Аминокислота L- глутамат является основным возбуждающим нейротрансмиттером в центральной нервной системе и активирует как ионотропные , так и метаботропные рецепторы глутамата . Глутаматергическая нейротрансмиссия участвует в большинстве аспектов нормальной работы мозга и может быть нарушена при многих невропатологических состояниях. Метаботропные рецепторы глутамата представляют собой семейство рецепторов, сопряженных с G-белком , которые были разделены на 3 группы на основе гомологии последовательностей, предполагаемых механизмов передачи сигнала и фармакологических свойств. Группа I включает GRM1 и GRM5, и было показано, что эти рецепторы активируют фосфолипазу C. Группа II включает GRM2 и GRM3 , в то время как группа III включает GRM4 , GRM6 , GRM7 и GRM8 . Рецепторы групп II и III связаны с ингибированием каскада циклического АМФ, но различаются по своей селективности агонистов. Были описаны альтернативные варианты сплайсинга GRM8, но их полная длина не определена. [8]
Было проведено обширное исследование роли mGluR5 в психологических расстройствах, таких как зависимость [9] и тревожность. [10] Новые исследования убедительно указывают на то, что mGluR5 играет прямую роль в патогенезе расстройства, связанного с употреблением алкоголя, у людей, демонстрируя тесное участие в развитии поведенческой сенсибилизации к этанолу в моделях на животных.
Лиганды
В дополнение к ортостерическому сайту (сайту, где связывается эндогенный лиганд глутамат) на mGluR5 существуют по крайней мере два различных аллостерических сайта связывания . [11] На сегодняшний день разработано значительное количество мощных и селективных лигандов mGluR5, которые также включают радиотрейсеры ПЭТ . [12] Селективные антагонисты и отрицательные аллостерические модуляторы mGluR5 представляют особый интерес для фармацевтических исследований из-за их продемонстрированных анксиолитических, антидепрессантных и антиаддиктивных [13] [14] [15] эффектов в исследованиях на животных и их относительно благоприятного профиля безопасности. [16] [17] Рецепторы mGluR5 также экспрессируются за пределами центральной нервной системы, и было показано, что антагонисты mGluR5 обладают гепатопротекторным действием и также могут быть полезны для лечения воспаления и невропатической боли. [18] [19] Клиническое применение этих препаратов может быть ограничено побочными эффектами, такими как амнезия и психотомиметические симптомы, [20] [21] [22] [23], но они могут быть преимуществом при некоторых показаниях, [24] или наоборот, положительные модуляторы mGluR5 могут иметь ноотропные эффекты. [25]
Аналог типа GET73 ( Флувоксамин / Зафулептин ), используемый для лечения тревожности и алкоголизма.
mGluR5 и зависимость
Мыши с отключенным mGluR5 демонстрируют отсутствие самостоятельного приема кокаина независимо от дозы. [37] Это предполагает, что рецептор может быть тесно вовлечен в интеграцию вознаграждающих свойств кокаина. Однако более позднее исследование показало, что мыши с отключенным mGluR5 реагировали на вознаграждение кокаином так же, как и мыши дикого типа, продемонстрированные парадигмой предпочтения места кокаина. [38] Эти доказательства, взятые вместе, показывают, что mGluR5 может иметь решающее значение для инструментального обучения самостоятельному приему наркотиков, но не для условных ассоциаций.
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000168959 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000049583 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Chu Z, Hablitz JJ (октябрь 2000 г.). «Квискуалат вызывает внутренний ток посредством активации mGluR в пирамидальных нейронах неокортекса». Brain Research . 879 ( 1– 2): 88– 92. doi :10.1016/S0006-8993(00)02752-9. PMID 11011009. S2CID 16433806.
^ Shigemoto R, Kinoshita A, Wada E, Nomura S, Ohishi H, Takada M и др. (октябрь 1997 г.). «Дифференциальная пресинаптическая локализация подтипов метаботропных глутаматных рецепторов в гиппокампе крысы». The Journal of Neuroscience . 17 (19): 7503– 22. doi :10.1523/JNEUROSCI.17-19-07503.1997. PMC 6573434 . PMID 9295396.
