DNM1L
Ген, кодирующий белок у человека
DNM1L
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыDNM1L , DLP1, DRP1, DVLP, DYMPLE, EMPF, HDYNIV, динамин-1-подобный, динамин-1-подобный, EMPF1, OPA5
Внешние идентификаторыОМИМ : 603850; МГИ : 1921256; гомологен : 6384; GeneCards : DNM1L; OMA :DNM1L — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

10059

74006

Ансамбль

ENSG00000087470

ENSMUSG00000022789

UniProt

О00429

Q8K1M6

РефСек (мРНК)
RefSeq (белок)
Местоположение (UCSC)Хр 12: 32,68 – 32,75 МбХр 16: 16.13 – 16.18 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Динамино-1-подобный белок — это ГТФаза , которая регулирует деление митохондрий . У людей динамин-1-подобный белок, который обычно называют динамин-родственным белком 1 (Drp1), кодируется геном DNM1L и является частью семейства белков суперсемейства динаминов (DSP). [5] [6] [7]

Структура

Drp1, который является членом суперсемейства белков динаминов , состоит из домена ГТФазы и эффектора ГТФазы, которые отделены друг от друга спиральным сегментом аминокислот. [8] Существует 3 мышиных и 6 человеческих изоформ Drp1, включая вариант, специфичный для мозга. [9] Drp1 существует в виде гомоолигомеров [10] , и его функция зависит от его способности к олигомеризации. [11]

Функция

Митохондрии регулярно подвергаются делению и слиянию, что поддерживает динамическую ретикулярную сеть. Drp1 является фундаментальным компонентом деления митохондрий . [12] Действительно, нейроны с дефицитом Drp1 имеют большие, сильно взаимосвязанные митохондрии [13] из-за дисфункционального аппарата деления. Деление способствует митофагии , которая представляет собой разрушение и переработку поврежденных митохондрий. Дисфункция в активности DRP может привести к мутации ДНК или неисправным белкам, распространяющимся по всей митохондриальной системе. Кроме того, деление приводит к фрагментации митохондрий, более способных производить активные формы кислорода , которые могут нарушать нормальные биохимические процессы внутри клеток. [14] ROS могут образовываться из-за неполного переноса электронов через цепь переноса электронов. Кроме того, деление влияет на поток кальция внутри клетки, связывая Drp1 с апоптозом и раком. [15]

Несколько исследований показали, что Drp1 необходим для правильного эмбрионального развития. Мыши с нокаутом Drp1 демонстрируют аномальное развитие мозга и умирают примерно на 12-й день эмбрионального развития. У мышей с нокаутом Drp1, специфичным для нейронов, размер мозга уменьшается, а апоптоз увеличивается. Образование синапсов и рост нейритов также нарушаются. Вторая группа исследователей создала еще одну линию мышей с нокаутом нейронов. Они обнаружили, что нокаутирование Drp1 приводит к появлению крупных митохондрий в клетках Пуркинье и предотвращает образование нервной трубки . [9]

У людей потеря функции Drp1 влияет на развитие мозга и также связана с ранней смертностью. [8]

Взаимодействия

Большая часть знаний о делении митохондрий получена из исследований с дрожжами . Дрожжевой гомолог Drp1 — динамин-1 (Dnm1), который взаимодействует с Fis1 через Mdv1. Это взаимодействие заставляет Dnm1 олигомеризоваться и образовывать кольца вокруг делящихся митохондрий в так называемой «точке сужения». [8] [16] Также было показано, что Drp1 взаимодействует с GSK3B . [6] У млекопитающих рецепторы Drp1 включают Mff, Mid49 и Mid51 [17] [18]

Посттрансляционные модификации Drp1 (например, фосфорилирование ) могут изменять его активность и влиять на скорость деления. [19]

