Мазиндол
Стимулирующий препарат и подавитель аппетита

Мазиндол
Клинические данные
Торговые наименованияМазанор, Санорекс
AHFS / Drugs.comПодробная информация для потребителей Micromedex
Пути
введения		Оральный
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность93%
МетаболизмПеченочный
Период полувыведения10–13 часов
ВыделениеПочечный
Идентификаторы
  • (±)-5-(4-хлорфенил)-3,5-дигидро-2 H -имидазо[2,1- a ]изоиндол-5-ол
Номер CAS
  • 22232-71-9 проверятьИ
CID PubChem
  • 4020
ИУФАР/БПС
  • 4797
DrugBank
  • DB00579 проверятьИ
ChemSpider
  • 3880 проверятьИ
УНИИ
  • C56709M5NH
КЕГГ
  • Д00367 проверятьИ
ChEMBL
  • ChEMBL781 проверятьИ
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID1023237
Информационная карта ECHA100.040.764
Химические и физические данные
ФормулаС16Н13ClN2O​​​​​​​
Молярная масса284,74  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ХиральностьРацемическая смесь
  • ClC1=CC=C(C2(C3=CC=CC=C3C4=NCCN42)O)C=C1
  • InChI=1S/C16H13ClN2O/c17-12-7-5-11(6-8-12)16(20)14-4-2-1-3-13(14)15-18-9-10-19(15)16/h1-8,20H,9-10H2 проверятьИ
  • Ключ:ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N проверятьИ
  (проверять)

Мазиндол (торговые марки Mazanor , Sanorex ) — стимулирующий препарат , который используется для подавления аппетита . [2] Он был разработан компанией Sandoz-Wander в 1960-х годах. [3]

Медицинское применение

Мазиндол используется в краткосрочном (т. е. несколько недель) лечении ожирения в сочетании с режимом снижения веса, основанным на ограничении калорий , физических упражнениях и изменении поведения у людей с индексом массы тела более 30 или у людей с индексом массы тела более 27 при наличии таких факторов риска, как гипертония , диабет или гиперлипидемия . Мазиндол в настоящее время не доступен в качестве коммерчески продаваемого и регулируемого FDA рецептурного средства для лечения ожирения.

В Швейцарии было проведено исследование, изучающее его эффективность в лечении СДВГ . [4]

Дополнительные запатентованные применения включают лечение шизофрении [5] , снижение тяги к кокаину [6] и лечение нейроповеденческих расстройств [7] .

Фармакология

Профиль переплета [8]
СайтК i (нМ)
ДАТПодсказка Транспортер дофамина25.9
СЕТЬПодсказка Транспортер норадреналина2.88
СЕРТ272

Мазиндол — симпатомиметический амин , похожий на амфетамин . Он стимулирует центральную нервную систему , что увеличивает частоту сердечных сокращений и артериальное давление , а также снижает аппетит . Симпатомиметические аноретики (средства, подавляющие аппетит) используются при краткосрочном лечении ожирения. Их эффект снижения аппетита имеет тенденцию к снижению после нескольких недель лечения. Из-за этого эти лекарства полезны только в течение первых нескольких недель программы по снижению веса.

Хотя механизм действия симпатомиметиков при лечении ожирения до конца не изучен, эти препараты обладают фармакологическим действием, аналогичным действию амфетаминов. Как и другие симпатомиметические средства для подавления аппетита, мазиндол, как полагают, действует как ингибитор обратного захвата норадреналина . Кроме того, он ингибирует обратный захват дофамина и серотонина . Рекомендуемая дозировка составляет 2 мг в день в течение 90 дней для пациентов с избыточным весом 40 кг и менее; 4 мг в день для пациентов с избыточным весом более 50 кг; разделенная на две дозы, разделенные 12-часовым интервалом между каждой дозой.

Передозировка

Симптомы передозировки мазиндола включают: беспокойство , тремор , учащенное дыхание , спутанность сознания , галлюцинации , панику , агрессивность , тошноту , рвоту , диарею , нерегулярное сердцебиение и судороги .

Аналоги

Сообщалось об аналоге мазиндола, который, как утверждалось, менее токсичен, чем исходный препарат, из которого он был получен. [9] Он производится из Chemrat ( Pindone ).

