Мембранный контактный участок

Мембранные контактные участки ( MCS ) представляют собой близкое соприкосновение двух органелл . Ультраструктурные исследования обычно выявляют межмембранное расстояние порядка размера одного белка , всего 10 нм или шире, без четкого верхнего предела. Эти зоны соприкосновения в высокой степени сохраняются в ходе эволюции . [1] Считается, что эти участки важны для облегчения передачи сигналов , и они способствуют прохождению малых молекул, включая ионы , липиды [2] и (открытые позже) активные формы кислорода . [3] [4] MCS важны для функционирования эндоплазматического ретикулума (ER), [5] поскольку это основное место синтеза липидов в клетках. [6] ER тесно контактирует со многими органеллами, включая митохондрии , аппарат Гольджи , эндосомы , лизосомы , пероксисомы , хлоропласты и плазматическую мембрану . [7] И митохондрии, и сортирующие эндосомы претерпевают значительные перестройки, приводящие к делению, где они контактируют с ЭР. [5] Места близкого прилегания могут также образовываться между большинством этих органелл в большинстве парных комбинаций. [8] Первые упоминания об этих контактных местах можно найти в работах, опубликованных в конце 1950-х годов, в основном визуализированных с использованием методов электронной микроскопии (ЭМ). Коупленд и Далтон описали их как «высокоспециализированную трубчатую форму эндоплазматического ретикулума, связанную с митохондриями и, по-видимому, в свою очередь, с сосудистой границей клетки». [9]

Места контакта плазматической мембраны и эндоплазматического ретикулума

MCS между ER и PM существуют в разных типах клеток от нейронов до мышечных клеток , от Homo sapiens до Saccharomyces cerevisiae . Некоторые исследования показали, что в каждой дрожжевой клетке присутствует более 1000 контактных участков, а расстояние между липидным бислоем составляет от 10 до 25 нм (порядок размера одного белка ). Контактные участки PM-ER связаны с основными функциями MCS: синтезом липидов , транспортом липидов и гомеостазом кальция . [3] Был разработан набор молекулярных инструментов (например, LiMETER и MAPPER) для маркировки и управления образованием соединений ER-PM в живых клетках. [10] [11]

Биосинтез липидов

Неравномерное распределение стеролов среди мембран клеточных органелл во многом зависит от невезикулярного пути переноса. Например, в ЭР, где они синтезируются, они составляют около 5%, но они гораздо более концентрированы в ПМ, где они составляют более 30% содержания липидов . [12]

Поскольку липиды нерастворимы в воде (например, стерины <100 нМ), а спонтанное межслоевое и трансслоевое движение липидов имеет полупериод от 1-2 ч до 10 3 ч, общепринято, что транспортировка липидов должна осуществляться белками-переносчиками липидов (LTP) наряду с везикулярной транспортировкой, которая не является основным маршрутом для стеринов. Было идентифицировано несколько семейств LTP: они могут переносить липидную молекулу, защищая ее липофильные цепи от водной среды цитозоля . [ 7]

OSBP является наиболее широко изученным членом семейства белков, связанных с оксистерол-связывающим белком (OSBP) ( ORP ). Впервые он был описан как цитоплазматический рецептор для 25-гидроксихолестерина, [13] и спустя более 20 лет было показано, что это белок, регулируемый холестерином в комплексе с ERK . [14] Теперь, после описания структурной основы для восприятия и транспорта стеролов, [15] известно, что члены семейства белков ORP необходимы для сигнализации стеролов и функций транспорта стеролов. Их особая структура характеризуется консервативной β-бочкообразной стерол-связывающей складкой с дополнительными доменами , которые могут быть нацелены на множественные мембраны органелл.

