МУЛ1
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

МУЛ1
Идентификаторы
ПсевдонимыMUL1 , C1orf166, GIDE, MAPL, MULAN, RNF218, митохондриальная E3 убиквитин протеинлигаза 1
Внешние идентификаторыОМИМ : 612037; МГИ : 1915600; гомологен : 11576; Генные карты : MUL1; OMA :MUL1 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

79594

68350

Ансамбль

ENSG00000090432

ENSMUSG00000041241

UniProt

Q969V5

Q8VCM5

РефСек (мРНК)

NM_024544

NM_026689

RefSeq (белок)

NP_078820

NP_080965

Местоположение (UCSC)Хр 1: 20,5 – 20,51 МбХр 4: 138.16 – 138.17 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Митохондриальная E3 убиквитин протеинлигаза 1 (MUL1) — это фермент , который у людей кодируется геном MUL1 на хромосоме 1. Этот фермент локализуется на внешней митохондриальной мембране , где он регулирует митохондриальную морфологию и апоптоз посредством множества путей, включая Akt , JNK и NF-κB . [5] [6] [7] Таким образом, его проапоптотическая функция связана с раком и болезнью Паркинсона . [7] [8]

Структура

Ген

Ген MUL1 кодирует одну из убиквитинлигаз E3. Человеческий ген MUL1 имеет 5 экзонов и расположен на хромосомной полосе 1p36.12. [9]

Белок

Человеческий белок митохондриальная E3 убиквитин протеинлигаза 1 имеет размер ~40 кДа и состоит из 352 аминокислот. [7] [10] [11] Рассчитанный теоретический pI этого белка составляет 7,28. [12] MUL1 содержит кольцевые домены как на своем N-конце, так и на C-конце , которые оба открыты для цитозоля . [6] С-концевой кольцевой домен гомологичен таковому, обнаруженному у членов семейства IAP , и отвечает за его активность лигазы E3 . [7] В дополнение к этим кольцевым доменам MUL1, как предполагается, имеет две митохондриальные трансмембранные спирали, причем первый домен служит основным якорем для остальной части открытого белка. [6] [13] Хотя у него отсутствует консервативный N-концевой сигнальный пептид или митохондриальная последовательность нацеливания , было обнаружено, что его трансмембранные домены влияют на его транспортировку и вставку в митохондриальную мембрану. [10] [13]

Функция

Демонстрирует слабую активность E3 убиквитин-протеинлигазы . E3 убиквитинлигазы принимают убиквитин от E2 убиквитин-конъюгирующего фермента в форме тиоэфира , а затем напрямую переносят убиквитин на целевые субстраты. Может убиквитинировать AKT1 преимущественно на «Lys-284», включая полиубиквитинирование, связанное с «Lys-48», и, по-видимому, участвует в регуляции сигнализации Akt , направляя фосфорилированный Akt на протеосомную деградацию. [14] Предполагается, что преимущественно действует как SUMO E3 лигаза при физиологических концентрациях. [5] Закреплен во внешней митохондриальной мембране . [6] Играет роль в контроле митохондриальной морфологии. Способствует фрагментации митохондрий и влияет на локализацию митохондрий. [5] [6] Функция может подразумевать его способность сумоилировать DNM1L . [5] Было замечено, что он перемещается между митохондриями и пероксисомами , где он также может помогать регулировать деление пероксисом. [6] Подавляет рост клеток. [7] При сверхэкспрессии активирует JNK через MAP3K7 /TAK1 и вызывает апоптоз, зависимый от каспазы . [7] Участвует в модуляции врожденной иммунной защиты от вирусов, ингибируя зависимый от DDX58 противовирусный ответ. Может опосредовать сумоилирование DDX58 и нарушать его полиубиквитинирование. [11] [13] Может также активировать NF-κB для инициирования передачи сигналов от митохондрий к ядру в условиях стресса. [7]

Клиническое значение

Как уже упоминалось, MUL1 кодирует фермент, который расположен на внешней митохондриальной мембране , где он регулирует морфологию митохондрий и апоптоз . [5] [6] [7] В частности, этот фермент имеет проапоптотические функции.

Апоптотическая клетка претерпевает структурные изменения, включая сморщивание клетки, блеббинг плазматической мембраны, ядерную конденсацию и фрагментацию ДНК и ядра . За этим следует фрагментация на апоптотические тельца, которые быстро удаляются фагоцитами , тем самым предотвращая воспалительную реакцию. [15] Это режим гибели клетки, определяемый характерными морфологическими, биохимическими и молекулярными изменениями. Впервые он был описан как «некроз сморщивания», а затем этот термин был заменен на апоптоз, чтобы подчеркнуть его роль, противоположную митозу в кинетике ткани. На более поздних стадиях апоптоза вся клетка становится фрагментированной, образуя ряд апоптотических телец, ограниченных плазматической мембраной, которые содержат ядерные и/или цитоплазматические элементы. Ультраструктурный вид некроза совершенно иной, основными признаками являются набухание митохондрий, разрушение плазматической мембраны и клеточный распад. Апоптоз происходит во многих физиологических и патологических процессах. Он играет важную роль в эмбриональном развитии, выполняя функцию запрограммированной гибели клеток, и сопровождает различные нормальные инволюционные процессы, в которых он служит механизмом удаления «нежелательных» клеток.

