N,N-диметилдофамин
Н,Н-Диметилдофамин
Имена
Предпочтительное название ИЮПАК
4-[2-(Диметиламино)этил]бензол-1,2-диол
Идентификаторы
  • 21581-37-3 проверятьИ
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ChemSpider
  • 134342
CID PubChem
  • 152427
УНИИ
  • I5R8511L9N проверятьИ
  • DTXSID00175944
  • ИнХI=1S/C10H15NO2/c1-11(2)6-5-8-3-4-9(12)10(13)7-8/h3-4,7,12-13H,5-6H2,1- 2H3
    Ключ: XJTVXBWTYZCUJX-UHFFFAOYSA-N
  • CN(C)CCC1=CC(=C(C=C1)O)O
Характеристики
С10Н15Н2​​​​​​
Молярная масса181,235  г·моль −1
Появлениебесцветный
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
Химическое соединение

N , N -диметилдофамин (DMDA) — органическое соединение , принадлежащее к семейству фенэтиламинов . Он структурно связан с алкалоидом эпинином ( N -метилдофамином) и основным нейромедиатором дофамином ( N , N -диметилированным аналогом которого он является). Из-за своей структурной связи с дофамином DMDA был предметом ряда фармакологических исследований. DMDA был обнаружен в Acacia rigidula .

Происшествие

DMDA был обнаружен в растении Acacia rigidula Benth. (Fabaceae), в котором он был обнаружен на уровне ~ 11-45 ppm. [1]

Химия

Поскольку N , N -диметилдофамин химически является амином, он является основным ( слабым основанием , технически), но он также является катехолом (1,2-дигидроксибензолом), что придает ему слабокислотные свойства, так что соединение является амфотерным .

Подготовка

Было описано несколько различных методов получения DMDA. Ранний синтез Бака и его коллег начался с 3,4-диметоксибензальдегида (вератральдегида), который конденсировался с гиппуровой кислотой , давая азлактон ; он был гидролизован с NaOH до соответствующей пировиноградной кислоты , которая затем была преобразована в ее оксим ; обработка оксима уксусным ангидридом дала 3,4-диметоксифенилацетонитрил, который был каталитически восстановлен (H2 / Pd) в присутствии избытка диметиламина до N,N-диметил-3,4-диметоксифенэтиламина; наконец, метокси-группы были расщеплены с помощью HCl, давая DMDA в виде его гидрохлоридной соли. [2]

Более современный метод начинается с 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты, которая преобразуется в ее хлорангидрид с помощью тионилхлорида ; он реагирует с диметиламином , образуя диметиламид, который затем восстанавливается с помощью диборана до N,N-диметил 3,4-диметоксифенэтиламина; метокси-группы в конечном итоге расщепляются иодистоводородной кислотой, образуя ДМДА. [3]

Самый короткий метод принадлежит Боргману и др., которые преобразовали 3,4-диметоксифенэтиламин в N , N -диметил 3,4-диметоксифенэтиламин путем каталитического восстановления (H2 / Pd) в присутствии формальдегида ; метокси-группы затем были расщеплены бромистоводородной кислотой . [4]

Фармакология

Одним из самых ранних фармакологических исследований DMDA было исследование Дейли и его коллег, которые изучали способность большого количества замещенных фенэтиламинов высвобождать норадреналин (NE) из сердца мыши. В этом анализе подкожная доза 10 мг/кг гидрохлорида DMDA (называемого «3,4-дигидрокси-N,N-диметилфенэтиламин HCl») не привела к значительному изменению содержания NE в сердце. Для сравнения, доза 5 мг/кг, подкожно, N-метилдофамина («3,4-дигидрокси-N-метилфенэтиламин HCl») вызвала 45%-ное снижение содержания NE, в то время как сам дофамин HCl вызвал 50%-ное снижение при дозе 5 мг/кг, подкожно [5]

Другое раннее фармакологическое исследование DMDA было проведено Голдбергом и его коллегами, которые изучали эффекты ряда аналогов фенэтиламина в анализе, основанном на вазодилатации, вызванной инъекцией тестируемого препарата в почечную артерию собаки. В этом анализе препарат классифицировался как «дофаминоподобный», если вызываемая им вазодилатация не предотвращалась β-блокирующими препаратами и не происходила, если препарат вводился в бедренную артерию . Хотя DMDA в дозе 0,5 мг вызывал выраженную брадикардию , доза ~ 0,75 мг не увеличивала почечный кровоток (т. е. вызывала вазодилатацию) после введения атропина для устранения брадикардии. [6]