Drp1 имеет два основных сайта фосфорилирования. Сайт фосфорилирования CDK — S579, а сайт PKA — S600 в изоформе Drp1 3. Считается, что фосфорилирование CDK активирует, тогда как фосфорилирование PKA — ингибирует. Недавно было показано, что CaMKII фосфорилирует Drp1 в S616. Было показано, что это происходит в ответ на хроническую бета-адренергическую стимуляцию и способствует открытию mPTP. [20] Другие посттрансляционные модификации включают S-нитрозилирование , сумоилирование и убиквитинирование . Более высокие модификации S-нитрозилирования Drp1, которые усиливают активность Drp1, наблюдались при болезни Альцгеймера . Кроме того, было показано, что Drp1 взаимодействует с мономерами Aβ, которые, как считается, играют важную роль в болезни Альцгеймера, усугубляя заболевание и его симптомы. [21] Drp1 был связан с рядом путей и процессов, включая деление клеток, апоптоз и некроз . Было показано, что Drp1 стабилизирует p53 во время окислительного стресса, способствуя его транслокации в митохондрии и способствуя митохондриально-связанному некрозу. [22] Кроме того, циклин B1-CDK активирует Drp1, вызывая фрагментацию и гарантируя, что митохондрии распределяются по каждой дочерней клетке после митоза. Аналогичным образом, различные транскрипционные контроллеры способны изменять активность Drp1 посредством экспрессии генов и регуляции. Например, PPARGC1A и [HIF1A] регулировали активность Drp1 посредством экспрессии генов. [14]

