Канал, активируемый высвобождением кальция

Доступные структуры белков:
Пфам	структуры / ECOD
ПДБ	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum	резюме структуры

Белок кальциевого канала, активируемый высвобождением кальция 1 (olf186-F)
Белок кальциевого канала, активируемый высвобождением кальция 1 (olf186-F)
Идентификаторы
Символ	Орай
Пфам	ПФ07856
ИнтерПро	IPR012446
TCDB	1.А.52
суперсемейство OPM	234
белок ОПМ	4чкр
Пфам
Доступные структуры белков:
Пфам	структуры / ECOD
ПДБ	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum	резюме структуры

Семейство белков

Каналы, активируемые высвобождением кальция (CRAC), являются специализированными ионными каналами плазматической мембраны Ca ²⁺ . Когда ионы кальция (Ca ²⁺ ) истощаются из эндоплазматического ретикулума (основного хранилища Ca ²⁺ ) клеток млекопитающих , канал CRAC активируется для медленного пополнения уровня кальция в эндоплазматическом ретикулуме . Семейство каналов Ca ²⁺ , активируемых высвобождением Ca ²⁺ (CRAC) (CRAC-C) (TC# 1.A.52), является членом суперсемейства Cation Diffusion Facilitator (CDF) . Эти белки обычно имеют от 4 до 6 трансмембранных α-спиральных путнеров (TMS). Каналы 4 TMS CRAC возникли в результате потери 2TMS из носителей 6TMS CDF, что является примером « обратной» эволюции . ^[1]

Гомология

Есть несколько белков, которые принадлежат к семейству CRAC-C. Список классифицированных в настоящее время членов семейства CRAC-C можно найти в Базе данных классификации транспортеров. Эта классификация основана на сходстве последовательностей, которое также совпадает с функциональным и структурным сходством между гомологами.

Структура

Почти все гомологи CRAC имеют длину около 250 остатков, но некоторые из них длиннее на 100 остатков (например, Drosophila melanogaster Olf186-F, TC# 1.A.52.1.5).

Белок плазматической мембраны «Orai» ( ORAI1 и ORAI2 у людей) образует пору канала CRAC. Белок ORAI1 является структурным компонентом кальциевого канала CRAC . ORAI1 взаимодействует с белком STIM1 . STIM1 является трансмембранным белком эндоплазматического ретикулума (ER). STIM1 может определять концентрацию Ca ²⁺ внутри ER. Когда концентрация Ca ²⁺ внутри ER становится низкой, белки STIM1 агрегируют и взаимодействуют с ORAI1, расположенным на мембране поверхности клетки. ^[2] Когда концентрация Ca ²⁺ внутри ER приближается к верхней заданной точке, другой белок, SARAF ( TMEM66 ), связывается со STIM1, чтобы инактивировать управляемый хранилищем кальциевый канал (SOCE). ^[3]

Кристаллическая структура Orai из Drosophila melanogaster была определена с разрешением 3,35 ангстрем ( PDB : 4HKR ). ^[4] Кальциевый канал состоит из гексамерной сборки субъединиц Orai, расположенных вокруг центральной ионной поры. Пора пересекает мембрану и простирается в цитозоль. Кольцо остатков глутамата на ее внеклеточной стороне образует селективный фильтр. Основная область вблизи внутриклеточной стороны может связывать анионы, которые могут стабилизировать закрытое состояние. Архитектура канала заметно отличается от других ионных каналов и дает представление о принципах селективной кальциевой проницаемости и пропускания. ^[4]

Функция

В электрически невозбудимых клетках (т. е. клетках крови) приток Ca ²⁺ необходим для регулирования множества кинетически различных процессов, включающих экзоцитоз, контроль ферментов, регуляцию генов, рост и пролиферацию клеток и апоптоз. Емкостный вход кальция, по-видимому, также является основным средством передачи сигнала . Основной путь входа Ca ²⁺ в этих клетках — это путь, управляемый хранилищем, в котором опустошение внутриклеточных хранилищ Ca ²⁺ активирует приток Ca ²⁺ (управляемый хранилищем вход Ca ²⁺ или емкостный вход Ca ²⁺ ). Это часто называют током, управляемым хранилищем, или SOC. ^[5]