^ Минаками Р., Кацуки Ф., Ямамото Т., Накамура К., Сугияма Х. (март 1994 г.). «Молекулярное клонирование и функциональная экспрессия двух изоформ человеческого метаботропного рецептора глутамата подтипа 5». Biochemical and Biophysical Research Communications . 199 (3): 1136– 43. doi :10.1006/bbrc.1994.1349. PMID 7908515.
^ ab "Ген Entrez: рецептор глутамата GRM5, метаботропный 5".
^ Brown RM, Mustafa S, Ayoub MA, Dodd PR, Pfleger KD, Lawrence AJ (2012). "Функциональные взаимодействия рецепторов mGlu5 и привыкание". Frontiers in Pharmacology . 3 : 84. doi : 10.3389/fphar.2012.00084 . PMC 3345582. PMID 22586398 .
^ Tan SZ, Kim JH (2021). «mGlu5: обоюдоострый меч для терапии, связанной с отвращением к обучению». Neuroanatomy and Behaviour . 3 : e16. doi : 10.35430/nab.2021.e16 . hdl : 11343/281346 .
^ Chen Y, Goudet C, Pin JP, Conn PJ (март 2008 г.). "N-{4-хлоро-2-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)метил]фенил}-2-гидроксибензамид (CPPHA) действует через новый сайт как положительный аллостерический модулятор метаботропных глутаматных рецепторов группы 1". Молекулярная фармакология . 73 (3): 909– 18. doi :10.1124/mol.107.040097. PMID 18056795. S2CID 82273.
^ Watkins JC, Jane DE (январь 2006 г.). «История глутамата». British Journal of Pharmacology . 147 (Suppl 1): S100–8. doi :10.1038/sj.bjp.0706444. PMC 1760733. PMID 16402093 .
^ Gass JT, Osborne MP, Watson NL, Brown JL, Olive MF (март 2009 г.). «Антагонизм mGluR5 ослабляет подкрепление метамфетамином и предотвращает возобновление поведения поиска метамфетамина у крыс». Neuropsychopharmacology . 34 (4): 820– 33. doi :10.1038/npp.2008.140. PMC 2669746 . PMID 18800068.
^ Bäckström P, Hyytiä P (апрель 2006 г.). «Антагонизм ионотропных и метаботропных рецепторов глутамата ослабляет вызванный сигналом поиск кокаина». Neuropsychopharmacology . 31 (4): 778– 86. doi : 10.1038/sj.npp.1300845 . PMID 16123768.
^ Беспалов А.Ю., Драволина О.А., Суханов И., Захарова Е., Блохина Е., Звартау Е. и др. (2005). «Антагонист метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR5) MPEP ослабил вызванное сигналами и расписанием восстановление поведения самостоятельного введения никотина у крыс». Нейрофармакология . 49 (Приложение 1): 167–78 . doi :10.1016/j.neuropharm.2005.06.007. PMID 16023685. S2CID 37283433.
^ Slassi A, Isaac M, Edwards L, Minidis A, Wensbo D, Mattsson J, et al. (2005). «Последние достижения в области неконкурентных антагонистов рецептора mGlu5 и их потенциальное терапевтическое применение». Current Topics in Medicinal Chemistry . 5 (9): 897– 911. doi :10.2174/1568026054750236. PMID 16178734.
^ Gasparini F, Bilbe G, Gomez-Mancilla B, Spooren W (сентябрь 2008 г.). «Антагонисты mGluR5: открытие, характеристика и разработка лекарств». Current Opinion in Drug Discovery & Development . 11 (5): 655–65 . PMID 18729017.
