных моделей для скрининга было обнаружено много потенциальных кандидатов на лекарственные препараты, но лишь немногие из них были одобрены. [21]

Разработка

Многие структурно различные соединения ингибируют полимеразу NS5B в различных местах связывания, но относительно немногие кандидаты соответствуют требованиям селективности, приемлемого pK и профилей токсичности. Противовирусные препараты прямого действия стали важным достижением в лечении хронического гепатита C. В декабре 2013 года софосбувир был одобрен FDA , а в октябре 2014 года ледипасвир и софосбувир были одобрены в комбинированной таблетке. Прогресс в разработке противовирусных препаратов прямого действия был очень быстрым, и в клинических испытаниях находится несколько агентов против вируса гепатита C. [22] [23]

Взаимосвязь структуры и активности

Нуклеозидные ингибиторы

Нуклеозидные ингибиторы вируса гепатита С NS5B подразделяются на три основных класса: пуриновые нуклеозиды, ингибиторы, ингибиторы пиримидиновых нуклеозидов и ингибиторы прочих нуклеозидов. Софосбувир является аналогом пиримидинового нуклеозида и пролекарством фосфорамидита. [7]

Пиримидиновые нуклеозидные ингибиторы

Изомерная форма аминокислоты имеет значение, поскольку производное D -аланина неактивно, что означает, что для активности требуется натуральная L -аминокислота. При наблюдении за боковой цепью аминокислоты (R 1 ) небольшая алкильная группа является жизнеспособной заменой, но эффективность значительно снижается, если замена больше этильной. Метил имеет наибольшую эффективность и, следовательно, является жизнеспособной заменой. [ необходима цитата ]

Когда аминокислота - аланин, а фосфатный эфир - фенильный заместитель, группы в эфире карбоновой кислоты (R 2 ), которые обеспечивают желаемую субмикромолярную активность, представляют собой небольшие алкильные группы и разветвленные алкильные группы, например, метил, этил, изопропил, н-бутил и 2-бутил. Но цитотоксичность наблюдается с н-бутиловыми, 2-бутиловыми и н-пентиловыми эфирами. Фенильные и галогенированные алкильные группы не обеспечивают достаточного усиления активности. [ необходима цитата ]

При оценке заместителя фосфорамидатного эфира (R 3 ) 1-нафтиловый эфир имеет наибольшую эффективность, но он также цитотоксичен, поэтому он не является жизнеспособным заместителем. Моно- и дигалогенированные фенольные эфиры также имеют хорошую эффективность, но они также цитотоксичны. Производное с фенолом в качестве заместителя имеет хорошую эффективность и не является цитотоксичным. Производные циклогексилового эфира вносят наибольшие различия в соотношение структура-активность, поскольку они показывают до 10-кратное улучшение эффективности. [24]

Таблица 1 : Взаимосвязь структуры и активности ингибиторов пиримидиновых нуклеозидов

СложныйР 1Р 2Р 3ЕС 90Ингибирование клеточной рРНК

Репликация при 50 мкМ (%)

1МетилМетилФенил1.620.0
2МетилИзопропиловыйФенил0,5225.9
3Метилc-ГексилФенил0,2561.1
4МетилЭтил4-Ф-фенил0,7655.3
5МетилИзопропиловый4-Ф-фенил0,770.0
6МетилИзопропиловый4-Cl-фенил0,420.0
7Метилc-Гексил4-Ф-фенил0,0452.1

Ненуклеозидные ингибиторы

На основе различных характеристик сайта связывания ненуклеозидные ингибиторы вируса гепатита С NS5B классифицируются на три различные категории: ингибиторы активного сайта, ингибиторы аллостерического сайта и прочие ненуклеозидные ингибиторы. Для прочих ненуклеозидных аналоговых ингибиторов сайт связывания либо не определен, либо находится в стадии дальнейшего изучения. [3]

Аллостерические сайт-ингибиторы

Аллостерические ингибиторы сайта представляют собой большую группу в категории ненуклеозидов, в которой известно не менее 10 различных аналогов. Одним из таких аллостерических ингибиторов является N-бензоилпирролидин. [ необходима цитата ]

