Неструктурный белок 5B вируса гепатита С

Неструктурный белок 5B ( NS5B ) — это вирусный белок , обнаруженный в вирусе гепатита С (HCV). ^[1] Это РНК-зависимая РНК-полимераза , ключевой функцией которой является репликация вирусной РНК HCV путем использования вирусной положительной цепи РНК в качестве матрицы для катализа полимеризации рибонуклеозидтрифосфатов (rNTP) во время репликации РНК . ^[2]^[3]^{[4] Было определено несколько кристаллических структур}полимеразы NS5B в нескольких кристаллических формах на основе одной и той же консенсусной последовательности BK (HCV-BK, генотип 1). ^[5] Структуру можно представить в виде правой руки с пальцами, ладонью и большим пальцем. Обведенный кружком активный центр, уникальный для NS5B, содержится в структуре ладони белка. Недавние исследования структуры генотипа 1b белка NS5B штамма J4 (HC-J4) указывают на наличие активного сайта, где происходит возможный контроль связывания нуклеотидов и инициация синтеза РНК de-novo. De-novo добавляет необходимые праймеры для инициации репликации РНК. ^[6]

Препараты, воздействующие на NS5B

Несколько препаратов, которые либо уже есть на рынке, либо находятся на разных стадиях исследований, нацелены на NS5B как на средство предотвращения дальнейшей репликации вирусной РНК и, таким образом, лечения или излечения HCV. Их часто используют в сочетании с ингибиторами NS5A . ^[7]

Беклабувир в настоящее время проходит клинические испытания .
Дасабувир (Викейра Пак), ненуклеозидный/нуклеотидный аналог, одобрен FDA в декабре 2014 года (только в сочетании с омбитасвиром , паритапревиром и ритонавиром ).
Делеобувир , разработка прекращена.
Филибувир , разработка прекращена.
Радалбувир в настоящее время проходит клинические испытания.
Сетробувир , разработка прекращена.
Софосбувир (Sovaldi; Harvoni (комбинация с ледипасвиром )): нуклеотидный аналог, одобренный FDA в декабре 2013 года.

Ссылки

^ Gehring S, Gregory SH, Wintermeyer P, Aloman C, Wands JR (февраль 2009 г.). «Генерация иммунных ответов против вируса гепатита С дендритными клетками, содержащими микрочастицы, покрытые белком NS5». Clinical and Vaccine Immunology . 16 (2): 163–71. doi :10.1128/CVI.00287-08. PMC 2643538. PMID 19091993 .
^ Jin Z, Leveque V, Ma H, Johnson KA, Klumpp K (март 2012 г.). «Сборка, очистка и предстационарный кинетический анализ активного комплекса РНК-зависимой РНК-полимеразы элонгации». Журнал биологической химии . 287 (13): 10674–10683. doi : 10.1074/jbc.M111.325530 . PMC 3323022. PMID 22303022 .
^ Moradpour D, Penin F, Rice CM (июнь 2007 г.). «Репликация вируса гепатита С». Nature Reviews. Microbiology . 5 (6): 453–63. doi :10.1038/nrmicro1645. PMID 17487147.
^ Ригат К, Ван И, Худыма Т.В., Дин М., Чжэн Х., Джентлз Р.Г. и др. (ноябрь 2010 г.). «Изменения структуры полимеразы NS5B вируса гепатита С, вызванные лигандом». Antiviral Research . 88 (2): 197–206. doi :10.1016/j.antiviral.2010.08.014. PMID 20813137.
^ Biswal BK, Cherney MM, Wang M, Chan L, Yannopoulos CG, Bilimoria D и др. (май 2005 г.). «Кристаллические структуры РНК-зависимой РНК-полимеразы генотипа 2a вируса гепатита C выявляют две конформации и предполагают механизмы ингибирования ненуклеозидными ингибиторами». Журнал биологической химии . 280 (18): 18202–10. doi : 10.1074/jbc.M413410200 . PMID 15746101.
^ O'Farrell D, Trowbridge R, Rowlands D, Jäger J (февраль 2003 г.). «Комплексы субстратов РНК-полимеразы вируса гепатита C (HC-J4): структурные доказательства импорта нуклеотидов и инициации de-novo». Журнал молекулярной биологии . 326 (4): 1025–35. doi :10.1016/s0022-2836(02)01439-0. PMID 12589751.
^ Biswal BK, Wang M, Cherney MM, Chan L, Yannopoulos CG, Bilimoria D и др. (август 2006 г.). «Ненуклеозидные ингибиторы, связывающиеся с полимеразой NS5B вируса гепатита С, открывают новый механизм ингибирования». Журнал молекулярной биологии . 361 (1): 33–45. doi :10.1016/j.jmb.2006.05.074. PMID 16828488.

[pmid19091993-1] Gehring S, Gregory SH, Wintermeyer P, Aloman C, Wands JR (февраль 2009 г.). «Генерация иммунных ответов против вируса гепатита С дендритными клетками, содержащими микрочастицы, покрытые белком NS5». Clinical and Vaccine Immunology . 16 (2): 163–71. doi :10.1128/CVI.00287-08. PMC 2643538. PMID 19091993 .

[2] Jin Z, Leveque V, Ma H, Johnson KA, Klumpp K (март 2012 г.). «Сборка, очистка и предстационарный кинетический анализ активного комплекса РНК-зависимой РНК-полимеразы элонгации». Журнал биологической химии . 287 (13): 10674–10683. doi : 10.1074/jbc.M111.325530 . PMC 3323022. PMID 22303022 .

[3] Moradpour D, Penin F, Rice CM (июнь 2007 г.). «Репликация вируса гепатита С». Nature Reviews. Microbiology . 5 (6): 453–63. doi :10.1038/nrmicro1645. PMID 17487147.

[4] Ригат К, Ван И, Худыма Т.В., Дин М., Чжэн Х., Джентлз Р.Г. и др. (ноябрь 2010 г.). «Изменения структуры полимеразы NS5B вируса гепатита С, вызванные лигандом». Antiviral Research . 88 (2): 197–206. doi :10.1016/j.antiviral.2010.08.014. PMID 20813137.

[5] Biswal BK, Cherney MM, Wang M, Chan L, Yannopoulos CG, Bilimoria D и др. (май 2005 г.). «Кристаллические структуры РНК-зависимой РНК-полимеразы генотипа 2a вируса гепатита C выявляют две конформации и предполагают механизмы ингибирования ненуклеозидными ингибиторами». Журнал биологической химии . 280 (18): 18202–10. doi : 10.1074/jbc.M413410200 . PMID 15746101.

[6] O'Farrell D, Trowbridge R, Rowlands D, Jäger J (февраль 2003 г.). «Комплексы субстратов РНК-полимеразы вируса гепатита C (HC-J4): структурные доказательства импорта нуклеотидов и инициации de-novo». Журнал молекулярной биологии . 326 (4): 1025–35. doi :10.1016/s0022-2836(02)01439-0. PMID 12589751.

[7] Biswal BK, Wang M, Cherney MM, Chan L, Yannopoulos CG, Bilimoria D и др. (август 2006 г.). «Ненуклеозидные ингибиторы, связывающиеся с полимеразой NS5B вируса гепатита С, открывают новый механизм ингибирования». Журнал молекулярной биологии . 361 (1): 33–45. doi :10.1016/j.jmb.2006.05.074. PMID 16828488.