Обычный механизм, посредством которого генерируются такие цитоплазматические кальциевые сигналы, включает рецепторы, которые связаны с активацией фосфолипазы C. Фосфолипаза C генерирует инозитол 1,4,5-трифосфат (IP3), который, в свою очередь, опосредует выброс Ca ²⁺ из внутриклеточных хранилищ (компонентов эндоплазматического ретикулума), позволяя кальцию высвобождаться в цитозоль. В большинстве клеток падение концентрации Ca ²⁺ в просвете органелл, хранящих Ca ^2+, впоследствии активирует каналы Ca ^{2+ плазматической мембраны.}

Комплекс СТИМ

STIM1 — это белок-сенсор Ca ²⁺ , специализированный для электрической сигнализации в эндоплазматическом ретикулуме (ER). ^[6] Он взаимодействует с и опосредует зависимую от хранилища регуляцию каналов Orai1 и TRPC1. Для зависимого от TRPC1+STIM1 SOC требуется функциональный Orai1. ^[7] STIM1 — это механистическое «недостающее звено» между ER и плазматической мембраной. Белки STIM ощущают истощение люминального Ca ²⁺ из ER и запускают активацию каналов CRAC на поверхностной мембране после истощения хранилища Ca ²⁺ . Процесс включает олигомеризацию, затем транслокацию в соединения, прилегающие к плазматической мембране, посредством чего каналы CRAC организуются в кластеры, а затем открываются, обеспечивая вход SOC. ^[8]

Лимфоциты

Основной механизм поступления внеклеточного Ca ²⁺ в лимфоциты включает каналы CRAC. STIM1 является важнейшим компонентом механизма притока CRAC в лимфоцитах, действуя как сенсор низкой концентрации Ca ²⁺ в ER и активатор селективного канала Ca ²⁺ ORAI1 в плазматической мембране. Яркони и Камбье (2011) сообщили, что экспрессия STIM1 различается в мышиных Т- и В-лимфоцитах; зрелые Т-клетки экспрессируют примерно в 4 раза больше STIM1, чем зрелые В-клетки. Через физиологический диапазон экспрессии уровни STIM1 определяют величину ответов притока Ca ²⁺ , которые следуют за вызванным BCR истощением внутриклеточных запасов. ^[9]

ТКИД

Стимуляция иммунных клеток антигеном запускает вход Ca ²⁺ через тетрамерные каналы Ca ²⁺ , активируемые высвобождением Ca ²⁺ (CRAC), способствуя иммунному ответу на патогены путем активации фактора транскрипции NFAT. Клетки пациентов с одной из форм синдрома наследственного тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID) дефектны в депо-управляемом входе Ca ²⁺ и функции канала CRAC. ^[10] Генетический дефект у этих пациентов, по-видимому, находится в ORAI1 (белок TM 142A; TMEM142a), который содержит четыре предполагаемых трансмембранных сегмента. ^[11] Пациенты с SCID являются гомозиготными по одной миссенс-мутации в ORAI1, и экспрессия дикого типа ORAI1 в Т-клетках SCID восстанавливает депо-управляемый приток Ca ²⁺ и ток CRAC (ICRAC).

