MAP2K7
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

MAP2K7
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыMAP2K7 , JNKK2, MAPKK7, MEK, MEK 7, MKK7, PRKMK7, SAPKK-4, SAPKK4, митоген-активируемая протеинкиназа киназа 7
Внешние идентификаторыОМИМ : 603014; МГИ : 1346871; гомологен : 56548; Генные карты : MAP2K7; OMA :MAP2K7 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

5609

26400

Ансамбль

ENSG00000076984

ENSMUSG00000002948

UniProt

О14733

Q8CE90

РефСек (мРНК)

НМ_001297555
НМ_001297556
НМ_145185

RefSeq (белок)

НП_001284484
НП_001284485
НП_660186

Местоположение (UCSC)Хр 19: 7.9 – 7.91 МбХр 8: 4.29 – 4.3 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Двойная специфичность митоген-активируемой протеинкиназы киназы 7 , также известная как MAP-киназа киназы 7 или MKK7 , является ферментом , который у людей кодируется геном MAP2K7 . [5] Этот белок является членом семейства митоген-активируемых протеинкиназ киназ . Белок MKK7 существует в виде шести различных изоформ с тремя возможными N-концами (изоформы α, β и γ) и двумя возможными C-концами (изоформы 1 и 2). [6]

MKK7 ​​участвует в передаче сигнала, опосредующего клеточные ответы на провоспалительные цитокины и экологические стрессы . Эта киназа специфически активирует MAPK8 /JNK1 и MAPK9 /JNK2, и эта киназа сама фосфорилируется и активируется киназами МАР-киназы, включая MAP3K1 /MEKK1, MAP3K2 /MEKK2, MAP3K3 /MEKK5 и MAP4K2 /GCK. [ необходима цитата ]

MKK7 ​​повсеместно экспрессируется во всех тканях. Однако он демонстрирует более высокий уровень экспрессии в скелетных мышцах. [7] Было обнаружено несколько альтернативно сплайсированных вариантов транскриптов, кодирующих различные изоформы. [5]

Номенклатура

MAP2K7 также известен как:

  • МКК7
  • JNK-активируемая киназа 2
  • MAPK/ERK киназа 7 (MEK7)
  • Стресс-активируемая протеинкиназа киназа 4 (SAPK киназа 4, SAPKK4)
  • c-Jun N-концевая киназа киназа 2 (JNK киназа 2, JNKK2)
  • Активируемая стрессом/регулируемая внеклеточным сигналом протеинкиназа киназа 2 (SEK2)

Изоформы

Белок мыши MKK7 кодируется 14 экзонами , которые могут быть альтернативно сплайсированы для получения группы протеинкиназ . Это приводит к шести изоформам с тремя возможными N-концами (изоформы α, β и γ) и двумя возможными C-концами (изоформы 1 и 2). Молекулярная масса изоформ составляет от 38 до 52 кДа , с 345 и 467 аминокислотами. [6]

Физиологическая значимость различных изоформ MKK7 до сих пор неясна. Данные показывают, что MKK7α, у которого отсутствует NH 2 -концевое расширение, демонстрирует более низкую базальную активность в связывании JNK по сравнению с изоформами MKKβ и γ. Повышенная базальная активность в изоформах β и γ может быть обусловлена ​​тремя D-мотивами, присутствующими в N-конце этих изоформ. [8]

Структура и функции

Архитектура MKK7: Иллюстрация блочной модели структуры MKK7. [9]

D-мотивы

MKK7 ​​имеет три консервативных D-мотива ( короткие линейные мотивы , рекрутирующие MAPK ) на его внутренне неупорядоченном N-конце . D-мотивы обычно состоят из кластера положительно заряженных аминокислот, за которыми следуют чередующиеся гидрофобные аминокислоты. [8] D-мотивы строго необходимы для рекрутирования субстратов MAPKK, таких как JNK. [10] Киназные домены MAPK содержат определенные поверхностные особенности, такие как так называемая область общей стыковки (CD), наряду с бороздкой стыковки (D), которые специфически распознают их родственные D-мотивы. [8] D-мотивы, обнаруженные в MKK7, высокоспецифичны для JNK, но имеют относительно низкую аффинность связывания. Было высказано предположение, что мотивы MKK7 могут синергически взаимодействовать друг с другом, обеспечивая эффективное фосфорилирование субстрата [11]. Было показано, что все три D-мотива необходимы для правильного образования комплекса JNK1:MKK7, а также для фосфорилирования и активации JNK1 MKK7. [12]

