Митотическая рекомбинация
Тип генетической рекомбинации

Митотическая рекомбинация — это тип генетической рекомбинации , которая может происходить в соматических клетках во время их подготовки к митозу как у половых, так и у бесполых организмов. У бесполых организмов изучение митотической рекомбинации является одним из способов понимания генетической связи , поскольку она является единственным источником рекомбинации внутри особи. [1] Кроме того, митотическая рекомбинация может привести к экспрессии рецессивных аллелей у в остальном гетерозиготной особи. Это выражение имеет важные последствия для изучения опухолегенеза и летальных рецессивных аллелей. [1] [2] Митотическая гомологичная рекомбинация происходит в основном между сестринскими хроматидами после репликации (но до деления клетки). Межсестринская гомологичная рекомбинация обычно генетически неактивна. Во время митоза частота рекомбинации между негомологичными хроматидами составляет всего около 1% от частоты между сестринскими хроматидами. [3]

Открытие

Открытие митотической рекомбинации произошло из наблюдения за близнецовой пятнистостью у Drosophila melanogaster . Эта близнецовая пятнистость, или мозаичная пятнистость, наблюдалась у D. melanogaster еще в 1925 году, но только в 1936 году Курт Стерн объяснил ее как результат митотической рекомбинации. До работы Стерна предполагалось, что близнецовая пятнистость происходит из-за того, что определенные гены обладают способностью устранять хромосому, на которой они находятся. [4] Более поздние эксперименты раскрыли, когда митотическая рекомбинация происходит в клеточном цикле, и механизмы, лежащие в основе рекомбинации.

Митотическая рекомбинация может привести к гомозиготной экспрессии у гетерозиготной особи [ мертвая ссылка ‍ ]

Происшествие

Митотическая рекомбинация может произойти в любом локусе, но наблюдается у особей, гетерозиготных в данном локусе. Если событие кроссинговера между не-сестринскими хроматидами затрагивает этот локус, то обе гомологичные хромосомы будут иметь одну хроматиду, содержащую каждый генотип. Результирующий фенотип дочерних клеток зависит от того, как хромосомы выстраиваются на метафазной пластинке . Если хроматиды, содержащие разные аллели, выстраиваются на одной стороне пластинки, то полученные дочерние клетки будут выглядеть гетерозиготными и необнаружимыми, несмотря на событие кроссинговера. Однако, если хроматиды, содержащие одинаковые аллели, выстраиваются на одной стороне, дочерние клетки будут гомозиготными в этом локусе. Это приводит к пятнистости близнецов , когда одна клетка представляет гомозиготный рецессивный фенотип, а другая клетка имеет гомозиготный фенотип дикого типа. Если эти дочерние клетки продолжают реплицироваться и делиться, пятна близнецов будут продолжать расти и отражать дифференциальный фенотип.

Митотическая рекомбинация происходит во время интерфазы . Было высказано предположение, что рекомбинация происходит во время G1, когда ДНК находится в своей 2-цепочечной фазе, и реплицируется во время синтеза ДНК. [5] Также возможно, что разрыв ДНК, приводящий к митотической рекомбинации, произойдет во время G1, но восстановление произойдет после репликации. [6] [7]

Реакция на повреждение ДНК

У почкующихся дрожжей Saccharomyces cerevisiae мутации в нескольких генах, необходимых для митотической (и мейотической) рекомбинации, вызывают повышенную чувствительность к инактивации радиацией и/или генотоксичными химическими веществами . [8] Например, ген rad52 необходим для митотической рекомбинации [9], а также для мейотической рекомбинации. [10] Клетки дрожжей-мутантов Rad52 обладают повышенной чувствительностью к уничтожению рентгеновскими лучами , метилметансульфонатом и сшивающим ДНК агентом 8-метоксипсораленом плюс УФ-свет, что позволяет предположить, что митотическая рекомбинационная репарация необходима для удаления различных повреждений ДНК, вызванных этими агентами.

