МКЛ1
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
МКЛ1
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыMCL1 , BCL2L3, EAT, MCL1-ES, MCL1L, MCL1S, Mcl-1, TM, bcl2-L-3, mcl1/EAT, миелоидноклеточный лейкоз 1, регулятор апоптоза семейства BCL2, регулятор апоптоза семейства BCL2, регулятор апоптоза MCL1, член семейства BCL2
Внешние идентификаторыОМИМ : 159552; МГИ : 101769; гомологен : 7413; Генные карты : MCL1; OMA :MCL1 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

4170

17210

Ансамбль

ENSG00000143384

ENSMUSG00000038612

UniProt

Q07820

Р97287

РефСек (мРНК)

НМ_182763
НМ_001197320
НМ_021960

NM_008562

RefSeq (белок)

НП_001184249
НП_068779
НП_877495

NP_032588

Местоположение (UCSC)Хр 1: 150,56 – 150,58 МбХр 3: 95.57 – 95.57 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Белок дифференцировки клеток индуцированного миелоидного лейкоза Mcl-1 — это белок , который у людей кодируется геном MCL1 . [5] [6]

Функция

Белок, кодируемый этим геном, принадлежит к семейству Bcl-2 . В этом локусе происходит альтернативный сплайсинг, и были идентифицированы два варианта транскрипта, кодирующие различные изоформы. Более длинный продукт гена (изоформа 1) повышает выживаемость клеток, ингибируя апоптоз, в то время как альтернативно сплайсированный более короткий продукт гена (изоформа 2) способствует апоптозу и вызывает смерть. [7] Белок MCL1 имеет очень короткий биологический период полураспада , всего 20–30 минут. [8]

Потеря MCL1 имеет более драматические последствия, чем потеря любого другого антиапоптотического члена семейства Bcl-2. Потеря гена Mcl-1 приводит к гибели эмбриона, когда эмбриону всего около 3,5 дней, еще до того, как он имплантируется. Условная делеция Mcl-1 истощает широкий спектр клеток, включая гемопоэтические стволовые клетки , предшественники, коммитированные В-клетками, предшественники, коммитированные Т-клетками, секретирующие антитела плазматические клетки, клетки сердечной мышцы и нейроны . [8] Делеция Mcl-1 в гепатоцитах вызывает апоптоз и аберрантную полиплоидизацию, но улучшает регенерацию печени после операции. [9] [10] MCL1 работает синергически с p53, защищая печень от травм, фиброза и рака. [11]

MCL1 также играет роль в выработке энергии в клетке, работая в межмитохондриальном пространстве . [8]

Клиническое значение

Омацетаксин мепесукцинат (препарат, одобренный для лечения хронического миелоидного лейкоза ) и селициклиб [12] (который исследуется как потенциальное средство для лечения множественной миеломы ) действуют частично путем ингибирования синтеза Mcl-1. MCL1 был идентифицирован как фактор резистентности для ингибитора BCL-2 венетоклакса в клетках лимфомы. Поэтому новые стратегии комбинирования ингибиторов BCL-2 и MCL1 в настоящее время проходят клинические испытания для нескольких типов опухолей. [13]