СОЦЕ

Управляемый хранилищем вход кальция (SOCE) используется для регулирования базального кальция, пополнения внутриклеточных запасов Ca ²⁺ и выполнения широкого спектра специализированных действий. STIM и Orai являются основными компонентами, обеспечивающими восстановление каналов Ca ²⁺ , активируемых высвобождением Ca ²⁺ (CRAC), которые опосредуют SOCE. Palty et al. (2012) сообщили о молекулярной идентификации SARAF как отрицательного регулятора SOCE. Это резидентный белок мембраны эндоплазматического ретикулума, который ассоциируется со STIM для облегчения медленной Ca ²⁺ -зависимой инактивации SOCE. SARAF играет ключевую роль в формировании цитозольных сигналов Ca ²⁺ и определении содержания основных внутриклеточных запасов Ca ²⁺ , роль, которая, вероятно, важна для защиты клеток от переполнения Ca ²⁺ . ^[3]

Смотрите также

Ссылки

^ Matias MG, Gomolplitinant KM, Tamang DG, Saier MH (июнь 2010 г.). «Каналы Ca2+, активируемые высвобождением Ca2+ у животных (CRAC), по-видимому, гомологичны и происходят от вездесущих катализаторов диффузии катионов». BMC Research Notes . 3 : 158. doi : 10.1186/1756-0500-3-158 . PMC 2894845. PMID 20525303 .
^ Feske S (июль 2010). «CRAC-каналопатии». Pflügers Archiv . 460 (2): 417– 35. doi :10.1007/s00424-009-0777-5. PMC 2885504. PMID 20111871 .
^ ab Palty R, Raveh A, Kaminsky I, Meller R, Reuveny E (апрель 2012 г.). «SARAF дезактивирует механизм входа кальция, работающий в хранилище, чтобы предотвратить избыточное пополнение кальция». Cell . 149 (2): 425–38. doi : 10.1016 /j.cell.2012.01.055 . PMID 22464749.
^ ab Hou X, Pedi L, Diver MM, Long SB (декабрь 2012 г.). "Кристаллическая структура кальциевого канала Orai, активируемого высвобождением кальция". Science . 338 (6112): 1308– 13. Bibcode :2012Sci...338.1308H. doi :10.1126/science.1228757. PMC 3695727 . PMID 23180775.
^ Parekh AB , Putney JW (апрель 2005 г.). «Управляемые депо кальциевые каналы». Physiological Reviews . 85 (2): 757– 810. doi :10.1152/physrev.00057.2003. PMID 15788710.
^ Bird GS, Hwang SY, Smyth JT, Fukushima M, Boyles RR, Putney JW (ноябрь 2009 г.). «STIM1 — это датчик кальция, специализированный для цифровой сигнализации». Current Biology . 19 (20): 1724– 9. Bibcode :2009CBio...19.1724B. doi :10.1016/j.cub.2009.08.022. PMC 3552312 . PMID 19765994.
^ Cheng KT, Liu X, Ong HL, Ambudkar IS (май 2008). «Функциональное требование к Orai1 в управляемых хранилищем каналах TRPC1-STIM1». Журнал биологической химии . 283 (19): 12935– 40. doi : 10.1074/jbc.C800008200 . PMC 2442339. PMID 18326500 .
^ Cahalan MD (июнь 2009). "STIMulating store-operated Ca(2+) entry". Nature Cell Biology . 11 (6): 669–77 . doi :10.1038/ncb0609-669. PMC 2721799. PMID 19488056 .
^ Yarkoni Y, Cambier JC (сентябрь 2011 г.). «Дифференциальная экспрессия STIM1 в подмножествах Т- и В-клеток предполагает роль в определении амплитуды сигнала рецептора антигена». Молекулярная иммунология . 48 ( 15– 16): 1851– 8. doi : 10.1016/j.molimm.2011.05.006. PMC 3163766. PMID 21663969 .
^ Zhou Y, Ramachandran S, Oh-Hora M, Rao A, Hogan PG (март 2010 г.). «Архитектура пор кальциевого канала, управляемого хранилищем ORAI1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (11): 4896– 901. Bibcode : 2010PNAS..107.4896Z. doi : 10.1073/pnas.1001169107 . PMC 2841875. PMID 20194792 .
^ Hogan PG, Rao A (май 2007). «Раскрытие ICRAC, тока кальция, управляемого хранилищем». Trends in Biochemical Sciences . 32 (5): 235–45 . doi :10.1016/j.tibs.2007.03.009. PMID 17434311.