В 2005 году GlaxoSmithKline идентифицировала N-бензоилпирролидин как ингибитор NS5B с помощью высокопроизводительного скрининга. Аналог изобутила (таблица 2) показал IC50=0,7 мкМ субмикромолярную активность против NS5B. В ходе разработки 5-фенил был заменен различными гетероциклами, чтобы попытаться оптимизировать ингибирование, соединениями (2-4). Группа 2-пиридила (4) хорошо переносилась на пирролидиновом каркасе, тогда как замена на 2-тиенил привела к соединению (5) с IC50=0,3 мкМ. Чтобы получить высокую степень энантиоспецифичности для реакции фермент-ингибитор, было определено, что (+) энантиомер (5) более эффективен, чем его (–) аналог. Все эти соединения связываются с областью пальмы полимеразы NS5B в аллостерическом кармане. Дальнейшие разработки были сделаны Burton G в 2007 году для оптимизации ацилпирролидинового каркаса для достижения активности репликона. Замена тиофена на тиазол в N-ацилпирролидиновом каркасе дала аналог (6) для достижения большой ферментативной активности, IC50 = 40 нМ. [25] Тем не менее, эта серия соединений имела низкую клеточную проницаемость. Самым мощным аналогом во время оптимизации клеточной активности этой серии был (7) с IC50 = 5 нМ и EC50 = 0,61 мкМ. [26] Проблема с этим соединением (7) заключалась в плохой пероральной биодоступности и плохом всасывании. Для достижения лучшего фармакокинетического профиля изменения структуры привели к соединению (8) с EC50 0,39 мкМ и пероральной биодоступностью около 50%. Затем это соединение было выбрано в качестве кандидата на лекарственное средство для дальнейшей разработки в качестве комбинированной терапии с пегинтерфероном альфа-2а . [3]

Таблица 2 : Влияние структурных изменений в структуре N-бензоилпирролидина на ингибирующую активность

СложныйР 1Р 2Р 3Р 4NS5B IC 50 (мкМ)
1––––0,7
2КООН2-тиазолилCF3​ЧАС0,4
3КООН2-фуранилCF3​ЧАС0.8
4КООН2-пиридилCF3​ЧАС0,7
5КООН2-тиенилCF3​ЧАС0.3
6КОНХСО 2 СН 32-тиазолилт-БуЧАС0,04
7КОНХ 22-тиазолилт-БуОСН 30,005
8СН 2 ОСН 32-тиазолилт-БуОСН 30,44

История

Динамичная эволюция открытия лекарств началась в начале 1960-х годов после того, как были обнаружены типы гепатита А и В. Многочисленные лекарства были протестированы в надежде на положительные результаты. Интерферон был одним из первых, кто продемонстрировал эффективность. Впоследствии были идентифицированы три различных варианта интерферона альфа, бета и гамма. [27]

1986 – Гепатит не-А, не-В был идентифицирован как гепатит С, что послужило толчком для дальнейших исследований в области разработки лекарственных препаратов. [ необходима цитата ]

1990-е годы – Установлены доза и длительность лечения интерфероном. Примерно в то же время к терапии интерфероном был добавлен рибавирин, что позволило превзойти устойчивый вирусологический ответ в 50%. [27] [28]

2001 – Одобрен пегилированный интерферон. Пегилирование интерферона увеличило его период полураспада, в то же время, что привело к увеличению устойчивого вирусологического ответа и снижению частоты инъекций. [27]

Из-за относительно низкой эффективности и переносимости интерферона и рибавирина были проведены интенсивные исследования по разработке противовирусных препаратов прямого действия. Экспрессия противовирусных препаратов прямого действия не происходит в неинфицированных клетках, поэтому повышается их переносимость и эффективность в большинстве генотипов гепатита С, до 90%. [ необходима цитата ]

2011 – Одобрен первый противовирусный препарат прямого действия или ингибитор NS3/4A (протеазы ) боцепревир. После этого были одобрены другие ингибиторы этого класса телапревир, симепревир, асунапревир, паритапревир и гразопревир. [28]

2013 – Одобрен первый ингибитор полимеразы NS5B софосбувир. Дасабувир был одобрен в 2014 году. [28]

2014 – Одобрен первый ингибитор NS5A ледипасвир. Впоследствии были одобрены еще четыре ингибитора NS5A этого класса — даклатасвир, омбитасвир, элбасвир и велпатасвир. [28]

Все противовирусные препараты прямого действия используются в составе комбинированной терапии, что приводит к лучшим результатам, чем при использовании отдельных препаратов при лечении хронического гепатита С. [28]

