Митоген-активируемая протеинкиназа 12 — это фермент , который у людей кодируется геном MAP3K12 . [5] [6]
Функция
Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства серин/треониновых протеинкиназ. Эта киназа содержит домен лейциновой молнии и преимущественно экспрессируется в нейрональных клетках. Было показано, что фосфорилированное состояние этой киназы в синаптических окончаниях регулируется деполяризацией мембраны через кальциневрин. Эта киназа образует гетеродимеры с лейциновой молнией, содержащей факторы транскрипции, такие как белок связывания элементов, чувствительных к цАМФ (CREB) и MYC, и, таким образом, может играть регуляторную роль в дифференцировке нейронов, вызванной PKA или ретиноевой кислотой. [6]
MAP3K12, также известный как DLK, может инициировать скоординированные сигнальные каскады, которые достигают кульминации в фосфорилировании C-Jun N-терминальных киназ или JNK. Несколько экспериментов показали, что это взаимодействие играет роль в развитии нервной системы млекопитающих. [9] Например, миграция нейронов и рост аксонов являются критическими компонентами развития нейронов. У мышей с нулевым DLK наблюдаются дефекты миграции нейронов, гипоплазия нескольких различных аксональных трактов и уменьшенное количество аксонов в различных областях мозга, таких как поясная извилина и внутренняя капсула . [9] Кроме того, ингибирование DLK или JNK задерживает радиальную миграцию и нарушает формирование неокортекса у мышей. [9] Еще одной важной функцией развивающейся нервной системы млекопитающих является нейрональный апоптоз . Отсутствие DLK также защищает культивируемые сенсорные нейроны мышей от апоптоза, который обычно вызывается недостатком NGF . [9] Это, среди прочих экспериментов, в значительной степени указывает на его роль в нейрональном апоптозе.
DLK имеет несколько различных взаимодействий, которые способствуют развитию нервной системы млекопитающих. Для роста аксонов DLK фосфорилирует MAP2K4/7, который затем фосфорилирует JNK, активируя его. [9] При миграции нейронов DLK фосфорилирует MAP2K4/7, который фосфорилирует JNK, а также взаимодействует с JIP, который затем взаимодействует с MAP2K4/7 и JNK. [9] Аналогичное взаимодействие существует для апоптоза нейронов, где DLK фосфорилирует JIP3 и MAP2K7, которые оба фосфорилируют JNK. [9] Очевидно, что взаимодействия DLK являются универсальной и важной частью развития нейронов у млекопитающих.
Ссылки
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000139625 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000023050 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Reddy UR, Pleasure D (август 1994). «Клонирование новой предполагаемой протеинкиназы с доменом лейциновой молнии из человеческого мозга». Biochem Biophys Res Commun . 202 (1): 613– 20. doi : 10.1006/bbrc.1994.1972 . PMID 8037767.
^ ab "Ген Entrez: митоген-активируемая протеинкиназа MAP3K12, киназа 12".
^ ab Yasuda J, Whitmarsh AJ, Cavanagh J, Sharma M, Davis RJ (октябрь 1999 г.). "Группа JIP белков каркаса митоген-активируемой протеинкиназы". Mol. Cell. Biol . 19 (10): 7245– 54. doi : 10.1128 /mcb.19.10.7245. PMC 84717. PMID 10490659.
^ Merritt SE, Mata M, Nihalani D, Zhu C, Hu X, Holzman LB (апрель 1999 г.). «Киназа смешанной линии DLK использует в качестве субстрата MKK7, а не MKK4». J. Biol. Chem . 274 (15): 10195– 202. doi : 10.1074/jbc.274.15.10195 . PMID 10187804.
^ abcdefg Тедески А., Брэдке Ф. (май 2013 г.). «Сигнальный путь DLK — палка о двух концах в развитии и регенерации нейронов». EMBO Reports . 14 (7): 605– 614. doi :10.1038/embor.2013.64. PMC 3701236. PMID 23681442 .
Дальнейшее чтение
Reddy UR, Nycum L, Slavc I, Biegel JA (1995). «Локализация гена протеинкиназы человеческой молнии (ZPK) на хромосоме 12q13 с помощью флуоресцентной гибридизации in situ и анализа гибридов соматических клеток». Genomics . 25 (2): 597– 8. doi : 10.1016/0888-7543(95)80069-X . PMID 7790002.
Хольцман Л.Б., Мерритт С.Э., Фан Г. (1995). «Идентификация, молекулярное клонирование и характеристика двойной лейциновой зиппер-несущей киназы. Новая серин/треониновая протеинкиназа, определяющая второе подсемейство смешанных киназ». J. Biol. Chem . 269 (49): 30808– 17. doi : 10.1016/S0021-9258(18)47353-X . PMID 7983011.
Хираи С., Идзава М., Осада С., Спироу Г., Оно С. (1996). «Активация пути JNK отдаленно связанными протеинкиназами, MEKK и MUK». Онкоген . 12 (3): 641–50 . PMID 8637721.