^ Hu Y, Dong L, Sun B, Guillon MA, Burbach LR, Nunn PA и др. (январь 2009 г.). «Роль метаботропного рецептора глутамата mGlu5 в контроле мочеиспускания и ноцицепции мочевого пузыря». Neuroscience Letters . 450 (1): 12– 7. doi :10.1016/j.neulet.2008.11.026. PMID 19027050. S2CID 26773751.
^ Jesse CR, Wilhelm EA, Bortolatto CF, Savegnago L, Nogueira CW (май 2009). «Селективная блокада метаботропных рецепторов глутамата mGlu5 является гепатопротектором против фульминантной печеночной недостаточности, вызванной липополисахаридом и D-галактозамином у мышей». Журнал прикладной токсикологии . 29 (4): 323– 9. doi :10.1002/jat.1413. PMID 19153979. S2CID 22498124.
^ Simonyi A, Schachtman TR, Christoffersen GR (июль 2005 г.). «Роль метаботропного рецептора глутамата 5 в процессах обучения и памяти». Drug News & Perspectives . 18 (6): 353–61 . doi :10.1358/dnp.2005.18.6.927927. PMID 16247513.
^ Manahan-Vaughan D, Braunewell KH (ноябрь 2005 г.). «Метаботропный рецептор глутамата, mGluR5, является ключевым фактором хорошего и плохого пространственного обучения и синаптической пластичности гиппокампа». Cerebral Cortex . 15 (11): 1703– 13. doi : 10.1093/cercor/bhi047 . PMID 15703249.
^ Palucha A, Pilc A (июль 2007). «Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов как возможные анксиолитические и антидепрессантные препараты». Фармакология и терапия . 115 (1): 116– 47. doi :10.1016/j.pharmthera.2007.04.007. PMID 17582504.
^ Christoffersen GR, Simonyi A, Schachtman TR, Clausen B, Clement D, Bjerre VK и др. (август 2008 г.). «Антагонизм MGlu5 ухудшает исследование и память на пространственные и непространственные стимулы у крыс». Behavioural Brain Research . 191 (2): 235– 45. doi :10.1016/j.bbr.2008.03.032. PMID 18471908. S2CID 205877961.
^ Xu J, Zhu Y, Contractor A, Heinemann SF (март 2009 г.). «mGluR5 играет важную роль в ингибирующем обучении». The Journal of Neuroscience . 29 (12): 3676– 84. doi :10.1523/JNEUROSCI.5716-08.2009. PMC 2746052. PMID 19321764 .
^ Ayala JE, Chen Y, Banko JL, Sheffler DJ, Williams R, Telk AN и др. (август 2009 г.). «Положительные аллостерические модуляторы mGluR5 облегчают как LTP, так и LTD гиппокампа и улучшают пространственное обучение». Neuropsychopharmacology . 34 (9): 2057– 71. doi :10.1038/npp.2009.30. PMC 2884290 . PMID 19295507.
^ Хагерман Р. Дж., Нарциса В., Хагерман П. Дж. (2011). «Хрупкая X-хромосома: молекулярная и лечебная модель для расстройств аутистического спектра». В Geschwind DH, Dawson G, Amaral DG (ред.). Расстройства аутистического спектра . Нью-Йорк: Oxford University Press. стр. 806. ISBN978-0-19-5371826.
^ Liu F, Grauer S, Kelley C, Navarra R, Graf R, Zhang G, et al. (декабрь 2008 г.). "ADX47273 [S-(4-фтор-фенил)-{3-[3-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-5-ил]-пиперидин-1-ил}-метанон]: новый метаботропный глутаматный рецептор 5-селективный положительный аллостерический модулятор с доклинической антипсихотической и прокогнитивной активностью". Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 327 (3): 827–39 . doi :10.1124/jpet.108.136580. PMID 18753411. S2CID 19362501.
^ Zhao Z, Wisnoski DD, O'Brien JA, Lemaire W, Williams DL, Jacobson MA и др. (март 2007 г.). «Проблемы разработки положительных аллостерических модуляторов mGluR5: открытие CPPHA». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 17 (5): 1386– 91. doi :10.1016/j.bmcl.2006.11.081. PMID 17210250.