У дрожжей Osh4 является гомологом OSBP, кристаллическая структура которого, полученная как в связанном со стеролом, так и в несвязанном состоянии, показала растворимый белок β-бочонка с гидрофильной внешней поверхностью и гидрофобным карманом, который может нести одну молекулу стерола. Семь гомологов OSBP (белков OSH) были идентифицированы в Saccharomyces cerevisiae , в которых их роль, как предполагалось, была больше связана с организацией стеролов в PM, а не с транспортировкой стеролов из ER. [3] Кроме того, Стефан и др. показали, что белки OSH контролируют метаболизм PI4P через фосфатидилинозитол (PI) 4-фосфатазу Sac1 . Они также предложили механизм регуляции Sac1: высокие уровни фосфатидилинозитол 4-фосфата (PI4P) на плазматической мембране привлекают Osh3 в сайты контакта PM-ER через его домен гомологии плекстрина (PH) ; Osh3 теперь активен и может взаимодействовать с белками VAP Scs2/Scs22, находящимися в ЭР, через свой мотив FFAT (два фенилаланина в кислом тракте), в конечном итоге активируя локализованный в ЭР Sac1 для снижения уровней PI. [16]

Ассоциированные с VAMP белки ( VAP ) являются высококонсервативными интегральными мембранными белками ER, участвующими в различных клеточных функциях. Они локализуются в ER, и их способность взаимодействовать с несколькими липид-переносящими, липид-связывающими или липид-чувствительными белками, содержащими мотив FFAT , предполагает, что VAP играют роль в транспорте липидов в MCS. Scs2 взаимодействует с Osh1, Osh2 и Osh3. Различные VAP могут быть партнерами в контактных участках между различными органеллами. [17] [18]

Гомеостаз кальция

Контактные сайты PM-ER играют хорошо известную роль в контроле динамики кальция . Основным внутриклеточным пулом кальция является ER, и его высвобождение может быть вызвано различными стимулами. В возбудимых клетках связь между деполяризацией PM и высвобождением из внутриклеточных пулов необходима для генерации сигнализации Ca 2+ . В мышечных клетках , в триаде , юнктофилин , интегральный мембранный белок ER , участвует в стабилизации контакта ER-PM, взаимодействуя с PIP в PM. В этих контактных сайтах потенциалзависимые каналы Ca 2+ (VGCC) активируют близко расположенные рианодиновые рецепторы, экспрессируемые на ER, чтобы вызвать высвобождение кальция во время сопряжения возбуждения и сокращения . Однако уровни кальция необходимо строго контролировать во всех типах клеток. Невозбудимые клетки регулируют приток кальция через кальциевые каналы PM, определяя уровни кальция в просвете ER ( каналы, активируемые высвобождением кальция ). ORAI1 является молекулярным компонентом CRAC и взаимодействует с STIM1, белком ER. STIM1 может быстро перемещаться к месту контакта PM-ER после истощения запасов ER. [3]

Митохондрии - места контакта эндоплазматического ретикулума

Контактные сайты между внешней митохондриальной мембраной и ER присутствуют во многих организмах . [2] Около 100 таких контактных сайтов существуют между ER и митохондриями на клетку дрожжей . [3] Фракция ER, которая очищается совместно с митохондриями, так называемая митохондриально-ассоциированная эндоплазматическая ретикулумная мембрана (MAM), была тщательно изучена в течение последнего десятилетия. В «гипотезе MAM» было высказано предположение, что в центре патогенеза болезни Альцгеймера находится нарушение контактов ER-митохондрий, а не амилоидные бляшки или нейрофибриллярные клубки . [19]