Mata M, Merritt SE, Fan G, Yu GG, Holzman LB (1996). "Характеристика двойной лейциновой зиппер-киназы, смешанной линейной киназы, присутствующей в синаптических окончаниях, состояние фосфорилирования которой регулируется деполяризацией мембраны через кальциневрин". J. Biol. Chem . 271 (28): 16888– 96. doi : 10.1074/jbc.271.28.16888 . PMID 8663324.
Sakuma H, Ikeda A, Oka S, Kozutsumi Y, Zanetta JP, Kawasaki T (1997). «Молекулярное клонирование и функциональная экспрессия кДНК, кодирующей новый член смешанной линии протеинкиназы из человеческого мозга». J. Biol. Chem . 272 (45): 28622– 9. doi : 10.1074/jbc.272.45.28622 . PMID 9353328.
Merritt SE, Mata M, Nihalani D, Zhu C, Hu X, Holzman LB (1999). «Киназа смешанной линии DLK использует в качестве субстрата MKK7, а не MKK4». J. Biol. Chem . 274 (15): 10195– 202. doi : 10.1074/jbc.274.15.10195 . PMID 10187804.
Reddy UR, Basu A, Bannerman P, Ikegaki N, Reddy CD, Pleasure D (1999). «ZPK ингибирует транскрипционную активацию, вызванную PKA, с помощью CREB и блокирует нейрональную дифференциацию, вызванную ретиноевой кислотой». Oncogene . 18 (31): 4474– 84. doi : 10.1038/sj.onc.1202813 . PMID 10442638.
Douziech M, Laberge G, Grondin G, Daigle N, Blouin R (1999). «Локализация смешанной киназы DLK/MUK/ZPK в аппарате Гольджи в клетках NIH 3T3». J. Histochem. Cytochem . 47 (10): 1287– 96. doi : 10.1177/002215549904701008 . PMID 10490457.
Fukuyama K, Yoshida M, Yamashita A, Deyama T, Baba M, Suzuki A, Mohri H, Ikezawa Z, Nakajima H, Hirai S, Ohno S (2000). "Ингибирующий белок, связывающий киназу MAPK upstream (MUK), отрицательный регулятор MUK/киназы с двойной лейциновой молнией/протеинкиназы с лейциновой молнией". J. Biol. Chem . 275 (28): 21247– 54. doi : 10.1074/jbc.M001488200 . PMID 10801814.
Эбер СС, Давио А, Гронден Г, Латрей М, Обен Р.А., Блуэн Р. (2000). «Киназа DLK смешанного происхождения олигомеризуется тканевой трансглутаминазой во время апоптоза». Ж. Биол. Хим . 275 (42): 32482–90 . doi : 10.1074/jbc.M006528200 . ПМИД 10922377.
Figueroa C, Tarras S, Taylor J, Vojtek AB (2004). «Akt2 отрицательно регулирует сборку сигнального комплекса POSH-MLK-JNK». J. Biol. Chem . 278 (48): 47922– 7. doi : 10.1074/jbc.M307357200 . PMID 14504284.
Itoh A, Wang Z, Ito Y, Reddy UR, Itoh T (2004). «SP3 действует как положительный регулятор на основной промотор гена ZPK человека». Biochem. Biophys. Res. Commun . 313 (3): 612– 8. doi :10.1016/j.bbrc.2003.11.152. PMID 14697235.
Graves PR, Winkfield KM, Haystead TA (2005). «Регуляция активности протеинкиназы, взаимодействующей с застежкой-молнией, in vitro и in vivo путем многосайтового фосфорилирования». J. Biol. Chem . 280 (10): 9363–74 . doi : 10.1074/jbc.M412538200 . PMID 15611134.
Robitaille H, Proulx R, Robitaille K, Blouin R, Germain L (2005). "Митоген-активируемая протеинкиназа киназа киназа двойная лейциновая молния-киназа (DLK) действует как ключевой регулятор терминальной дифференцировки кератиноцитов". J. Biol. Chem . 280 (13): 12732– 41. doi : 10.1074/jbc.M411619200 . hdl : 20.500.11794/16685 . PMID 15695824.
Стельцль Ю, Ворм Ю, Лаловски М, Хениг С, Брембек ФХ, Гёлер Х, Стродике М, Ценкнер М, Шенхерр А, Кеппен С, Тимм Дж, Минцлафф С, Абрахам С, Бок Н, Китцманн С, Гёдде А, Токсёз Е, Дрёге А, Кробич С, Корн Б, Бирхмайер В, Лерах Х, Ванкер Э.Э. (2005). «Сеть белок-белкового взаимодействия человека: ресурс для аннотирования протеома». Клетка . 122 (6): 957–68 . doi :10.1016/j.cell.2005.08.029. hdl : 11858/00-001M-0000-0010-8592-0 . PMID 16169070. S2CID 8235923.