QSAR-диалог

Фармакофорная модель мазиндола, предложенная Сингхом для связывания мазиндола в DAT [a]

Из имеющихся данных QSAR очевидны следующие тенденции: [11]

  1. Дезоксилирование третичного спирта в мазиндоле улучшает связывание DAT и SERT без существенного снижения сродства NET . Это соединение было названо «Мазиндан». [12]
  2. Удаление атома п -хлора из фенильного кольца мазиндола увеличивает сродство к NET и существенно снижает сродство к DAT и SERT.
  3. Расширение имидазолиновой кольцевой системы в мазиндоле до соответствующего шестичленного гомолога увеличивает сродство к DAT примерно в 10 раз.
  4. Замена фенильного фрагмента на систему нафтильного кольца приводит к увеличению сродства к SERT примерно в 50 раз без существенного снижения сродства к NET или DAT.
  5. Галогенирование 3' и/или 4' положения фенильного кольца мазиндола приводит к повышению активности в NET, DAT и SERT.
  6. Фторирование 7'-положения трициклического фенильного кольца приводит к увеличению сродства связывания с DAT примерно в 2 раза.
Аналоги мазиндола с замещениями фенильного кольца [б]
Сложный
Буквенно-цифровое
обозначение С. Сингха
(имя)		РР′Р′′IC 50 (нМ)
(Ингибирование связывания [ 3 H]WIN 35428)		IC 50 (нМ)
(Ингибирование захвата [ 3 H]DA)		Селективность
поглощения/связывания
( кокаин )89,1 ± 8208 ± 122.3
(мазиндол)ЧАСЧАС4′-Cl8,1 ± 1,28,4 ± 1,31.0
384аЧАСЧАСЧАС66,0 ± 8,9124 ± 371.9
384бЧАСЧАС4′-Ф13,3 ± 1,825,4 ± 2,71.9
384сЧАС7-ФЧАС29,7 ± 7,078 ± 462.6
384дЧАСЧАС2′-Cl294 ± 6770 ± 1592.6
384еЧАСЧАС3′-Cl4,3 ± 0,49,2 ± 5,32.1
384фГл 3ЧАС4′-Cl50,4 ± 5,5106 ± 5,62.1
384гЧАС6-ClЧАС57,2 ± 8,358 ± 6,41.0
384чЧАС7-ClЧАС85,4 ± 1455.170,6
384iЧАС7-Ф4′-Cl6,5 ± 1,215 ± 92.3
384jЧАС7-Cl4′-Ф52,8 ± 8,753 ± 181.0
384kЧАСЧАС2′,4′-Cl 276,5 ± 1,1192 ± 191.2
384лЧАСЧАС3′,4′-Cl 22,5 ± 0,51,4 ± 1,60,6
384мЧАС7,8-Cl 24′-Cl13,6 ± 1,5
384нЧАСЧАС2′-Br1340 ± 179
384оЧАСЧАС4′-Br2,6 ± 1,58,6 ± 3,53.3
384pЧАСЧАС4′-I17,2 ± 0,914 ± 6,40.8
Гомологи кольца Мазиндола А [c]
Сложный
Буквенно-цифровое
обозначение С. Сингха
(имя)		РР′IC 50 (нМ)
(Ингибирование связывания [ 3 H]WIN 35428)		IC 50 (нМ)
(Ингибирование захвата [ 3 H]DA)		Селективность
поглощения/связывания
388аЧАСЧАС5,8 ± 1,618 ± 113.1
388бЧАС2′-Ф23,2 ± 1,789 ± 2,83.8
388сЧАС3′-Ф2,0 ± 0,023,1 ± 1,81.6
388дЧАС4′-Ф3,2 ± 1,78,5 ± 4,90.4
388еЧАС3′-Cl1,0 ± 0,21,3 ± 0,141.3
388фЧАС4′-Cl1,7 ± 0,21,4 ± 0,350.8
388гГл 34′-Cl6,3 ± 4,51,7 ± 1,60.3
389аЧАС5,9 ± 0,111 ± 3,22.0
389б4′-Cl1,5 ± 0,13,4 ± 2,32.3
389с3′,4′-Cl 21,7 ± 0,10,26 ± 0,160.2
Различные аналоги мазиндола [11]
СтруктуранРР'Р"hSERThNEThDAT
Селективность SERT/DAT
Селективность NET/DAT
1КлЧАСОЙ94 ± 324,9 ± 0,543 ± 202.20.1
1КлЧАСЧАС15 ± 56,9 ± 1,56,0 ± 0,72.51.2
1ЧАСЧАСОЙ2140 ± 4502,8 ± 0,92730 ± 1802.90,004
1НафтилОЙ1,8 ± 1,34,5 ± 1,566 ± 100,030,07
2КлЧАСОЙ53 ± 74,9 ± 0,53,7 ± 0,414.31.3
2ОЙЧАСОЙ60 ± 191,9 ± 0,1559,0 ± 3,610,03
2ОМеЧАСОЙ94 ± 344,1 ± 1,430,4 ± 2,43.10.1
2-ОСН2О-ОЙ83 ± 290,62 ± 0,252,21 ± 0,337.70.3