Механизмы

Механизмы, лежащие в основе митотической рекомбинации, аналогичны механизмам, лежащим в основе мейотической рекомбинации. Они включают обмен сестринскими хроматидами и механизмы, связанные с восстановлением двухцепочечных разрывов ДНК путем гомологичной рекомбинации , такие как одноцепочечный отжиг, синтез-зависимый отжиг нитей ( SDSA ) и генная конверсия через промежуточное соединение Холлидея или SDSA. Кроме того, негомологичная митотическая рекомбинация возможна и часто может быть отнесена к негомологичному соединению концов . [6] [7] [11] [12]

Метод

Существует несколько теорий о том, как происходит митотический кроссинговер. В простой модели кроссинговера две гомологичные хромосомы перекрываются на общем участке хромосомной хрупкости (CFS) или около него. Это приводит к двухцепочечному разрыву [13] , который затем восстанавливается с использованием одной из двух нитей. Это может привести к тому, что две хроматиды поменяются местами. В другой модели две перекрывающиеся сестринские хроматиды образуют двойной узел Холлидея на общем участке повтора и позже разрезаются таким образом, что меняются местами. В любой из моделей хромосомы не гарантированно будут обмениваться равномерно или даже воссоединяться на противоположных сторонах, поэтому большинство моделей расщепления не приводят к какому-либо событию кроссинговера. Неравномерная торговля вносит многие из пагубных эффектов митотического кроссинговера.

В качестве альтернативы, кроссинговер может произойти во время репарации ДНК [14] , если из-за обширного повреждения гомологичная хромосома выбирается в качестве шаблона для сестринской хроматиды. Это приводит к синтезу гена , поскольку одна копия аллеля копируется с гомологичной хромосомы и затем синтезируется в разрыв на поврежденной хромосоме. Чистым эффектом этого будет одна гетерозиготная хромосома и одна гомозиготная хромосома.

Преимущества и недостатки

Известно, что митотический кроссинговер происходит у D. melanogaster , некоторых бесполо размножающихся грибов и в нормальных человеческих клетках, где событие может позволить обычно рецессивным аллелям, вызывающим рак, быть выраженными и, таким образом, предрасполагать клетку, в которой это происходит, к развитию рака . С другой стороны, клетка может стать гомозиготным мутантом по гену, подавляющему опухоль, что приведет к тому же результату. [2] Например, синдром Блума вызван мутацией в геликазе RecQ , которая играет роль в репликации и репарации ДНК. Эта мутация приводит к высоким показателям митотической рекомбинации у мышей, и эта скорость рекомбинации, в свою очередь, ответственна за возникновение восприимчивости к опухолям у этих мышей. [15] В то же время митотическая рекомбинация может быть полезной: она может играть важную роль в восстановлении двухцепочечных разрывов, и она может быть полезной для организма, если наличие гомозиготных доминантных аллелей более функционально, чем гетерозиготное состояние. [2] Для использования в экспериментах с геномами в модельных организмах, таких как Drosophila melanogaster , митотическую рекомбинацию можно индуцировать с помощью рентгеновского излучения и системы рекомбинации FLP-FRT . [16]