Биосинтез липидов

Наличие ферментов, участвующих в биосинтезе фосфолипидов во фракции МАМ, известно с 1970-х годов, а синтез некоторых фосфолипидов завершается в обеих органеллах. Например, биосинтетический путь фосфатидилхолина включает различные этапы, некоторые на ЭР, а некоторые на внутренней митохондриальной мембране . Коннерт и др. идентифицировали Ups1 как дрожжевой LTP, который может переносить фосфатидную кислоту (PA) между митохондриальными мембранами: они показали, что эффективный перенос липидов требует взаимодействия Ups1 с Mdm35 для преобразования фосфатидной кислоты в кардиолипин во внутренней мембране . Кроме того, они предположили существование регуляторного механизма обратной связи , который ограничивает накопление кардиолипина в митохондриях: высокие концентрации кардиолипина в конечном итоге ингибируют его синтез и импорт PA в митохондрии. [20] Другое исследование Лахири и др. продемонстрировали, что потеря контактов между ЭР и митохондриями приводит к серьезному снижению митохондриального биосинтеза фосфатидилэтаноламина (ФЭ) из-за снижения транспорта фосфатидилсерина (ФС), который является предшественником синтеза ФЭ. [21]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Левин Т. (сентябрь 2004 г.). «Короткодействующий внутриклеточный транспорт малых молекул через соединения эндоплазматического ретикулума». Тенденции в клеточной биологии . 14 (9): 483–90. doi :10.1016/j.tcb.2004.07.017. PMID  15350976.
  2. ^ ab Prinz, William A.; Choudhary, Vineet; Liu, Li-Ka; Lahiri, Sujoy; Kannan, Muthukumar (2017-03-01). «Синтез фосфатидилсерина в местах контакта с мембраной способствует его транспорту из ЭР». Journal of Lipid Research . 58 (3): 553–562. doi : 10.1194/jlr.M072959 . ISSN  0022-2275. PMC 5335585 . PMID  28119445. 
  3. ^ abcde Elbaz Y, Schuldiner M (ноябрь 2011 г.). «Оставаясь на связи: молекулярная эра мест контакта органелл». Trends in Biochemical Sciences . 36 (11): 616–23. doi :10.1016/j.tibs.2011.08.004. PMID  21958688.
  4. ^ Csordás G, Weaver D, Hajnóczky G (июль 2018 г.). «Контактология эндоплазматического ретикулума-митохондрий: структура и сигнальные функции». Trends in Cell Biology . 28 (7): 523–540. doi :10.1016/j.tcb.2018.02.009. PMC 6005738 . PMID  29588129. 
  5. ^ ab Phillips MJ, Voeltz GK (февраль 2016 г.). «Структура и функция участков контакта мембраны ЭР с другими органеллами». Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 17 (2): 69–82. doi :10.1038/nrm.2015.8. PMC 5117888. PMID 26627931  . 
  6. ^ Voeltz GK, Rolls MM, Rapoport TA (октябрь 2002 г.). «Структурная организация эндоплазматического ретикулума». EMBO Reports . 3 (10): 944–50. doi : 10.1093/embo-reports/kvf202. PMC 1307613. PMID  12370207. 
  7. ^ ab Helle SC, Канфер Г., Колар К., Ланг А., Мишель А.Х., Корнманн Б. (ноябрь 2013 г.). «Организация и функции мест контакта с мембраной». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1833 (11): 2526–41. дои : 10.1016/j.bbamcr.2013.01.028 . ПМИД  23380708.
  8. ^ Bohnert M, Schuldiner M (май 2018). «Выход за пределы зоны комфорта исследования мест контакта мембран». Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 19 (8): 483–484. doi :10.1038/s41580-018-0022-1. PMC 6287737. PMID  29765158 . 
  9. ^ Copeland DE, Dalton AJ (май 1959). «Связь между митохондриями и эндоплазматическим ретикулумом в клетках псевдобранчовых желез костистых рыб». Журнал биофизической и биохимической цитологии . 5 (3): 393–6. doi :10.1083/jcb.5.3.393. PMC 2224680. PMID  13664679 . 