DVD-регион

Специальное расширение ядра домена C-концевой киназы, так называемый «Домен для универсальной стыковки» (DVD), является областью, обнаруженной в MKK7, как и в большинстве известных MAP2K. [10] Область DVD представляет собой стабильную, в основном спиральную складку из примерно 20 аминокислот, которая добавляется к задней стороне каталитического ядра доменов киназы MAP2K. [13] Это расширение домена требуется как для специфического связывания, так и для активации MKK7 соответствующими вышестоящими MAPKKK. Другим митоген-активируемым протеинкиназам также требуется область DVD (в дополнение к различным другим неканоническим элементам их доменов киназы, таким как «петля MKK1/2»), чтобы иметь возможность различать различные вышестоящие MAPKKK . [14] Эти специальные взаимодействия MAPKK:MAPKKK киназный домен/киназный домен облегчают фосфорилирование MKK7. [8] Помимо активации MKK7, связывание с регионом DVD может также влиять на петлю активации MKK7 таким образом, что Ser и Thr мотива S -KAK- T становятся доступными для фосфорилирования . [8]

Домен киназы

MKK7 ​​содержит один домен киназы. Прямое взаимодействие MKK7:MAPKKK (используя область DVD) облегчает фосфорилирование MKK7 MAPKKK на серине и треонине в мотиве S -KAK- T в каталитическом домене (домен киназы). [9]

Сигнализация и регулирование

MKK7 ​​играет важную роль в сигнальном пути стресс-активируемой протеинкиназы/c-Jun N-терминальной киназы (SAP/JNK). [15] В сотрудничестве с другой митоген-активируемой протеинкиназой киназой MKK4 , MKK7 работают как важные трансдьюсеры выше по течению сигнала JNK. [16] Благодаря совместным усилиям два MKK фосфорилируют различные изоформы JNK . В результате MKK7 оказывает большое влияние на многочисленные физиологические процессы, такие как пролиферация и дифференцировка , а также на патологические процессы, такие как апоптоз и опухолеобразование . [9] MKK7 активируются в результате клеточных стрессов. [16] Они активируются рядом MKKK посредством фосфорилирования на мотиве S -KAK- T , расположенном в домене киназы MKK7s. MKKK связаны с MKK7 через его сайт DVD на C-конце и фосфорилируют MKK7 по остаткам серина и треонина . [9] После активации MKK4 и MKK7 напрямую фосфорилируют специфические остатки тирозина и треонина, расположенные в консервативном мотиве TPY активационной петли белка JNK. [9] Хотя MKK7 действует посредством двойной специфичности, он имеет тенденцию фосфорилировать треонин на белке JNK, оставляя MKK4 фосфорилировать тирозин. [16] Фосфорилированные и активированные JNK активируют субстраты, такие как факторы транскрипции или проапоптотический белок. [9] MKK7 и MKK4, по-видимому, регулируют экспрессию друг друга, тем самым влияя на сигнализацию JNK. Монофосфорилирование JNK на остатке треонина достаточно для увеличения активности JNK, что говорит о том, что MKK7 является важным компонентом для активности JNK, в то время как дополнительное фосфорилирование остатка тирозина MKK4 обеспечивает более благоприятную активацию. [9] В целом, MAP2K7 содержит несколько участков аминокислот, которые фосфорилируются и убиквитинируются. [17]

Белки-каркасы

Белок каркаса: традиционная модель, показывающая, как белок каркаса, как предполагается, связывает MAPKKK, MAPKK и MAPK в мультиферментном комплексе. [16] Обратите внимание, что эта модель устарела для JIP1, поскольку она не собирает каскад киназ на каркасе, а вместо этого обеспечивает избирательное высвобождение MKK7 и DLK в определенных отсеках [18]

В дополнение к прямым взаимодействиям между JNK, MKK7 и другими вышестоящими протеинкиназами, различные белки каркаса функционируют для обеспечения специфичности между компонентами каскада сигнализации MAPK. [8] [16] Различные изоформы JNK, MAPK и MAPKK (например, MKK7 или MKK4) специфически связываются с белками каркаса. Было идентифицировано несколько белков каркаса млекопитающих. К ним относятся белок, взаимодействующий с JNK (JIP) 1 и его более близкий гомолог, JIP2 или (совершенно неродственные) белки JIP3 и JIP4. Тем не менее, было показано, что JIP1/2 и JIP3/4 способны к прямому взаимодействию друг с другом. [19] Было также показано, что множество Src-гомологии-3 (POSH) являются партнерами JIP1/2. [16]