Ссылки

  1. ^ Чэнь, Кевин X.; Вибульбхан, Банча; Ян, Вэйин; Санниграхи, Мусуми; Веласкес, Франциско; Чан, Тин-Яу; Венкатраман, Шрикант; Анилкумар, Гопинадхан Н.; Цзэн, Цинбэй; Беннет, Фрэнк; Цзян, Юэхэн; Лесбург, Чарльз А.; Дука, Хосе; Пинто, Патрик; Гавалас, Стивен; Хуан, Юхуа; У, Ваньли; Селютин, Олег; Агравал, Сони; Фельд, Борис; Хуан, Сюэ-Чэн; Ли, Чэн; Чэн, Куо-Чи; Ши, Нэн-Ян; Козловски, Джозеф А.; Розенблюм, Стюарт Б.; Ньороге, Ф. Джордж (6 января 2012 г.). «Разработка взаимосвязи структуры и активности (SAR) и открытие мощных ингибиторов на основе индола полимеразы NS5B вируса гепатита С (HCV)». Журнал медицинской химии . 55 (2): 754– 765. doi :10.1021/jm201258k. PMID  22148957.
  2. ^ abc Powdrill, Megan H.; Bernatchez, Jean A.; Götte, Matthias (28 сентября 2010 г.). «Ингибиторы РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита C». Вирусы . 2 (10): 2169–2195 . doi : 10.3390/v2102169 . PMC 3185568. PMID  21994615 . 
  3. ^ abcdefg Deore, R R.; Chern, JW (2010). «Ингибиторы РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B: перспективный подход к лечению инфекций вируса гепатита C». Current Medicinal Chemistry . 17 (32): 3806– 26. doi :10.2174/092986710793205471. PMID  20858218.
  4. ^ Varshney, J.; Sharma, PK; Sharma, A. (2012). «Обзор обновленных ингибиторов полимеразы NS5B вируса гепатита C» (PDF) . European Review for Medical and Pharmacological Sciences . 16 (16): 667– 671. PMID  22774409 . Получено 1 октября 2018 г. .
  5. ^ ab Lontok, Erik; Harrington, Patrick; Howe, Anita; Kieffer, Tara; Lennerstrand, Johan; Lenz, Oliver; McPhee, Fiona; Mo, Hongmei; Parkin, Neil; Miller, Veronica; Pilot-Matias, Tami (2015). «Замены, связанные с лекарственной устойчивостью вируса гепатита С: обзор современного состояния». Гепатология . 62 (5): 1623–1632 . doi : 10.1002/hep.27934 . PMID  26095927.
  6. ^ abcd Патил, VM; Гупта, SP; Саманта, S.; Масанд, N. (2011). «Текущая перспектива ингибиторов NS5B вируса гепатита С: обзор». Current Medicinal Chemistry . 18 (36): 5564– 97. doi :10.2174/092986711798347234. PMID  22172066.
  7. ^ abcde Каур Бхатия, Хармит; Сингх, Харманджит; Гревал, Нипунджот; Натт, Наврит Каур (2014). «Софосбувир: новый вариант лечения хронического гепатита С». Журнал фармакологии и фармакотерапии . 5 (4): 278– 284. doi : 10.4103/0976-500X.142464 . PMC 4231565. PMID  25422576 . 
  8. ^ abc Кумар, Сонал; Якобсон, Ира М. (ноябрь 2014 г.). «Противовирусная терапия ингибиторами нуклеотидполимеразы при хроническом гепатите С». Журнал гепатологии . 61 (1): S91 – S97 . doi : 10.1016/j.jhep.2014.09.006 . PMID  25443349.
  9. ^ Ким, Эндрю И.; Сааб, Сэмми (2005). «Лечение гепатита С». Американский журнал медицины . 118 (8): 808– 815. doi : 10.1016/j.amjmed.2005.01.073 . PMID  16084169. Получено 1 октября 2018 г.
  10. ^ abc Ли, Хуэй-Чун ; Ло, Ши-Йен (2015). «Вирус гепатита С: вирусология, диагностика и лечение». World Journal of Hepatology . 7 (10): 1377– 1389. doi : 10.4254/wjh.v7.i10.1377 . PMC 4450201. PMID  26052383. 
  11. ^ ab Ahmad, Jawad (6 июля 2017 г.). «Гепатит C». BMJ . 358 : j2861. doi :10.1136/bmj.j2861. PMID  28684552. S2CID  45894925 . Получено 27 сентября 2018 г. .