Терапия

Ингибирование Drp1 рассматривалось в качестве возможного метода лечения различных заболеваний. Наиболее изученным ингибитором является небольшая молекула, называемая ингибитором митохондриального деления 1 (mdivi-1), которая может иметь побочные эффекты, такие как ингибирование комплекса 1 митохондриальной дыхательной цепи. [23] Предполагаемая функция ингибиторов заключается в предотвращении активности ГТФазы Drp1, тем самым предотвращая активацию и локализацию в митохондриях. [14] Было показано, что Midiv-1 ослабляет эффекты ишемического реперфузионного повреждения после остановки сердца. Лечение предотвратило как фрагментацию митохондрий, так и увеличило жизнеспособность клеток. [24] Аналогичным образом, Midiv-1 продемонстрировал нейропротекторное действие, значительно снизив гибель нейронов из-за припадка. Кроме того, исследование показало, что Midiv-1 способен предотвращать активацию каспазы 3, обращая вспять высвобождение цитохрома c при внутреннем апоптозе. [25] Независимо от того, ингибирует ли mdivi-1 Drp1 или нет, его терапевтический потенциал, безусловно, очевиден. Помимо прямого ингибирования Drp1, были изучены некоторые ингибиторы белков, участвующих в посттрансляционных модификациях Drp1. FK506 является ингибитором кальциневрина, который функционирует для дефосфорилирования положения серина 637 Drp1, способствуя транслокации в митохондрии и фрагментации. Было показано, что FK506 также сохраняет митохондриальную морфологию после реперфузионного повреждения. [24]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000087470 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000022789 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Shin HW, Shinotsuka C, Torii S, Murakami K, Nakayama K (сентябрь 1997 г.). «Идентификация и субклеточная локализация нового белка млекопитающих, связанного с динамином, гомологичного дрожжевым Vps1p и Dnm1p». Журнал биохимии . 122 (3): 525–30 . doi :10.1093/oxfordjournals.jbchem.a021784. PMID  9348079.
  6. ^ ab Hong YR, Chen CH, Cheng DS, Howng SL, Chow CC (август 1998). «Человеческий динамин-подобный белок взаимодействует с киназой гликогенсинтазы 3бета». Biochemical and Biophysical Research Communications . 249 (3): 697– 703. doi :10.1006/bbrc.1998.9253. PMID  9731200.
  7. ^ "Ген Энтреза: DNM1L динамин 1-подобный".
  8. ^ abc Westermann B (декабрь 2010 г.). «Слияние и деление митохондрий в жизни и смерти клеток». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 11 (12): 872– 84. doi :10.1038/nrm3013. PMID  21102612. S2CID  3342603.
  9. ^ ab Reddy PH, Reddy TP, Manczak M, Calkins MJ, Shirendeb U, Mao P (июнь 2011 г.). «Динамин-связанный белок 1 и митохондриальная фрагментация при нейродегенеративных заболеваниях». Brain Research Reviews . 67 ( 1– 2): 103– 18. doi : 10.1016/j.brainresrev.2010.11.004. PMC 3061980. PMID  21145355 . 
  10. ^ Квапишевская К, Калварчик Т, Михальска Б, Щепаньский К, Шиманский Дж, Паталас-Кравчик П, Андришевский Т, Иван М, Душинский Дж, Холист Р (апрель 2019 г.). «Определение состояния олигомеризации белка Drp1 в живых клетках при наномолярных концентрациях». Научные отчеты . 9 (1): 5906. Бибкод : 2019НатСР...9.5906К. дои : 10.1038/s41598-019-42418-0. ПМК 6459820 . ПМИД  30976093. 
  11. ^ Михальска Б.М., Квапишевска К., Щепановска Дж., Калварчик Т., Паталас-Кравчик П., Щепаньский К., Холист Р., Душинский Дж., Шиманский Дж. (май 2018 г.). «Понимание механизма деления путем количественной характеристики распределения белка Drp1 в живой клетке». Научные отчеты . 8 (1): 8122. Бибкод : 2018НатСР...8.8122М. doi : 10.1038/s41598-018-26578-z. ПМК 5970238 . ПМИД  29802333. 
  12. ^ Смирнова Е., Шурланд Д.Л., Рязанцев СН., ван дер Блик А.М. (октябрь 1998 г.). «Человеческий белок, связанный с динамином, контролирует распределение митохондрий». Журнал клеточной биологии . 143 (2): 351– 8. doi : 10.1083 /jcb.143.2.351. PMC 2132828. PMID  9786947. 