^ O'Brien JA, Lemaire W, Wittmann M, Jacobson MA, Ha SN, Wisnoski DD и др. (май 2004 г.). «Новый селективный аллостерический модулятор потенцирует активность нативного метаботропного глутаматного рецептора подтипа 5 в переднем мозге крысы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 309 (2): 568–77 . doi :10.1124/jpet.103.061747. PMID 14747613. S2CID 10103555.
^ Chen Y, Nong Y, Goudet C, Hemstapat K, de Paulis T, Pin JP и др. (май 2007 г.). «Взаимодействие новых положительных аллостерических модуляторов метаботропного рецептора глутамата 5 с отрицательным аллостерическим антагонистическим сайтом необходимо для потенцирования ответов рецепторов». Молекулярная фармакология . 71 (5): 1389– 98. doi :10.1124/mol.106.032425. PMID 17303702. S2CID 7004830.
^ de Paulis T, Hemstapat K, Chen Y, Zhang Y, Saleh S, Alagille D и др. (июнь 2006 г.). «Влияние заместителей N-(1,3-дифенил-1H-пиразол-5-ил)бензамидов на положительную аллостерическую модуляцию метаботропного рецептора глутамата-5 в корковых астроцитах крыс». Журнал медицинской химии . 49 (11): 3332– 44. doi :10.1021/jm051252j. PMID 16722652.
^ Kinney GG, O'Brien JA, Lemaire W, Burno M, Bickel DJ, Clements MK и др. (апрель 2005 г.). «Новый селективный положительный аллостерический модулятор метаботропного глутаматного рецептора подтипа 5 имеет активность in vivo и антипсихотические эффекты в моделях поведения крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 313 (1): 199– 206. doi :10.1124/jpet.104.079244. PMID 15608073. S2CID 14946765.
^ Raboisson P, Breitholtz-Emanuelsson A, Dahllöf H, Edwards L, Heaton WL, Isaac M и др. (ноябрь 2012 г.). «Открытие и характеристика AZD9272 и AZD6538 — двух новых отрицательных аллостерических модуляторов mGluR5, выбранных для клинической разработки». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 22 (22): 6974– 6979. doi :10.1016/j.bmcl.2012.08.100. PMID 23046966.
^ Silverman JL, Smith DG, Rizzo SJ, Karras MN, Turner SM, Tolu SS и др. (апрель 2012 г.). «Отрицательная аллостерическая модуляция рецептора mGluR5 снижает повторяющееся поведение и устраняет социальные дефициты в моделях аутизма на мышах». Science Translational Medicine . 4 (131): 131ra51. doi :10.1126/scitranslmed.3003501. PMC 4904784 . PMID 22539775.
^ Felts AS, Rodriguez AL, Blobaum AL, Morrison RD, Bates BS, Thompson Gray A и др. (июнь 2017 г.). «Открытие N-(5-фторпиридин-2-ил)-6-метил-4-(пиримидин-5-илокси)пиколинамида (VU0424238): новый отрицательный аллостерический модулятор метаботропного рецептора глутамата подтипа 5, выбранный для клинической оценки». Journal of Medicinal Chemistry . 60 (12): 5072– 5085. doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b00410 . PMC 5484149 . PMID 28530802.
^ Chiamulera C, Epping-Jordan MP, Zocchi A, Marcon C, Cottiny C, Tacconi S, et al. (сентябрь 2001 г.). «Укрепляющие и стимулирующие локомоторные эффекты кокаина отсутствуют у мышей с нулевым мутантом mGluR5». Nature Neuroscience . 4 (9): 873– 4. doi :10.1038/nn0901-873. PMID 11528416. S2CID 1314227.
^ Fowler MA, Varnell AL, Cooper DC (август 2011 г.). «Мыши с нокаутом mGluR5 демонстрируют нормальное условное предпочтение места кокаину». Nature Precedings : 1. arXiv : 1204.1395 . doi : 10.1038/npre.2011.6180. hdl : 10101/npre.2011.6180.1.