Взаимодействия

Было показано, что MCL1 беспорядочно взаимодействует с:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000143384 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000038612 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Kozopas KM, Yang T, Buchan HL, Zhou P, Craig RW (апрель 1993 г.). «MCL1, ген, экспрессируемый при запрограммированной дифференцировке миелоидных клеток, имеет сходство последовательности с BCL2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (8): 3516– 3520. Bibcode : 1993PNAS...90.3516K. doi : 10.1073/pnas.90.8.3516 . PMC 46331. PMID  7682708 . 
  6. ^ Craig RW, Jabs EW, Zhou P, Kozopas KM, Hawkins AL, Rochelle JM и др. (сентябрь 1994 г.). «Хромосомное картирование гена миелоидной клеточной лейкемии-1 у человека и мыши: MCL1 картируется на хромосоме 1q21 человека, регионе, который часто изменяется при предраковых и неопластических заболеваниях». Genomics . 23 (2): 457– 463. doi : 10.1006/geno.1994.1523 . PMID  7835896.
  7. ^ «Ген Энтреза: последовательность 1 лейкемии миелоидных клеток MCL1 (связанная с BCL2)».
  8. ^ abc Kelly GL, Strasser A (март 2020 г.). «К нацеливанию антиапоптотического MCL-1 для терапии рака». Annual Review of Cancer Biology . 4 : 299–313 . doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033510 . hdl : 11343/252362 .
  9. ^ Weng SY, Yang CY, Li CC, Sun TP, Tung SY, Yen JJ и др. (апрель 2011 г.). «Синергизм между p53 и Mcl-1 в защите от повреждения печени, фиброза и рака». Журнал гепатологии . 54 (4): 685– 694. doi :10.1016/j.jhep.2010.07.035. PMID  21146511.
  10. ^ Hikita H, Takehara T, Shimizu S, Kodama T, Li W, Miyagi T и др. (октябрь 2009 г.). «Mcl-1 и Bcl-xL совместно поддерживают целостность гепатоцитов в развивающейся и взрослой печени мышей». Гепатология . 50 (4): 1217– 1226. doi :10.1002/hep.23126. PMC 3560852. PMID  19676108 . 
  11. ^ Вэн, Ши-Йен; Ян, Чиа-Ю; Ли, Чао-Чин; Сан, Те-Пин; Тун, Шу-Юнь; Йен, Джеффри Джонг-Янг; Цай, Тин-Фен; Чэнь, Чун-Мин; Чэнь, Сун Хо; Сяо, Майкл; Хуан, Пэй-Синь (апрель 2011 г.). «Синергизм между p53 и Mcl-1 в защите от повреждения печени, фиброза и рака». Журнал гепатологии . 54 (4): 685– 694. doi :10.1016/j.jhep.2010.07.035. PMID  21146511.
  12. ^ MacCallum DE, Melville J, Frame S, Watt K, Anderson S, Gianella-Borradori A и др. (июнь 2005 г.). «Seliciclib (CYC202, R-Росковитин) вызывает гибель клеток множественной миеломы путем ингибирования транскрипции, зависящей от РНК-полимеразы II, и снижения регуляции Mcl-1». Cancer Research . 65 (12): 5399– 5407. doi :10.1158/0008-5472.CAN-05-0233. PMID  15958589.
  13. ^ Боломский, Арнольд; Фоглер, Майке; Кёсе, Мурат Джем; Хекман, Каролин А.; Эхкс, Грегори; Людвиг, Хайнц; Каерс, Джо (декабрь 2020 г.). «Ингибиторы MCL-1, ускоренная разработка нового класса противораковых агентов». Журнал гематологии и онкологии . 13 (1): 173. doi : 10.1186/s13045-020-01007-9 . ISSN  1756-8722. PMC 7731749. PMID 33308268  . 
  14. ^ Leu JI, Dumont P, Hafey M, Murphy ME, George DL (май 2004 г.). «Митохондриальный p53 активирует Bak и вызывает нарушение комплекса Bak-Mcl1». Nature Cell Biology . 6 (5): 443– 450. doi :10.1038/ncb1123. PMID  15077116. S2CID  43063712.
  15. ^ ab Willis SN, Chen L, Dewson G, Wei A, Naik E, Fletcher JI и др. (июнь 2005 г.). «Проапоптотический Bak секвестрируется Mcl-1 и Bcl-xL, но не Bcl-2, пока не будет вытеснен белками, содержащими только BH3». Genes & Development . 19 (11): 1294– 1305. doi :10.1101/gad.1304105. PMC 1142553 . PMID  15901672. 
  16. ^ ab Weng C, Li Y, Xu D, Shi Y, Tang H (март 2005 г.). "Специфическое расщепление Mcl-1 каспазой-3 в апоптозе, вызванном лигандом, индуцирующим апоптоз, связанным с фактором некроза опухоли (TRAIL), в Т-клетках лейкемии Jurkat". Журнал биологической химии . 280 (11): 10491– 10500. doi : 10.1074/jbc.M412819200 . PMID  15637055.