  13. ^ Wiemerslage L, Lee D (март 2016). «Количественная оценка митохондриальной морфологии в невритах дофаминергических нейронов с использованием нескольких параметров». Journal of Neuroscience Methods . 262 : 56– 65. doi : 10.1016/j.jneumeth.2016.01.008. PMC 4775301. PMID  26777473. 
  14. ^ abc Archer SL (декабрь 2013 г.). «Митохондриальная динамика — деление и слияние митохондрий при заболеваниях человека». The New England Journal of Medicine . 369 (23): 2236– 51. doi :10.1056/NEJMra1215233. PMID  24304053. S2CID  2346449.
  15. ^ Zhang C, Yuan XR, Li HY, Zhao ZJ, Liao YW, Wang XY, Su J, Sang SS, Liu Q (январь 2014 г.). «Понижение регуляции динамин-связанного белка 1 ослабляет вызванную глутаматом эксайтотоксичность посредством регуляции митохондриальной функции зависимым от кальция образом в клетках HT22». Biochemical and Biophysical Research Communications . 443 (1): 138– 43. doi :10.1016/j.bbrc.2013.11.072. PMID  24284040.
  16. ^ Lackner LL, Horner JS, Nunnari J (август 2009). «Механистический анализ эффектора динамина». Science . 325 (5942): 874– 7. Bibcode :2009Sci...325..874L. doi :10.1126/science.1176921. PMC 6546417 . PMID  19679814. 
  17. ^ Otera H, Wang C, Cleland MM, Setoguchi K, Yokota S, Youle RJ, Mihara K (декабрь 2010 г.). «Mff является существенным фактором для митохондриального рекрутирования Drp1 во время деления митохондрий в клетках млекопитающих». Журнал клеточной биологии . 191 (6): 1141–58 . doi :10.1083/jcb.201007152. PMC 3002033. PMID  21149567 . 
  18. ^ Palmer CS, Osellame LD, Laine D, Koutsopoulos OS, Frazier AE, Ryan MT (июнь 2011 г.). «MiD49 и MiD51, новые компоненты митохондриального механизма деления». EMBO Reports . 12 (6): 565–73 . doi :10.1038/embor.2011.54. PMC 3128275. PMID  21508961 . 
  19. ^ Knott AB, Perkins G, Schwarzenbacher R, Bossy-Wetzel E (июль 2008 г.). «Фрагментация митохондрий при нейродегенерации». Nature Reviews. Neuroscience . 9 (7): 505– 18. doi :10.1038/nrn2417. PMC 2711514 . PMID  18568013. 
  20. ^ Xu S, Wang P, Zhang H, Gong G, Gutierrez Cortes N, Zhu W, Yoon Y, Tian R, Wang W (октябрь 2016 г.). "CaMKII индуцирует переход проницаемости через фосфорилирование Drp1 во время хронической стимуляции β-AR". Nature Communications . 7 : 13189. Bibcode :2016NatCo...713189X. doi :10.1038/ncomms13189. PMC 5067512 . PMID  27739424. 
  21. ^ Yan MH, Wang X, Zhu X (сентябрь 2013 г.). «Митохондриальные дефекты и окислительный стресс при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона». Free Radical Biology & Medicine . 62 : 90–101 . doi :10.1016/j.freeradbiomed.2012.11.014. PMC 3744189. PMID  23200807 . 
  22. ^ Guo X, Sesaki H, Qi X (июль 2014 г.). «Drp1 стабилизирует p53 на митохондриях, вызывая некроз в условиях окислительного стресса in vitro и in vivo». Биохимический журнал . 461 (1): 137– 46. doi :10.1042/BJ20131438. PMC 4381936. PMID  24758576 . 
  23. ^ Bordt EA, Clerc P, Roelofs BA, Saladino AJ, Tretter L, Adam-Vizi V, Cherok E, Khalil A, Yadava N, Ge SX, Francis TC, Kennedy NW, Picton LK, Kumar T, Uppuluri S, Miller AM, Itoh K, Karbowski M, Sesaki H, Hill RB, Polster BM (март 2017 г.). «Предполагаемый ингибитор Drp1 mdivi-1 — это обратимый ингибитор митохондриального комплекса I, который модулирует активные формы кислорода». Developmental Cell . 40 (6): 583–594.e6. doi :10.1016/j.devcel.2017.02.020. PMC 5398851. PMID  28350990 . 
  24. ^ ab Sharp WW, Fang YH, Han M, Zhang HJ, Hong Z, Banathy A, Morrow E, Ryan JJ, Archer SL (январь 2014 г.). «Диастолическая дисфункция, опосредованная динамин-связанным белком 1 (Drp1) при повреждении миокарда ишемией-реперфузией: терапевтические преимущества ингибирования Drp1 для снижения деления митохондрий». FASEB Journal . 28 (1): 316–26 . doi : 10.1096/fj.12-226225 . PMC 3868827. PMID  24076965. 
  25. ^ Xie N, Wang C, Lian Y, Zhang H, Wu C, Zhang Q (июнь 2013 г.). «Селективный ингибитор Drp1, mdivi-1, защищает от гибели клеток нейронов гиппокампа при судорогах, вызванных пилокарпином у крыс». Neuroscience Letters . 545 : 64– 8. doi : 10.1016/j.neulet.2013.04.026. PMID  23628672. S2CID  46558819.