У кошек, предварительно обработанных атропином и гексаметонием , DMDA является сильным вазопрессором : парентеральная доза 10 мкг/кг вызывала повышение артериального давления более чем в два раза по сравнению с той же дозой дофамина. В анализе, основанном на увеличении частоты сердечных сокращений (положительная хронотропная реакция), вызванном электрической стимуляцией постганглионарных волокон кошачьего кардиоакселераторного нерва, внутривенная доза ~ 15 мкг/кг DMDA вызывала 50%-ное снижение реакции по сравнению с примерно 10%-ным снижением, вызванным той же дозой дофамина. Из этих и других связанных наблюдений исследователи пришли к выводу, что DMDA является мощным ингибитором адренергической системы посредством стимуляции ингибирующих предполагаемых (в то время) дофаминовых рецепторов на адренергических нервных окончаниях. [7]

У собак внутривенная доза 16 мкг/кг вызвала снижение частоты сердечных сокращений примерно на 80% в том же анализе кардиоакселераторного нерва по сравнению с уменьшением примерно на 8%, вызванным дофамином. DMDA вызвал вазоконстрикцию в нескольких изолированных сосудистых препаратах кролика. Прессорная активность DMDA была частично ингибирована α-антагонистом фентоламином . Из этих и других наблюдений исследователи пришли к выводу, что существуют значительные видовые различия между реакциями на DMDA у собак и кошек, при этом адренергические эффекты преобладают у собак. [8]

Джинос и др. протестировали DMDA на предмет эффектов у мышей с односторонней каудэктомией (доза ≤ 120 мг/кг, внутрибрюшинно), крыс с поражением нигральной зоны (доза = 10 мг/кг, внутрибрюшинно) и на активность аденилатциклазы в гомогенизированных хвостатых ядрах мышей (концентрация = 10 мкМ/л). DMDA не показал никаких эффектов ни в одной из этих систем анализа. Для сравнения, N -метилдофамин также не оказал никакого эффекта у мышей с каудэктомией при дозе ≤ 150 мг/кг и только слабый эффект у крыс с поражением нигральной зоны при дозе 25 мг/кг, хотя он был столь же эффективен, как дофамин, в стимуляции цАМФ в анализе аденилатциклазы. [3]

Боргман и его коллеги сообщили в 1973 году, что при дозе 100 мг/кг, вводимой внутрибрюшинно мышам, ДМДА не смог противодействовать тремору и снижению двигательной активности, вызванным предварительным введением оксотреморина . В другом анализе 6 мг/кг ДМДА (внутрибрюшинно мышам) лишь слегка противодействовали снижению двигательной активности, вызванному предварительным введением резерпина . Доза 1 мг/кг, внутривенно, ДМДА не вызывала гипотермии у мышей. [4]

Было заявлено, что дофамин поведенчески неактивен из-за его быстрого периферического метаболизма и неспособности пересекать гематоэнцефалический барьер . [9] Однако, когда дофамин или N -метилдофамин вводили непосредственно в прилежащее ядро ​​мышей, дозы 12,5-50 мкг вызывали выраженную гиперактивность, причем последняя была несколько более мощной. Напротив, DMDA не вызывал никакой гиперактивности в дозах до 100 мкг. [10]

В статье 1981 года Косталл и его коллеги сообщили, что DMDA в дозах 0,5–8 мг/кг, вводимых внутрибрюшинно мышам, вызывал дозозависимое снижение спонтанной двигательной активности (происходящее в течение 20 минут после введения препарата). Они также наблюдали пилоэрекцию при дозе 2 мг/кг и прострацию, сопровождающую дозы 8 мг/кг или более высокие. Эффекты DMDA не изменялись при введении спироперидола . [11]

Исследования связывания рецепторов , в конкуренции с [ 3H ] -спипероном , с использованием рецепторов из передней доли гипофиза свиньи , выявили следующие сродства к рецепторам D2 , проявляемые DMDA: K a high = 20 нМ; K a low = 10200 нМ. Для сравнения, соответствующие сродства к N -метилдофамину составляют: 10,4 нМ (высокое) и 3430 нМ (низкое), тогда как для дофамина они составляют 7,5 нМ (высокое) и 4300 нМ (состояние низкого сродства). [12]