Дальнейшее чтение
Минаками Р., Кацуки Ф., Сугияма Х. (июль 1993 г.). «Вариант метаботропного глутаматного рецептора подтипа 5: эволюционно консервативная вставка без терминирующего кодона». Biochemical and Biophysical Research Communications . 194 (2): 622– 7. doi :10.1006/bbrc.1993.1866. PMID 7688218.
Daggett LP, Sacaan AI, Akong M, Rao SP, Hess SD, Liaw C и др. (август 1995 г.). «Молекулярная и функциональная характеристика рекомбинантного человеческого метаботропного рецептора глутамата подтипа 5». Neuropharmacology . 34 (8): 871– 86. doi :10.1016/0028-3908(95)00085-K. PMID 8532169. S2CID 12710570.
Brakeman PR, Lanahan AA, O'Brien R, Roche K, Barnes CA, Huganir RL и др. (март 1997 г.). "Homer: белок, который селективно связывает метаботропные рецепторы глутамата". Nature . 386 (6622): 284– 8. Bibcode :1997Natur.386..284B. doi :10.1038/386284a0. PMID 9069287. S2CID 4346579.
Minakami R, Jinnai N, Sugiyama H (август 1997). «Фосфорилирование и связывание кальмодулина метаботропного рецептора глутамата подтипа 5 (mGluR5) являются антагонистическими in vitro». Журнал биологической химии . 272 (32): 20291– 8. doi : 10.1074/jbc.272.32.20291 . PMID 9242710.
Snow BE, Hall RA, Krumins AM, Brothers GM, Bouchard D, Brothers CA и др. (Июль 1998 г.). "Специфичность активации ГТФазы RGS12 и специфичность связывания альтернативно сплайсированного домена PDZ (PSD-95/Dlg/ZO-1)". Журнал биологической химии . 273 (28): 17749– 55. doi : 10.1074/jbc.273.28.17749 . PMID 9651375.
Xiao B, Tu JC, Petralia RS, Yuan JP, Doan A, Breder CD и др. (октябрь 1998 г.). «Гомер регулирует ассоциацию метаботропных глутаматных рецепторов группы 1 с многовалентными комплексами родственных гомеров синаптических белков». Neuron . 21 (4): 707– 16. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80588-7 . PMID 9808458. S2CID 16431031.
Enz R (март 2002 г.). «Актин-связывающий белок Filamin-A взаимодействует с метаботропным глутаматным рецептором типа 7». FEBS Letters . 514 ( 2– 3): 184– 8. Bibcode : 2002FEBSL.514..184E. doi : 10.1016/S0014-5793(02)02361-X . PMID 11943148. S2CID 44474808.
Saugstad JA, Yang S, Pohl J, Hall RA, Conn PJ (март 2002 г.). «Взаимодействие между метаботропным рецептором глутамата 7 и альфа-тубулином». Journal of Neurochemistry . 80 (6): 980– 8. doi :10.1046/j.0022-3042.2002.00778.x. PMC 2925652 . PMID 11953448.
Nash MS, Schell MJ, Atkinson PJ, Johnston NR, Nahorski SR, Challiss RA (сентябрь 2002 г.). «Детерминанты частоты колебаний Ca2+ и инозитол 1,4,5-трифосфата, опосредованных метаботропным глутаматным рецептором 5. Плотность рецепторов в зависимости от концентрации агониста». Журнал биологической химии . 277 (39): 35947– 60. doi : 10.1074/jbc.M205622200 . PMID 12119301.
Bates B, Xie Y, Taylor N, Johnson J, Wu L, Kwak S и др. (декабрь 2002 г.). «Характеристика mGluR5R, нового гена, связанного с метаботропным глутаматным рецептором 5». Исследования мозга. Молекулярные исследования мозга . 109 ( 1– 2): 18– 33. doi :10.1016/S0169-328X(02)00458-8. PMID 12531512.