  17. ^ ab Bae J, Leo CP, Hsu SY, Hsueh AJ (август 2000 г.). "MCL-1S, сплайсинговый вариант антиапоптотического члена семейства BCL-2 MCL-1, кодирует проапоптотический белок, обладающий только доменом BH3". Журнал биологической химии . 275 (33): 25255– 25261. doi : 10.1074/jbc.M909826199 . PMID  10837489.
  18. ^ abcd Chen L, Willis SN, Wei A, Smith BJ, Fletcher JI, Hinds MG и др. (февраль 2005 г.). «Дифференциальное нацеливание белков Bcl-2, способствующих выживанию, их лигандами BH3-only допускает комплементарную апоптотическую функцию». Molecular Cell . 17 (3): 393– 403. doi : 10.1016/j.molcel.2004.12.030 . PMID  15694340.
  19. ^ Hsu SY, Lin P, Hsueh AJ (сентябрь 1998 г.). "BOD (Bcl-2-related ovarian death gene) — это проапоптотический белок Bcl-2, содержащий домен BH3 в яичниках, способный к димеризации с различными антиапоптотическими членами Bcl-2". Молекулярная эндокринология . 12 (9): 1432–1440 . doi : 10.1210/mend.12.9.0166 . PMID  9731710.
  20. ^ Хекмайер, Филипп Дж.; Руф, Жанетт; Бурке, Дэвид; Янкович, Бранкица Г.; Хамм, Питер (сентябрь 2022 г.). «Распространение сигнала в белковом комплексе MCL-1/BIM». Журнал молекулярной биологии . 434 (17): 167499. doi : 10.1016/j.jmb.2022.167499 . PMID  35189130.
  21. ^ Bae J, Hsu SY, Leo CP, Zell K, Hsueh AJ (октябрь 2001 г.). «Недостаточно фосфорилированный BAD взаимодействует с различными антиапоптотическими белками семейства Bcl-2, регулируя апоптоз». Апоптоз . 6 (5): 319– 330. doi :10.1023/A:1011319901057. PMID  11483855. S2CID  23119757.
  22. ^ Makishima T, Yoshimi M, Komiyama S, Hara N, Nishimoto T (сентябрь 2000 г.). «Субъединица олигосахарилтрансферазы млекопитающих, DAD1, взаимодействует с Mcl-1, одним из белков семейства bcl-2». Журнал биохимии . 128 (3): 399– 405. doi :10.1093/oxfordjournals.jbchem.a022767. PMID  10965038.
  23. ^ Хекмайер, Филипп Дж.; Руф, Жанетт; Янкович, Бранкица Г.; Хамм, Питер (7 марта 2023 г.). «MCL-1 promiscuity and the structure resilience of its binding partners». Журнал химической физики . 158 (9). arXiv : 2211.08934 . Bibcode :2023JChPh.158i5101H. doi : 10.1063/5.0137239 . PMID  36889945.
  24. ^ Fujise K, Zhang D, Liu J, Yeh ET (декабрь 2000 г.). «Регуляция апоптоза и прогрессирования клеточного цикла с помощью MCL1. Дифференциальная роль ядерного антигена пролиферирующих клеток». Журнал биологической химии . 275 (50): 39458– 39465. doi : 10.1074/jbc.M006626200 . PMID  10978339.
  25. ^ Czabotar, Peter E.; Lee, Erinna F.; van Delft, Mark F.; Day, Catherine L.; Smith, Brian J.; Huang, David CS; Fairlie, W. Douglas; Hinds, Mark G.; Colman, Peter M. (10 апреля 2007 г.). «Структурное понимание деградации Mcl-1, вызванной доменами BH3». Труды Национальной академии наук . 104 (15): 6217– 6222. Bibcode : 2007PNAS..104.6217C. doi : 10.1073/pnas.0701297104 . PMC 1851040. PMID  17389404 . 
  26. ^ Liu H, Peng HW, Cheng YS, Yuan HS, Yang-Yen HF (апрель 2005 г.). «Стабилизация и усиление антиапоптотической активности mcl-1 с помощью TCTP». Молекулярная и клеточная биология . 25 (8): 3117– 3126. doi :10.1128/MCB.25.8.3117-3126.2005. PMC 1069602. PMID  15798198 . 
  27. ^ Bae J, Donigian JR, Hsueh AJ (февраль 2003 г.). «Tankyrase 1 взаимодействует с белками Mcl-1 и подавляет их регуляцию апоптоза». Журнал биологической химии . 278 (7): 5195–5204 . doi : 10.1074/jbc.M201988200 . PMID  12475993.

Дальнейшее чтение

  • Yang-Yen HF (март 2006 г.). «Mcl-1: высокорегулируемый контроллер клеточной смерти и выживания». Журнал биомедицинской науки . 13 (2): 201– 204. doi : 10.1007/s11373-005-9064-4 . PMID  16456709.
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q07820 (белок дифференцировки клеток индуцированного миелоидного лейкоза Mcl-1) на сайте PDBe-KB .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=MCL1&oldid=1193238460"