Похожие результаты связывания рецепторов были получены, когда DMDA и DA были проанализированы с использованием препарата рецептора из полосатого тела крысы : конкуренция с [ 3 H] -спипероном дала константы сродства ~ 25 нМ (высокое сродство) и ~ 724 нМ (низкое) для DMDA, по сравнению с ~ 10 нМ (высокое) и ~ 354 нМ (низкое) для дофамина. Оба препарата также были протестированы на их способность ингибировать высвобождение [ 3 H] -ACh из срезов полосатого тела мыши, вызванное K + . В этом анализе ED 50 для DMDA была ~ 0,06 мкМ, а для дофамина она была ~ 1,9 мкМ. [13]

Токсичность

Сообщается, что LD 50 для N , N -диметилдофамина·HCl составляет 240 мг/кг (мышь, внутрибрюшинно). [3] При тех же экспериментальных условиях LD 50 для N-метилдофамина.HBr (гидробромид эпинина) составляет 212 мг/кг (мышь, внутрибрюшинно), а LD 50 для дофамина·HCl составляет 1978 мг/кг (мышь, внутрибрюшинно). [3]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ BA Clement, CM Goff и TDA Forbes (1998). «Токсичные амины и алкалоиды из Acacia rigidula ». Фитохимия 49 1377-1380.
  2. ^ JS Buck, R. Baltzly и W. Ide (1938). «Производные β-фенэтиламина. Третичные и четвертичные соли». J. Am. Chem. Soc. 60 1789-1796.
  3. ^ abcd JZ Ginos и др. (1975). «Холинергические эффекты молекулярных сегментов апоморфина и дофаминергические эффекты N,N-диалкилированных дофаминов». J. Med. Chem. 18 1194-1200.
  4. ^ ab RJ Borgman, JJ McPhillips, RE Stitzel и IJ Goodman (1973). «Синтез и фармакология центрально действующих производных и аналогов дофамина в связи с болезнью Паркинсона». J. Med. Chem. 16 630-633.
  5. ^ JW Daly, CR Creveling и B. Witkop (1966). «Хеморовыделение норадреналина из сердец мышей. Взаимосвязь структуры и активности. I. Симпатомиметики и родственные амины». J. Med. Chem. 9 273-280.
  6. ^ LI Goldberg, PF Sonneville и JL McNay (1968). «Исследование структурных требований для дофаминоподобной почечной вазодилатации: фенэтиламины и апоморфин». J. Pharmacol. Exp. Ther. 163 188-197.
  7. ^ М. Ильхан, Дж. П. Лонг и Дж. Г. Кэннон (1975). «Способность бульбокапнина противодействовать адренергическому ингибирующему действию дофамина и аналогов». Eur. J. Pharmacol. 33 13-18.
  8. ^ JM Kitzen, M. Ilhan, JG Cannon и JP Long (1976). «α-Адренергическая активность N,N-диметилдофамина (DMDA)». Eur. J. Pharmacol. 38 365-372.
  9. ^ Дж. Г. Кэннон, Ф.-Л. Хсу, Дж. П. Лонг, Дж. Р. Флинн, Б. Косталл и Р. Дж. Нейлор (1978). «Получение и биологическое действие некоторых симметрично N,N-дизамещенных дофаминов». J. Med. Chem. 21 248–253.
  10. ^ Б. Косталл, Р. Дж. Нейлор и Р. М. Пиндер (1976). «Характеристика механизмов индукции гиперактивности из прилежащего ядра производными фенэтиламина». Психофармакол. 48 225-231.
  11. ^ B. Costall, SK Lim и RJ Naylor (1981). «Характеристика механизмов, посредством которых предполагаемые агонисты дофамина снижают спонтанную локомоторную активность мышей». Eur. J. Pharmacol. 73 175-188.
  12. ^ П. Симан, М. Ватанабе, Д. Григориадис, Дж. Л. Тедеско, С. Р. Джордж, У. Свенссон, Дж. Л. Нильссон и Дж. Л. Ноймайер (1985). «Сайты связывания рецептора дофамина D2 для агонистов. Тетраэдрическая модель». Мол. Фармакол. 28 391-399.
  13. ^ RA Wallace, T. Farooqui, L. Wallace, J. Ares, YA Chang, D. Miller и N. Uretsky (1987). «Взаимодействие постоянно заряженных аналогов дофамина с дофаминергическим рецептором D-2». Biochem. Pharmacol. 36 3903 – 3910.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=N,N-Диметилдофамин&oldid=1160916437"