Malherbe P, Kew JN, Richards JG, Knoflach F, Kratzeisen C, Zenner MT и др. (декабрь 2002 г.). «Идентификация и характеристика нового варианта сплайсинга гена метаботропного глутаматного рецептора 5 в гиппокампе и мозжечке человека». Исследования мозга. Молекулярные исследования мозга . 109 ( 1– 2): 168– 78. doi :10.1016/S0169-328X(02)00557-0. PMID 12531526.
O'Malley KL, Jong YJ, Gonchar Y, Burkhalter A, Romano C (июль 2003 г.). «Активация метаботропного рецептора глутамата mGlu5 на ядерных мембранах опосредует внутриядерные изменения Ca2+ в гетерологичных типах клеток и нейронах». Журнал биологической химии . 278 (30): 28210– 9. doi : 10.1074/jbc.M300792200 . PMID 12736269.
Corti C, Clarkson RW, Crepaldi L, Sala CF, Xuereb JH, Ferraguti F (август 2003 г.). «Структура гена человеческого метаботропного рецептора глутамата 5 и функциональный анализ его множественных промоторов в клетках нейробластомы и астроглиомы». Журнал биологической химии . 278 (35): 33105– 19. doi : 10.1074/jbc.M212380200 . hdl : 11380/1345266 . PMID 12783878.
Aronica E, Gorter JA, Ijlst-Keizers H, Rozemuller AJ, Yankaya B, Leenstra S и др. (Май 2003 г.). «Экспрессия и функциональная роль mGluR3 и mGluR5 в человеческих астроцитах и клетках глиомы: противоположная регуляция белков-транспортеров глутамата». The European Journal of Neuroscience . 17 (10): 2106– 18. doi :10.1046/j.1460-9568.2003.02657.x. PMID 12786977. S2CID 23408003.
Uchino M, Sakai N, Kashiwagi K, Shirai Y, Shinohara Y, Hirose K и др. (январь 2004 г.). "Изоформ-специфическое фосфорилирование метаботропного глутаматного рецептора 5 протеинкиназой C (PKC) блокирует колебания Ca2+ и колебательную транслокацию Ca2+-зависимого PKC". Журнал биологической химии . 279 (3): 2254– 61. doi : 10.1074/jbc.M309894200 . PMID 14561742.
Anneser JM, Ince PG, Shaw PJ, Borasio GD (февраль 2004 г.). "Дифференциальная экспрессия mGluR5 в человеческих пояснично-крестцовых мотонейронах". NeuroReport . 15 (2): 271– 3. doi :10.1097/00001756-200402090-00012. PMID 15076751. S2CID 31001609.
Пачеко Р., Сируэла Ф., Касадо В., Маллол Дж., Галларт Т., Луис С. и др. (август 2004 г.). «Метаботропные глутаматные рецепторы группы I опосредуют двойную роль глутамата в активации Т-клеток». Журнал биологической химии . 279 (32): 33352– 8. doi : 10.1074/jbc.M401761200 . hdl : 2445/176929 . ПМИД 15184389.
Kim CH, Braud S, Isaac JT, Roche KW (июль 2005 г.). «Фосфорилирование протеинкиназы C метаботропного рецептора глутамата mGluR5 на серине 839 регулирует колебания Ca2+». Журнал биологической химии . 280 (27): 25409– 15. doi : 10.1074/jbc.M502644200 . PMID 15894802.
Cabello N, Remelli R, Canela L, Soriguera A, Mallol J, Canela EI и др. (апрель 2007 г.). «Актин-связывающий белок альфа-актинин-1 взаимодействует с метаботропным рецептором глутамата типа 5b и модулирует экспрессию клеточной поверхности и функцию рецептора». Журнал биологической химии . 282 (16): 12143– 53. doi : 10.1074/jbc.M608880200 . hdl : 2445/122383 . PMID 17311919.
Внешние ссылки
«Метаботропные рецепторы глутамата: mGlu5». База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