[1] Matias MG, Gomolplitinant KM, Tamang DG, Saier MH (июнь 2010 г.). «Каналы Ca2+, активируемые высвобождением Ca2+ у животных (CRAC), по-видимому, гомологичны и происходят от вездесущих катализаторов диффузии катионов». BMC Research Notes . 3 : 158. doi : 10.1186/1756-0500-3-158 . PMC 2894845. PMID 20525303 .

[2] Feske S (июль 2010). «CRAC-каналопатии». Pflügers Archiv . 460 (2): 417– 35. doi :10.1007/s00424-009-0777-5. PMC 2885504. PMID 20111871 .

[Palty_R_2012-3] Palty R, Raveh A, Kaminsky I, Meller R, Reuveny E (апрель 2012 г.). «SARAF дезактивирует механизм входа кальция, работающий в хранилище, чтобы предотвратить избыточное пополнение кальция». Cell . 149 (2): 425–38. doi : 10.1016 /j.cell.2012.01.055 . PMID 22464749.

[:0-4] Hou X, Pedi L, Diver MM, Long SB (декабрь 2012 г.). "Кристаллическая структура кальциевого канала Orai, активируемого высвобождением кальция". Science . 338 (6112): 1308– 13. Bibcode :2012Sci...338.1308H. doi :10.1126/science.1228757. PMC 3695727 . PMID 23180775.

[5] Parekh AB , Putney JW (апрель 2005 г.). «Управляемые депо кальциевые каналы». Physiological Reviews . 85 (2): 757– 810. doi :10.1152/physrev.00057.2003. PMID 15788710.

[6] Bird GS, Hwang SY, Smyth JT, Fukushima M, Boyles RR, Putney JW (ноябрь 2009 г.). «STIM1 — это датчик кальция, специализированный для цифровой сигнализации». Current Biology . 19 (20): 1724– 9. Bibcode :2009CBio...19.1724B. doi :10.1016/j.cub.2009.08.022. PMC 3552312 . PMID 19765994.

[7] Cheng KT, Liu X, Ong HL, Ambudkar IS (май 2008). «Функциональное требование к Orai1 в управляемых хранилищем каналах TRPC1-STIM1». Журнал биологической химии . 283 (19): 12935– 40. doi : 10.1074/jbc.C800008200 . PMC 2442339. PMID 18326500 .

[8] Cahalan MD (июнь 2009). "STIMulating store-operated Ca(2+) entry". Nature Cell Biology . 11 (6): 669–77 . doi :10.1038/ncb0609-669. PMC 2721799. PMID 19488056 .

[9] Yarkoni Y, Cambier JC (сентябрь 2011 г.). «Дифференциальная экспрессия STIM1 в подмножествах Т- и В-клеток предполагает роль в определении амплитуды сигнала рецептора антигена». Молекулярная иммунология . 48 ( 15– 16): 1851– 8. doi : 10.1016/j.molimm.2011.05.006. PMC 3163766. PMID 21663969 .

[10] Zhou Y, Ramachandran S, Oh-Hora M, Rao A, Hogan PG (март 2010 г.). «Архитектура пор кальциевого канала, управляемого хранилищем ORAI1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (11): 4896– 901. Bibcode : 2010PNAS..107.4896Z. doi : 10.1073/pnas.1001169107 . PMC 2841875. PMID 20194792 .

[11] Hogan PG, Rao A (май 2007). «Раскрытие ICRAC, тока кальция, управляемого хранилищем». Trends in Biochemical Sciences . 32 (5): 235–45 . doi :10.1016/j.tibs.2007.03.009. PMID 17434311.