  10. ^ Jing J, He L, Sun A, Quintana A, Ding Y, Ma G, Tan P, Liang X, Zheng X, Chen L, Shi X, Zhang SL, Zhong L, Huang Y, Dong MQ, Walker CL, Hogan PG, Wang Y, Zhou Y (октябрь 2015 г.). «Протеомное картирование соединений ER-PM идентифицирует STIMATE как регулятор притока Ca²⁺». Nature Cell Biology . 17 (10): 1339–47. doi :10.1038/ncb3234. PMC 4589512 . PMID  26322679. 
  11. ^ Chang CL, Hsieh TS, Yang TT, Rothberg KG, Azizoglu DB, Volk E, Liao JC, Liou J (ноябрь 2013 г.). «Обратная регуляция рецептор-индуцированной передачи сигналов Ca2+, опосредованная E-Syt1 и Nir2 в соединениях эндоплазматического ретикулума и плазматической мембраны». Cell Reports . 5 (3): 813–25. doi : 10.1016/j.celrep.2013.09.038 . PMID  24183667.
  12. ^ Mesmin B, Antonny B, Drin G (сентябрь 2013 г.). «Взгляд на механизмы транспорта стеролов между органеллами». Cellular and Molecular Life Sciences . 70 (18): 3405–21. doi :10.1007/s00018-012-1247-3. PMC 11113184 . PMID  23283302. S2CID  18302513. 
  13. ^ Kandutsch AA, Thompson EB (ноябрь 1980 г.). «Цитозольные белки, связывающие оксигенированные стерины. Клеточное распределение, специфичность и некоторые свойства». Журнал биологической химии . 255 (22): 10813–21. doi : 10.1016/S0021-9258(19)70380-9 . PMID  7430156.
  14. ^ Wang PY, Weng J, Anderson RG (март 2005 г.). «OSBP — это регулируемый холестерином белок-строительный каркас, контролирующий активацию ERK 1/2». Science . 307 (5714): 1472–6. Bibcode :2005Sci...307.1472W. doi :10.1126/science.1107710. PMID  15746430. S2CID  24956100.
  15. ^ Im YJ, Raychaudhuri S, Prinz WA, Hurley JH (сентябрь 2005 г.). «Структурный механизм восприятия и транспортировки стеролов белками, связанными с OSBP». Nature . 437 (7055): 154–8. Bibcode :2005Natur.437..154I. doi :10.1038/nature03923. PMC 1431608 . PMID  16136145. 
  16. ^ Стефан CJ, Мэнфорд А.Г., Бэрд Д., Ямада-Ханф Дж., Мао Ю., Эмр С.Д. (февраль 2011 г.). «Ошские белки регулируют метаболизм фосфоинозитидов в местах контакта ЭР-плазматической мембраны». Клетка . 144 (3): 389–401. дои : 10.1016/j.cell.2010.12.034 . ПМИД  21295699.
  17. ^ Лев С., Бен Халеви Д., Перетти Д., Дахан Н. (июнь 2008 г.). «Семейство белков VAP: от клеточных функций до заболеваний двигательных нейронов». Тенденции в клеточной биологии . 18 (6): 282–90. doi :10.1016/j.tcb.2008.03.006. PMID  18468439.
  18. ^ Lahiri S, Toulmay A, Prinz WA (апрель 2015 г.). «Мембранные контактные сайты, шлюзы для липидного гомеостаза». Current Opinion in Cell Biology . 33 : 82–87. doi : 10.1016/j.ceb.2014.12.004. PMC 4380522. PMID 25569848  . 
  19. ^ Schon EA, Area-Gomez E (июль 2013 г.). «Мембраны ER, ассоциированные с митохондриями, при болезни Альцгеймера». Molecular and Cellular Neurosciences . 55 : 26–36. doi : 10.1016/j.mcn.2012.07.011 . PMID  22922446.
  20. ^ Connerth M, Tatsuta T, Haag M, Klecker T, Westermann B, Langer T (ноябрь 2012 г.). «Внутримитохондриальный транспорт фосфатидной кислоты в дрожжах с помощью белка-переносчика липидов». Science . 338 (6108): 815–8. Bibcode :2012Sci...338..815C. doi : 10.1126/science.1225625 . PMID  23042293. S2CID  206542939.
  21. ^ Lahiri S, Chao JT, Tavassoli S, Wong AK, Choudhary V, Young BP, Loewen CJ, Prinz WA (октябрь 2014 г.). «Консервативный комплекс белков мембраны эндоплазматического ретикулума (EMC) облегчает перенос фосфолипидов из ER в митохондрии». PLOS Biology . 12 (10): e1001969. doi : 10.1371/journal.pbio.1001969 . PMC 4196738 . PMID  25313861. 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Мембранный_контактный_сайт&oldid=1225861038"