Химия

Таутомеры

Гемиаминальный (слева) и кето (справа ) таутомеры мазиндола

Мазиндол проявляет зависимую от pH таутомеризацию между кето-формой и циклическим полуаминалом . Мазиндол существует в трициклической (-ол) форме в нейтральной среде и подвергается протонированию до бензофенонового таутомера в кислой среде. Исследования QSAR показали, что способность мазиндола ингибировать обратный захват NE и DA может быть опосредована протонированным (бензофеноновым) таутомером. [13]


Синтез

Предшественник мазиндола был описан в синтезе хлорталидона .

Синтез Тиме: [14] Патенты: [15] [16] [3] [17]

Синтез мазиндола начинается с реакции замещенной бензоилбензойной кислоты ( 1 ) с этилендиамином . Продукт 3 можно объяснить как аминаль из первоначально образованного моноамида 2. Затем его подвергают восстановлению с помощью LiAlH4 и - без изоляции - окислению воздухом. Восстановление, вероятно, продолжается до смешанного аминаля/карбиноламина 4 ; такой продукт, как можно было бы ожидать, будет находиться в равновесии с альтернативным аминалем 5. Последний , как можно было бы ожидать, будет преобладать из-за большей стабильности альдегидных аминалей по сравнению с соответствующими производными кетонов. Окисление воздухом тетрагидроимидазола до имидазолина затем выведет 5 из равновесия. Таким образом, получается аноректический агент мазиндол ( 6 ). Синтез гомомазиндола (гомолога шестичленного кольца A) осуществляется путем замещения 1,2-диаминоэтана 1,3-диаминопропаном.

Был описан альтернативный синтез:

Синтез мазиндола (альтернативный): [11]

2-фенил-2-имидазолин [936-49-2] (3) Метил 4-хлорбензоат [1126-46-1] (4)

Исследовать

По состоянию на 2016 год мазиндол изучался в клинических испытаниях при синдроме дефицита внимания и гиперактивности . [18]

Смотрите также

Примечания

  1. ^ [10] ←Страница № 1012 (88-я страница статьи) Рисунок 56
  2. ^ [10] ←Страница № 1012 (88-я страница статьи) Рисунок 57 и Страница № 1013 (89-я страница статьи) Таблица 51
  3. ^ [10] ←Страница № 1012 (88-я страница статьи) Рисунок 58 и Страница № 1014 (90-я страница статьи) Таблица 52