Ссылки

  1. ^ ab Hartl, Daniel L. и Maryellen Ruvolo (2012). Генетика: Анализ генетики и геномов . Burlington: Jones & Bartlett.
  2. ^ abc Tischfield, Jay A. (ноябрь 1997 г.). «Утрата гетерозиготности, или как я научился перестать беспокоиться и полюбил митотическую рекомбинацию». American Journal of Human Genetics . 61 (5): 995– 999. doi :10.1086/301617. PMC 1716040. PMID  9345110 . 
  3. ^ Moynahan ME, Jasin M (2010). «Митотическая гомологичная рекомбинация поддерживает геномную стабильность и подавляет опухолеобразование». Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 11 ( 3): 196– 207. doi :10.1038/nrm2851. PMC 3261768. PMID  20177395. 
  4. ^ Стерн, Курт (1936). «Соматический кроссинговер и сегрегация у Drosophila Melanogaster». Генетика . 21 (6): 625–730 . doi :10.1093/genetics/21.6.625. PMC 1208727. PMID  17246815 . 
  5. ^ Эспозито, Майкл С. (сентябрь 1978 г.). «Доказательства того, что спонтанная митотическая рекомбинация происходит на стадии двух цепей». Труды Национальной академии наук США . 75 (9): 4436– 4440. Bibcode : 1978PNAS...75.4436E. doi : 10.1073/pnas.75.9.4436 . PMC 336130. PMID  360220 . 
  6. ^ ab Ли, Фиби С.; Гринвелл, Патрисия В.; Доминска, Маргарет; Гавел, Малгожата; Гамильтон, Моника; Питс, Томас Д. (2009). «Карта тонкой структуры спонтанных митотических кроссоверов у дрожжей Saccharomyces cerevisiae». PLOS Genet . 5 (3): e1000410. doi : 10.1371/journal.pgen.1000410 . PMC 2646836. PMID  19282969 . 
  7. ^ ab LaFave, MC; J Sekelsky (2009). «Митотическая рекомбинация: почему? когда? как? где?». PLOS Genet . 5 (3): e1000411. doi : 10.1371/journal.pgen.1000411 . PMC 2648873. PMID  19282976 . 
  8. ^ Haynes, RH & Kunz, BA (1981). Репарация ДНК и мутагенез у дрожжей. В: Strathern, J; Jones, E; Broach J. editors. Молекулярная биология дрожжей Saccharomyces. Жизненный цикл и наследование. Cold Spring Harbor, NY, Cold Spring Harbor Laboratory, 371-414.
  9. ^ Malone RE, Esposito RE (1980). «Ген RAD52 необходим для гомоталлического взаимопревращения типов спаривания и спонтанной митотической рекомбинации у дрожжей». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 77 (1): 503– 7. Bibcode :1980PNAS...77..503M. doi : 10.1073/pnas.77.1.503 . PMC 348300 . PMID  6987653. 
  10. ^ Game JC, Zamb TJ, Braun RJ, Resnick M, Roth RM (1980). «Роль генов радиации (rad) в мейотической рекомбинации у дрожжей». Genetics . 94 (1): 51– 68. doi :10.1093/genetics/94.1.51. PMC 1214137 . PMID  17248996. 
  11. ^ Хелледей, Томас (2003). «Пути митотической гомологичной рекомбинации в клетках млекопитающих». Mutation Research . 532 ( 1– 2): 103– 115. doi : 10.1016/j.mrfmmm.2003.08.013. PMID  14643432.
  12. ^ Пакес, Фредерик; Джеймс Э. Хабер (1999). «Множественные пути рекомбинации, вызванные двухцепочечными разрывами в Saccharomyces cerevisiae». Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 63 (2): 349– 404. doi :10.1128/MMBR.63.2.349-404.1999. PMC 98970. PMID  10357855 . 
  13. ^ Helleday, T. (20 ноября 2018 г.). «Репарация двухцепочечных разрывов с помощью двойных соединений Холлидея (модель Шостака)». Анимация . MIT.
  14. ^ Helleday, Thomas (27 ноября 2003 г.). «Пути митотической гомологичной рекомбинации в клетках млекопитающих» (PDF) . Mutation Research . 532 ( 1– 2): 103– 115. doi :10.1016/j.mrfmmm.2003.08.013. PMID  14643432. Архивировано из оригинала (PDF) 24 мая 2014 г. Получено 26.12.2012 .
  15. ^ Луо, Гуанбин и др. (2000). «Предрасположенность к раку, вызванная повышенной митотической рекомбинацией у мышей Bloom». Nature Genetics . 26 (4): 424– 429. doi :10.1038/82548. PMID  11101838. S2CID  21218975.
  16. ^ Xu, T; GM Rubin (апрель 1993 г.). «Анализ генетических мозаик в развивающихся и взрослых тканях Drosophila». Development . 117 (4): 1223– 12237. doi :10.1242/dev.117.4.1223. PMID  8404527.
  • Гриффитс и др. 1999. Современный генетический анализ . WH Freeman and Company.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Митотическая_рекомбинация&oldid=1249504705"