Метиамид
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК N -Метил- N' -(2-{[(5-метил-1H - имидазол-4-ил)метил]сульфанил}этил)тиомочевина | |
| Другие имена 1-Метил-3-(2-{[(5-метил-1 H -имидазол-4-ил)метил]тио}этил)тиомочевина | |
| Идентификаторы | |
| |
3D модель ( JSmol ) |
|
| ChEMBL |
|
| ChemSpider |
|
| DrugBank |
|
| |
CID PubChem |
|
| УНИИ |
|
Панель инструментов CompTox ( EPA ) |
|
| |
| |
| Характеристики | |
| С 9 Н 16 Н 4 С 2 | |
| Молярная масса | 244,38 г·моль −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Метиамид — антагонист гистаминовых рецепторов H2 , разработанный на основе другого антагониста H2 , буримамида . [ 1] Он был промежуточным соединением в разработке успешного противоязвенного препарата циметидин (Тагамет). [2]
Получение метиамида из буримамида
После обнаружения того, что буримамид в значительной степени неактивен при физиологическом pH из-за наличия в нем электронодонорной боковой цепи , были предприняты следующие шаги для стабилизации буримамида:
- добавление сульфидной группы близко к имидазольному кольцу, что дает тиабуримамид
- добавление метильной группы в 4-е положение имидазольного кольца в пользу таутомера тиабуримамида, который лучше связывается с рецептором H2
Эти изменения увеличили биодоступность метиамида, так что он стал в десять раз более эффективным, чем буримамид, в ингибировании стимулированного гистамином высвобождения желудочной кислоты . [2] Клинические испытания, начавшиеся в 1973 году, продемонстрировали способность метиамида обеспечивать симптоматическое облегчение для пациентов с язвой за счет увеличения скорости заживления пептических язв . Однако во время этих испытаний у неприемлемого количества пациентов, которым вводили метиамид, развился агранулоцитоз (снижение количества лейкоцитов). [2]
Модификация метиамида в циметидин
Было установлено, что причиной агранулоцитоза была группа тиомочевины . Поэтому была предложена замена тиокарбонила в группе тиомочевины :
- с мочевиной или гуанидином привело к образованию соединения с гораздо меньшей активностью (всего 5% от активности метиамида)
- Однако форма NH (гуанидиновый аналог метиамида) не проявила агонистических эффектов.
- для предотвращения протонирования гуанидиновой группы при физиологическом pH были добавлены электроноакцепторные группы
- Добавление нитрильной или нитрогруппы предотвратило протонирование гуанидиновой группы и не вызвало агранулоцитоза.
Нитро- и цианогруппы достаточно электроотрицательны , чтобы снизить pKa соседних атомов азота до той же кислотности , что и тиомочевинная группа, тем самым сохраняя активность препарата в физиологической среде.
Синтез
Реакция этил 2-хлорацетоацетата ( 1 ) с 2 молярными эквивалентами формамида ( 2 ) дает 4- карбоэтокси -5-метилимидазол ( 3 ). Восстановление карбонового эфира ( 3 ) натрием в жидком аммиаке с помощью восстановления по Берчу дает соответствующий спирт ( 4 ). Реакция этого с цистеамином (меркаптоэтиламином), в виде его гидрохлорида, приводит к промежуточному соединению 5 . В сильнокислой среде амин полностью протонирован; это позволяет тиолу проявить свою нуклеофильность без конкуренции, а кислота также активирует спиртовую функцию в направлении замещения. Наконец, конденсация амина с метилизотиоцианатом дает метиамид ( 6 ).
Ссылки
- ^ Клейден, Джонатан ; Гривз, Ник; Уоррен, Стюарт ; Уотерс, Питер (2001). Органическая химия (1-е изд.). Oxford University Press. С. 204–206, 586–588. ISBN 978-0-19-850346-0.
- ^ abc "Tagamet: Discovery of Histamine H2-receptor Antagonists". Национальные исторические химические достопримечательности . Американское химическое общество. Архивировано из оригинала 9 декабря 2012 г. Получено 25 июня 2012 г.
- ^ Дюрант, Г. Дж.; Эмметт, Дж. К.; Ганеллин, К. Р.; Роу, А. М.; Слейтер, Р. А. (1976). «Потенциальные антагонисты рецепторов гистамина Н2. 3. Метилгистамины». Журнал медицинской химии . 19 (7): 923–928. doi :10.1021/jm00229a013. PMID 7675.
- ^ Дюрант, Г. Дж.; Эмметт, Дж. К.; Ганеллин, К. Р.; Майлз, П. Д.; Парсонс, М. Э.; Прейн, Х. Д.; Уайт, Г. Р. (1977). «Эквивалентность цианогуанидина и тиомочевины в разработке антагониста рецепторов гистамина Н2, циметидина». Журнал медицинской химии . 20 (7): 901–906. doi :10.1021/jm00217a007. PMID 17751.
