Мипомерсен
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Кынамро |
| Другие имена | ИГИЛ 301012 |
| AHFS / Drugs.com | Многопользовательская информация |
| Пути введения | Подкожная инъекция |
| код АТС |
|
| Правовой статус | |
| Правовой статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | ≥90% |
| Метаболизм | Нуклеазы |
| Период полувыведения | 1–2 месяца |
| Выделение | <4% в моче за 24 часа |
| Идентификаторы | |
| |
| Номер CAS |
|
| CID PubChem |
|
| DrugBank |
|
| ChemSpider |
|
| УНИИ |
|
| КЕГГ |
|
| ChEMBL |
|
| Панель инструментов CompTox ( EPA ) |
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 230 Ч 305 Н 67 На 19 О 122 П 19 С 19 |
| Молярная масса | 7 594 .76 г·моль −1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
Мипомерсен ( МНН ; торговое название Kynamro ) — это препарат, используемый для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии и вводимый путем подкожной инъекции . Существует серьезный риск повреждения печени от этого препарата, и его можно назначать только в контексте плана управления рисками.
Показания
Препарат Кинамро используется для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии и вводится путем инъекции. [1] [2]
Его нельзя свободно назначать; вместо этого каждый человек, которому назначен мипомерсен, регистрируется в программе оценки рисков и стратегий смягчения последствий (REMS), одобренной FDA. [1]
Беременность и лактация
Мипомерсен относится к категории беременности B; беременные или планирующие беременность женщины должны использовать этот препарат только в случае необходимости. Неизвестно, выделяется ли он в грудное молоко человека, но было обнаружено, что он выделяется в грудное молоко крыс. [1]
Противопоказания
Препарат противопоказан людям с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, активными заболеваниями печени и необъяснимыми высокими уровнями печеночных ферментов трансаминаз . [1] [3]
Побочные эффекты
Препарат имеет предупреждение в черной рамке о риске повреждения печени ; в частности, он может вызвать повышение уровня трансаминаз и вызвать жировую болезнь печени . [1]
В клинических испытаниях 18% пациентов, принимавших мипомерсен, прекратили прием препарата из-за побочных эффектов; наиболее распространенными побочными эффектами, приведшими к прекращению приема, были реакции в месте инъекции, повышение уровня трансаминаз, гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб, боли в животе, тошнота, рвота) и аномальные результаты печеночных тестов. [1]
Другие побочные эффекты включают: проблемы с сердцем, включая стенокардию и учащенное сердцебиение, отеки , боли в ногах или руках, головную боль, бессонницу и гипертонию. [1]
Взаимодействия
Другие препараты, известные как вызывающие проблемы с печенью, могут увеличить риск повреждения печени от мипомерсена. Фармакокинетические взаимодействия не описаны. [3]
Фармакология
Механизм действия
Мипомерсен связывается с мРНК, кодирующей аполипопротеин B-100 (ApoB-100), белок, который является основным компонентом липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). В результате РНК разрушается ферментом рибонуклеазой H , и ApoB-100 не транслируется . [3]
Фармакокинетика
После подкожной инъекции мипомерсен достигает наивысшего уровня в крови через 3–4 часа. Он накапливается в печени , [ требуется ссылка ] , что удобно, поскольку аполипопротеин B преимущественно действует именно там. Связывание с белками составляет более 90%. Молекула медленно расщепляется эндонуклеазами , а затем экзонуклеазами . Через 24 часа в моче обнаруживается менее 4% продуктов распада, а общий период полувыведения составляет 1–2 месяца. [3]
Химия
Соединение представляет собой антисмысловой олигонуклеотид «второго поколения» ; нуклеотиды связаны фосфоротиоатными связями, а не фосфодиэфирными связями РНК и ДНК , а сахарные части представляют собой дезоксирибозу в средней части молекулы и 2'- O -метоксиэтил-модифицированную рибозу на двух концах. Эти модификации делают препарат устойчивым к деградации нуклеазами , что позволяет вводить его еженедельно.
Полная последовательность представлена ниже: [5] [1] : 10
5’—G*—mC*—mC*—mU*—mC*—dA—dG—dT—dmC—dT—dG—dmC—dT—dT—dmC—G*—mC*—A*—mC*—mC*—3’*= 2'- O -(2-метоксиэтил)m= 5-метилd= 2'-дезокси
История
Препарат был открыт и разработан до фазы 2 компанией Ionis Pharmaceuticals , а затем лицензирован Genzyme Corporation в 2008 году на аукционе. Ionis получила авансовый платеж в размере 325 миллионов долларов, а также дополнительные выплаты в размере 825 миллионов долларов, если будут достигнуты основные этапы. [6]
Мипомерсен был отклонен Европейским агентством по лекарственным средствам в 2012 году [7] и еще раз в 2013 году из-за опасений относительно побочных эффектов со стороны печени и сердечно-сосудистой системы. [8]
В январе 2013 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило мипомерсен для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии . [9] [10]
Ссылки
- ^ abcdefghi "Kynamro (мипомерсен натрия) Инъекция, раствор для подкожных инъекций. Полная информация по назначению" (PDF) . Kastle Therapeutics, Чикаго, Иллинойс.
- ^ Feingold KR, Grunfeld C (10 августа 2016 г.). «Препараты, снижающие уровень холестерина». В Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, Boyce A, Chrousos G, Corpas E и др. (ред.). Endotext [Интернет]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc. PMID 27809434.
- ^ abcd Drugs.com : Профессиональные факты о препарате Мипомерсен .
- ^ «Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН). Рекомендуемые международные непатентованные наименования: Список 61» (PDF) . Всемирная организация здравоохранения. 2009.
- ^ Geary RS, Baker BF, Crooke ST (февраль 2015 г.). «Клиническая и доклиническая фармакокинетика и фармакодинамика мипомерсена (kynamro(®)): антисмыслового олигонуклеотидного ингибитора аполипопротеина B второго поколения». Клиническая фармакокинетика . 54 (2): 133– 146. doi :10.1007/s40262-014-0224-4. PMC 4305106 . PMID 25559341.
- ^ "Genzyme и Isis завершили лицензирование Mipomersen". FreshNews.com . 24 июня 2008 г. Архивировано из оригинала 29 сентября 2011 г.
- ^ "Комитет EMA раскритиковал препарат Sanofi для лечения холестерина mipomersen". FierceBiotech . 14 декабря 2012 г.
- ^ "Отказ в выдаче разрешения на продажу препарата Kynamro (мипомерсен)" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). 21 марта 2013 г.
- ^ Pollack A (29 января 2013 г.). «FDA одобряет генетический препарат для лечения редких заболеваний». The New York Times . Получено 31 января 2013 г.
- ^ "FDA одобряет новый орфанный препарат Kynamro для лечения наследственного нарушения холестерина". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 29 января 2013 г. Получено 31 января 2013 г.