Хотя MUL1 в нормальных условиях высоко экспрессируется в большинстве тканей человека, он отсутствует в раковых клетках, полученных из легких , печени , толстой кишки и почек . Это наблюдение предполагает, что антиапоптотический MUL1 служит супрессором опухолей и, таким образом, подавляется в раковых клетках. [7]

Эксперименты на дрозофилах и млекопитающих показывают, что MUL1 связывает и убиквитинирует митофузин, что затем позволяет ему косвенно регулировать путь PINK1/паркин. Таким образом, этот белок может спасти фенотипы мышей с нокаутом PINK1 или паркина, что объясняет, почему наблюдались только незначительные дофаминергические нейрональные дегенерации или изменения митохондриальной морфологии. MUL1 является многообещающей терапевтической мишенью для лечения болезни Паркинсона. [8]

Mul1 также был вовлечен в качестве модулятора противовирусной сигнализации. [13] MUL1 локализован в митохондриях, где он взаимодействует с митохондриальной противовирусной сигнализацией и катализирует посттрансляционные модификации RIG-I , которые ингибируют зависимую от RIG-I клеточную сигнализацию. Соответственно, истощение MUL1 усиливает опосредованную RIG-I ядерную фактор-каппа B ( NF-κB ) и активность репортера интерферона ( IFN ) β. Более того, истощение MUL1 усиливает противовирусный ответ и увеличивает провоспалительные цитокины после воздействия РНК-миметика поли I:C и вируса Сендай. Поэтому предполагается, что MUL1 является новым регулятором противовирусного ответа, зависимого от RIG-I-подобного рецептора, который в противном случае функционирует для ограничения воспаления . [13] Кроме того, как регулятор продукции интерферона , индуцированной вирусом , и индукции провоспалительных цитокинов , MUL1 функционирует через митохондриальные противовирусные сигнальные белки, ингибируя сигнализацию, индуцированную RIG-1 , и опосредуя противовирусный и воспалительный ответ клетки. [13]

Взаимодействия

Известно, что MUL1 взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000090432 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000041241 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcdef Браски Э., Зунино Р., Макбрайд Х.М. (июль 2009 г.). «MAPL — это новая митохондриальная лигаза SUMO E3, которая регулирует деление митохондрий». Отчеты ЭМБО . 10 (7): 748–54 . doi :10.1038/embor.2009.86. ПМК 2727426 . ПМИД  19407830. 
  6. ^ abcdefg Neuspiel M, Schauss AC, Braschi E, Zunino R, Rippstein P, Rachubinski RA, Andrade-Navarro MA, McBride HM (январь 2008 г.). «Транспортировка грузов из митохондрий в пероксисомы осуществляется везикулярными переносчиками». Current Biology . 18 (2): 102– 8. Bibcode :2008CBio...18..102N. doi : 10.1016/j.cub.2007.12.038 . PMID  18207745. S2CID  10013752.
  7. ^ abcdefghijk Чжан Б., Хуан Дж., Ли Х.Л., Лю Т., Ван Ю.И., Уотерман П., Мао AP, Сюй Л.Г., Чжай З., Лю Д., Маррак П., Шу Х.Б. (сентябрь 2008 г.). «GIDE — это митохондриальная убиквитинлигаза E3, которая индуцирует апоптоз и замедляет рост». Клеточные исследования . 18 (9): 900–10 . doi :10.1038/cr.2008.75. ПМК 3156110 . ПМИД  18591963. 
  8. ^ abc Yun J, Puri R, Yang H, Lizzio MA, Wu C, Sheng ZH, Guo M (4 июня 2014 г.). «MUL1 действует параллельно пути PINK1/паркина в регуляции митофузина и компенсирует потерю PINK1/паркина». eLife . 3 : e01958. doi : 10.7554/elife.01958 . PMC 4044952 . PMID  24898855. 
  9. ^ «Ген Entrez: MUL1 митохондриальная E3 убиквитин протеинлигаза 1».
  10. ^ ab Li W, Bengtson MH, Ulbrich A, Matsuda A, Reddy VA, Orth A, Chanda SK, Batalov S, Joazeiro CA (23 января 2008 г.). «Геномная и функциональная аннотация человеческих E3 убиквитин лигаз идентифицирует MULAN, митохондриальный E3, который регулирует динамику и сигнализацию органелл». PLOS ONE . ​​3 (1): e1487. Bibcode :2008PLoSO...3.1487L. doi : 10.1371/journal.pone.0001487 . PMC 2198940 . PMID  18213395. 
  11. ^ ab "Uniprot: Q969V5 - MUL1_HUMAN".
  12. ^ Kozlowski LP (21 октября 2016 г.). "IPC - Isoelectric Point Calculator". Biology Direct . 11 (1): 55. doi : 10.1186/s13062-016-0159-9 . PMC 5075173. PMID  27769290 . 
  13. ^ abcdef Дженкинс К., Ху Дж.Дж., Сэдлер А., Пиганис Р., Ван Д., Борг Н.А., Хьеррилд К., Гулд Дж., Томас Б.Дж., Нэгли П., Герцог П.Дж., Мэнселл А. (апрель 2013 г.). «Митохондриально локализованный MUL1 является новым модулятором противовирусной передачи сигналов». Иммунология и клеточная биология . 91 (4): 321–30 . doi :10.1038/icb.2013.7. PMID  23399697. S2CID  35192257.
  14. ^ Bae S, Kim SY, Jung JH, Yoon Y, Cha HJ, Lee H, Kim K, Kim J, An IS, Kim J, Um HD, Park IC, Lee SJ, Nam SY, Jin YW, Lee JH, An S (май 2012 г.). «Akt отрицательно регулируется лигазой MULAN E3». Cell Research . 22 (5): 873– 85. doi :10.1038/cr.2012.38. PMC 3343661 . PMID  22410793. 
  15. ^ Керр Дж. Ф., Уайли АХ, Карри АР (август 1972 г.). «Апоптоз: базовое биологическое явление с широким спектром последствий в кинетике тканей». British Journal of Cancer . 26 (4): 239–57 . doi :10.1038/bjc.1972.33. PMC 2008650. PMID 4561027  . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=MUL1&oldid=1217442013"