  12. ^ "Глобальный отчет о гепатите" (PDF) . Всемирная организация здравоохранения . ВОЗ . Получено 29 сентября 2018 г. .
  13. ^ аб Бисвал, Бичитра К.; Ван, Мэйтян; Черный, Майя М.; Чан, Лаваль; Яннопулос, Константин Г.; Билимория, Дариус; Бедард, Жан; Джеймс, Майкл Н.Г. (август 2006 г.). «Ненуклеозидные ингибиторы, связывающиеся с полимеразой NS5B вируса гепатита С, раскрывают новый механизм ингибирования». Журнал молекулярной биологии . 361 (1): 33–45 . doi :10.1016/j.jmb.2006.05.074. ПМИД  16828488.
  14. ^ Броди, Том (2016). Механизмы действия — Часть IV (Инфекции). Academic Press. С.  635–662 . ISBN 9780128042175. Получено 28 сентября 2018 г.
  15. ^ abc Eltahla, Auda; Luciani, Fabio; White, Peter; Lloyd, Andrew; Bull nfirst5=Rowena (29 сентября 2015 г.). «Ингибиторы полимеразы вируса гепатита С; способ действия и устойчивость». Вирусы . 7 (10): 5206–5224 . doi : 10.3390/v7102868 . PMC 4632376. PMID  26426038 . {{cite journal}}: CS1 maint: numeric names: authors list (link)
  16. ^ Куколж, Джордж; МакГиббон, Грэм А.; МакКерчер, Жинетт; Маркиз, Мартин; Лефевр, Сильвен; Товетт, Луиз; Готье, Жан; Гуле, Сильви; Пупар, Марк-Андре; Болье, Пьер Л. (25 ноября 2005 г.). «Характеристика мест связывания и устойчивость к классу ненуклеозидных ингибиторов полимеразы NS5B вируса гепатита С». Журнал биологической химии . 280 (47): 39260– 39267. doi : 10.1074/jbc.M506407200 . PMID  16188890.
  17. ^ Де Франческо, Раффаэле; Карфи, Андреа (октябрь 2007 г.). «Достижения в разработке новых терапевтических агентов, нацеленных на сериновую протеазу NS3-4A или РНК-зависимую РНК-полимеразу NS5B вируса гепатита С». Advanced Drug Delivery Reviews . 59 (12): 1242– 1262. doi :10.1016/j.addr.2007.04.016. PMID  17869377.
  18. ^ Накамура, Теруя; Чжао, Йе; Ямагата, Юрико; Хуа, Юэ-цзинь; Ян, Вэй (2013). «Механизм реакции переноса нуклеотидов в ДНК-полимеразе, выявленный с помощью кристаллографии белка с временным разрешением». Biophysics . 9 : 31– 36. doi :10.2142/biophysics.9.31. PMC 4629682 . PMID  27493538. 
  19. ^ Powdrill, Megan H.; Deval, Jerome; Narjes, Frank; Francesco, Raffaele De; Götte, Matthias (2010-03-01). "Механизм ингибирования РНК-полимеразы вируса гепатита С дигидроксипиримидинами". Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 54 (3): 977– 983. doi :10.1128/AAC.01216-09. ISSN  0066-4804. PMC 2825958. PMID 20028820  . 
  20. ^ Powdrill, Megan H.; Bernatchez, Jean A.; Götte, Matthias (28.09.2010). «Ингибиторы РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита C». Вирусы . 2 (10): 2169–2195 . doi : 10.3390/v2102169 . ISSN  1999-4915. PMC 3185568. PMID 21994615  . 
  21. ^ Вэй, Ю; Ли, Цзиньлун; Цин, Цзе; Хуан, Минцзе; Ву, Мин; Гао, Фэнхуа; Ли, Дунмей; Хун, Чжанъён; Конг, Линбао; Хуан, Вэйцян; Линь, Цзяньпин; Мага, Джованни (4 февраля 2016 г.). «Открытие новых ингибиторов полимеразы NS5B вируса гепатита С путем объединения случайного леса, множественного моделирования электронных фармакофоров и стыковки». ПЛОС ОДИН . 11 (2): e0148181. Бибкод : 2016PLoSO..1148181W. дои : 10.1371/journal.pone.0148181 . ПМЦ 4742222 . ПМИД  26845440. 