Ссылки

  1. ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «RDC № 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 3 августа 2023 г. Проверено 16 августа 2023 г.
  2. ^ Карруба М.О., Замботти Ф., Вичентини Л., Пикотти ГБ, Мантегацца П. (1978). «Фармакология и биохимический профиль нового аноректического препарата: мазиндола». Цент. Мех. Аноректические препараты : 145–64.
  3. ^ ab US выдан 3597445, Houlihan WJ, Eberle MK, "1H-Isoindole Intermediates", выдан 3 августа 1971 г., передан Sandoz AG 
  4. ^ Гровер Н (2017-05-31). «Препарат от СДВГ швейцарской биотехнологической компании NLS Pharma успешно проходит промежуточную стадию исследования». Reuters . Получено 2021-07-15 .
  5. ↑ US 5447948, «Ингибиторы обратного захвата дофамина и норадренергических рецепторов при лечении шизофрении», выдан 5 сентября 1995 г., передан Йельскому университету. 
  6. ^ US 5217987, Berger SP, «Ингибиторы захвата дофамина в снижении злоупотребления психоактивными веществами и/или тяги к ним», выдан 8 июня 1993 г. 
  7. ^ WO 2009155139, Ковач Б., Пинегар Л., «Набор изоиндолов для лечения нейроповеденческих расстройств», опубликовано 23 декабря 2009 г., передано Afecta Pharmaceuticals Inc. 
  8. ^ Rothman RB, Baumann MH, Dersch CM, Romero DV, Rice KC, Carroll FI, Partilla JS (январь 2001 г.). «Стимуляторы центральной нервной системы амфетаминового типа высвобождают норадреналин сильнее, чем дофамин и серотонин». Synapse . 39 (1): 32–41. doi :10.1002/1098-2396(20010101)39:1<32::AID-SYN5>3.0.CO;2-3. PMID  11071707. S2CID  15573624.
  9. ^ Lemke TL, Cates LA, Steenberg M, Cho YM (август 1975). «Аналоги анорексичного мазиндола». Журнал фармацевтических наук . 64 (8): 1375–8. doi :10.1002/jps.2600640824. PMID  1151711.
  10. ^ abc Singh S (март 2000). «Химия, дизайн и связь структуры и активности антагонистов кокаина» (PDF) . Chemical Reviews . 100 (3): 925–1024. doi :10.1021/cr9700538. PMID  11749256.
  11. ^ abc Houlihan WJ, Ahmad UF, Koletar J, Kelly L, Brand L, Kopajtic TA (сентябрь 2002 г.). «Аналоги бензо- и циклогексаномазиндола как потенциальные ингибиторы участка связывания кокаина на транспортере дофамина». Журнал медицинской химии . 45 (19): 4110–8. doi :10.1021/jm010301z. PMID  12213054.Houlihan WJ, Kelly L, Pankuch J, Koletar J, Brand L, Janowsky A, Kopajtic TA (сентябрь 2002 г.). «Аналоги мазиндола как потенциальные ингибиторы участка связывания кокаина на транспортере дофамина». Журнал медицинской химии . 45 (19): 4097–109. doi :10.1021/jm010302r. PMID  12213053.
  12. ^ Houlihan WJ, Kelly L (январь 2003 г.). «Оценка мазиндана, пролекарственной формы мазиндола, в анализах, используемых для определения агентов лечения кокаина». European Journal of Pharmacology . 458 (3): 263–73. doi :10.1016/s0014-2999(02)02791-7. PMID  12504782.
  13. ^ Koe BK (декабрь 1976 г.). «Молекулярная геометрия ингибиторов захвата катехоламинов и серотонина в синаптосомальных препаратах мозга крысы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 199 (3): 649–661. PMID  994022.
  14. ^ Aeberli P, Eden P, Gogerty JH, Houlihan WJ, Penberthy C (февраль 1975 г.). «5-арил-2,3-дигидро-5H-имидазо[2,1-a]изоиндол-5-олы. Новый класс анорексигенных агентов». Журнал медицинской химии . 18 (2): 177–82. doi :10.1021/jm00236a014. PMID  804553.
  15. ^ DE выдан 1814540, Houlihan WJ, «Усовершенствования в или относящиеся к производным имидазоизоиндола», выдан 3 июля 1969 г., передан Sandoz AG 
  16. ^ DE предоставлен 1930488, Houlihan WJ, Eberle MK, "Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung", выдано 19 марта 1970 г., передано Sandoz AG. 
  17. ^ Патент США № 3763178, Sulkowski TS, «Соли присоединения мидазолинилфенилкарбониловой кислоты и родственные соединения», выдан 2 октября 1973 г., передан American Home Products 
  18. ^ Mattingly GW, Anderson RH (декабрь 2016 г.). «Оптимизация результатов лечения СДВГ: от клинических целей до новых систем доставки». CNS Spectrums . 21 (S1): 45–59. doi :10.1017/S1092852916000808. PMID  28044946. S2CID  24310209.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Мазиндол&oldid=1246963067"