Дальнейшее чтение

  • Pawlikowska P, Orzechowski A (2007). "[Роль трансмембранных ГТФаз в митохондриальной морфологии и активности]". Postepy Biochemii . 53 (1): 53– 9. PMID  17718388.
  • Kamimoto T, Nagai Y, Onogi H, Muro Y, Wakabayashi T, Hagiwara M (январь 1998 г.). "Dymple, новая динаминоподобная высокомолекулярная GTPase, не имеющая богатого пролином карбоксильного концевого домена в клетках млекопитающих". Журнал биологической химии . 273 (2): 1044– 51. doi : 10.1074/jbc.273.2.1044 . PMID  9422767.
  • Imoto M, Tachibana I, Urrutia R (май 1998). «Идентификация и функциональная характеристика нового человеческого белка, тесно связанного с дрожжевой динамин-подобной GTPase Vps1p». Journal of Cell Science . 111 (Pt 10) (10): 1341– 9. doi :10.1242/jcs.111.10.1341. PMID  9570752.
  • Rasmussen RK, Rusak J, Price G, Robinson PJ, Simpson RJ, Dorow DS (октябрь 1998 г.). «Домен SH3 смешанной линии киназы 2 связывает динамин и значительно усиливает активацию ГТФазы фосфолипидом». The Biochemical Journal . 335 ( Pt 1) (Pt 1): 119– 24. doi :10.1042/bj3350119. PMC  1219759 . PMID  9742220.
  • Smirnova E, Shurland DL, Ryazantsev SN, van der Bliek AM (октябрь 1998 г.). "Человеческий белок, связанный с динамином, контролирует распределение митохондрий". The Journal of Cell Biology . 143 (2): 351– 8. doi :10.1083/jcb.143.2.351. PMC  2132828 . PMID  9786947.
  • Smirnova E, Griparic L, Shurland DL, van der Bliek AM (август 2001 г.). «Динамин-связанный белок Drp1 необходим для деления митохондрий в клетках млекопитающих». Молекулярная биология клетки . 12 (8): 2245–56 . doi : 10.1091 /mbc.12.8.2245. PMC  58592. PMID  11514614.
  • Karbowski M, Lee YJ, Gaume B, Jeong SY, Frank S, Nechushtan A, Santel A, Fuller M, Smith CL, Youle RJ (декабрь 2002 г.). «Пространственная и временная ассоциация Bax с участками деления митохондрий, Drp1 и Mfn2 во время апоптоза». The Journal of Cell Biology . 159 (6): 931– 8. doi :10.1083/jcb.200209124. PMC  2173996 . PMID  12499352.
  • Koch A, Thiemann M, Grabenbauer M, Yoon Y, McNiven MA, Schrader M (март 2003 г.). «Динамин-подобный белок 1 участвует в делении пероксисом». Журнал биологической химии . 278 (10): 8597– 605. doi : 10.1074/jbc.M211761200 . PMID  12499366.
  • Li X, Gould SJ (май 2003 г.). «Динамин-подобная ГТФаза DLP1 необходима для деления пероксисом и частично привлекается к пероксисомам PEX11». Журнал биологической химии . 278 (19): 17012– 20. doi : 10.1074/jbc.M212031200 . PMID  12618434.
  • Breckenridge DG, Stojanovic M, Marcellus RC, Shore GC (март 2003 г.). «Продукт расщепления каспазы BAP31 индуцирует деление митохондрий через кальциевые сигналы эндоплазматического ретикулума, усиливая высвобождение цитохрома c в цитозоль». The Journal of Cell Biology . 160 (7): 1115– 27. doi :10.1083/jcb.200212059. PMC  2172754 . PMID  12668660.
  • Yoon Y, Krueger EW, Oswald BJ, McNiven MA (август 2003 г.). «Митохондриальный белок hFis1 регулирует деление митохондрий в клетках млекопитающих посредством взаимодействия с динамин-подобным белком DLP1». Молекулярная и клеточная биология . 23 (15): 5409– 20. doi :10.1128/MCB.23.15.5409-5420.2003. PMC  165727. PMID  12861026 .
  • Howng SL, Sy WD, Cheng TS, Lieu AS, Wang C, Tzou WS, Cho CL, Hong YR (февраль 2004 г.). «Геномная организация, альтернативный сплайсинг и анализ промотора гена человеческого динамин-подобного белка». Biochemical and Biophysical Research Communications . 314 (3): 766– 72. doi :10.1016/j.bbrc.2003.12.172. PMID  14741701.
  • Lee YJ, Jeong SY, Karbowski M, Smith CL, Youle RJ (ноябрь 2004 г.). «Роль митохондриальных медиаторов деления и слияния млекопитающих Fis1, Drp1 и Opa1 в апоптозе». Молекулярная биология клетки . 15 (11): 5001– 11. doi :10.1091/mbc.E04-04-0294. PMC  524759. PMID  15356267 .
  • Pitts KR, McNiven MA, Yoon Y (ноябрь 2004 г.). «Специфическая для митохондрий функция белка семейства динаминов DLP1 опосредуется его C-концевыми доменами». Журнал биологической химии . 279 (48): 50286– 94. doi : 10.1074/jbc.M405531200 . PMID  15364948.
  • Гёлер Х, Лаловски М, Стельцль У, Вельтер С, Стродике М, Ворм Ю, Дроге А, Линденберг К.С., Кноблих М, Хениг С, Хербст М, Суопанки Дж, Шерзингер Е, Абрахам С, Бауэр Б, Хазенбанк Р, Фриче А, Людвиг А.Х., Бюссов К., Бюссов К., Коулман Ш., Гутекунст К.А., Ландвермейер Б.Г. , Лерах Х., Ванкер Э.Э. (сентябрь 2004 г.). «Сеть взаимодействия белков связывает GIT1, усилитель агрегации хантингтина, с болезнью Хантингтона». Молекулярная клетка . 15 (6): 853–65 . doi : 10.1016/j.molcel.2004.09.016 . PMID  15383276.
  • Germain M, Mathai JP, McBride HM, Shore GC (апрель 2005 г.). «BIK эндоплазматического ретикулума инициирует регулируемое DRP1 ремоделирование митохондриальных крист во время апоптоза». The EMBO Journal . 24 (8): 1546–56 . doi :10.1038/sj.emboj.7600592. PMC  1142564. PMID  15791210 .
  • Narayanan R, Leonard M, Song BD, Schmid SL, Ramaswami M (апрель 2005 г.). «Внутренний домен GAP отрицательно регулирует пресинаптический динамин in vivo: двухэтапная модель функции динамина». Журнал клеточной биологии . 169 (1): 117– 26. doi :10.1083/jcb.200502042. PMC  2171915. PMID  15824135 .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=DNM1L&oldid=1215891349"