  22. ^ Геддави, Айман; Ибрагим, Ясмин Ф.; Эльбахи, Набиль М.; Ибрагим, Мохаммад А. (2017-03-31). «Препараты прямого действия против вируса гепатита С: клиническая фармакология и будущее направление». Журнал трансляционной внутренней медицины . 5 (1): 8– 17. doi :10.1515/jtim-2017-0007. ISSN  2224-4018. PMC 5490957. PMID 28680834  . 
  23. ^ Xie, Yuanchao; Alicha Ogah, Comfort; Jiang, Xiangrui; Li, Jianfeng; Shen, Jingshan (2016-09-02). «Нуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B вируса гепатита C: систематический обзор». Current Drug Targets . 17 (13): 1560– 1576. doi : 10.2174/1389450117666151209123751. ISSN  1389-4501. PMID  26648061.
  24. ^ София, Майкл Дж.; Бао, Донхуэй; Чанг, Вонсук; Ду, Джинфа; Нагаратнам, Дханапалан; Рачаконда, Сугуна; Редди, П. Ганапати; Росс, Брюс С.; Ван, Пэйюань; Чжан, Хай-Рен; Бансал, Шалини; Эспириту, Кристин; Кейлман, Мег; Лам, Анджела М.; Штойер, Холли М. Миколочик; Ниу, Конгронг; Отто, Майкл Дж.; Фурман, Филлип А. (14 октября 2010 г.). «Открытие нуклеотидного пролекарства β-2′-дезокси-2′-α-фтор-2′-β-метилуридина (PSI-7977) для лечения вируса гепатита С» (PDF) . Журнал медицинской химии . 53 (19): 7202– 7218. doi :10.1021/jm100863x. PMID  20845908 . Получено 1 октября 2018 г. .
  25. ^ Бертон, Джордж; Ку, Томас В.; Карр, Томас Дж.; Кизов, Терри; Сариски, Роберт Т.; Лин-Гёрке, Джули; Хофманн, Гленн А.; Слейтер, Мартин Дж.; Хейг, Дэвид; Дханак, Дашьянт; Джонсон, Виктор К.; Парри, Найджел Р.; Томмес, Пиа (апрель 2007 г.). «Исследования ингибиторов ацилпирролидина РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса гепатита С для идентификации молекулы с противовирусной активностью репликона». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 17 (7): 1930– 1933. doi :10.1016/j.bmcl.2007.01.034. PMID  17270443.
  26. ^ Слейтер, Мартин Дж.; Эмфлетт, Элизабет М.; Эндрюс, Дэвид М.; Брави, Джанпаоло; Бертон, Джордж; Чести, Энн Г.; Корфилд, Джон А.; Эллис, Малкольм Р.; Фенвик, Ребекка Х.; Фернандес, Стефани; Гвидетти, Росселла; Хейг, Дэвид; Хартли, К. Дэвид; Хоус, Питер Д.; Джексон, Дебора Л.; Джарвест, Ричард Л.; Лавгроув, Виктория Л. Х.; Медхерст, Катрина Дж.; Парри, Найджел Р.; Прайс, Хелен; Шах, Притом; Сингх, Онкар MP; Стокер, Ричард; Томмес, Пиа; Уилкинсон, Клэр; Вонакотт, Алан (март 2007 г.). «Оптимизация новых ацилпирролидиновых ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса гепатита С, приводящая к разработке кандидата». Журнал медицинской химии . 50 (5): 897– 900. doi :10.1021/jm061207r. PMID  17269759.
  27. ^ abc Strader, Doris B.; Seeff, Leonard B. (февраль 2012 г.). «Краткая история лечения вирусного гепатита C». Clinical Liver Disease . 1 (1): 6– 11. doi :10.1002/cld.1. PMC 6490695. PMID  31186837 . 
  28. ^ abcde Geddawy, Ayman; Ibrahim, Yasmine F.; Elbahie, Nabil M.; Ibrahim, Mohammad A. (31 марта 2017 г.). «Препараты прямого действия против вируса гепатита С: клиническая фармакология и будущее направление». Журнал трансляционной внутренней медицины . 5 (1): 8– 17. doi :10.1515/jtim-2017-0007. PMC 5490957. PMID  28680834 . 
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=NS5B_inhibitor&oldid=1224206055"