Все эти регуляторы пути JNK собирают транспортные комплексы, связанные с кинезин-зависимым везикулярным транспортом. В этом контексте JIP1/2 действуют как адаптеры груза, связываясь с моторным белком и грузом одновременно. В дополнение к своим «нормальным» грузам (C-концы трансмембранных белков), они также транспортируют ферменты MAP2K и MAP3K, а именно MKK7, DLK и MLK3. Киназы, связанные с каркасом JIP1/2, как правило, секвестрируются и считаются неактивными. [18] Поскольку механизм связывания груза этого комплекса, как полагают, зависит от фосфопорилирования, фосфорилирование киназой JNK может высвобождать собственные активаторы выше по потоку из каркаса, тем самым управляя сильной локальной положительной обратной связью. [18] [20]

Взаимодействия

Было показано, что MAP2K7 взаимодействует с:

Биологическая значимость

MKK7 ​​участвует в развитии эпителиальных тканей, таких как кожа и легкие, а также в развитии зубов, во время раннего эмбриогенеза у мышей. [8] Эксперименты также показывают, что MKK7 в дополнение к MKK4 необходимы для организации плана тела млекопитающих во время эмбриогенеза . [16] Также было высказано предположение, что MKK7 функционирует как предполагаемый ген-супрессор метастазов (MSG), возможно, способствуя покою опухоли в месте метастазирования . [33] У мелких млекопитающих стресс, подобный перегрузке давлением, может вызвать гипертрофию сердца и отказ, если MKK7 отключен. [34] Условная делеция Map2k7 в нейральных стволовых клетках и постмитотических нейронах выявила роль MKK7 в удлинении аксонов. [35] Нейрон-специфическая делеция Map2k7 показала роль MKK7 в возрастной двигательной дисфункции. [36] Генетические вариации в MAP2K7 были связаны с шизофренией у людей. [37]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000076984 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000002948 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab "Ген Энтреза: митоген-активируемая протеинкиназа MAP2K7 киназа 7".
  6. ^ ab Tournier C, Whitmarsh AJ, Cavanagh J, et al. (февраль 1999). "Ген MKK7 кодирует группу киназ c-Jun NH2-terminal kinase". Molecular and Cellular Biology . 19 (2): 1569– 81. doi :10.1128/mcb.19.2.1569. PMC 116085 . PMID  9891090. 
  7. ^ Foltz IN, Gerl RE, Wieler JS и др. (апрель 1998 г.). «Человеческая митоген-активируемая протеинкиназа киназа 7 (MKK7) является высококонсервативной c-Jun N-терминальной киназой/стресс-активируемой протеинкиназой (JNK/SAPK), активируемой стрессами окружающей среды и физиологическими стимулами». Журнал биологической химии . 273 (15): 9344– 51. doi : 10.1074/jbc.273.15.9344 . PMID  9535930.
  8. ^ abcdefg Wang X, Destrument A, Tournier C (август 2007 г.). "Физиологические роли MKK4 и MKK7: выводы из животных моделей". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1773 (8): 1349–57 . doi : 10.1016/j.bbamcr.2006.10.016 . PMID  17157936.
  9. ^ abcdefg Haeusgen W, Herdegen T, Waetzig V (2011). «Узкое место сигнализации JNK: молекулярные и функциональные характеристики MKK4 и MKK7». European Journal of Cell Biology . 90 ( 6– 7): 536– 44. doi : 10.1016/j.ejcb.2010.11.008. PMID  21333379.
  10. ^ ab Gantert C, Honerkamp J, Timmer J (1992). «Анализ динамики временных рядов тремора рук». Biological Cybernetics . 66 (6): 479– 84. doi :10.1007/bf00204112. PMID  1586672. S2CID  22250412.
  11. ^ Ho DT, Bardwell AJ, Abdollahi M и др. (август 2003 г.). «Сайт стыковки в MKK4 опосредует высокоаффинное связывание с JNK MAPK и конкурирует с аналогичными сайтами стыковки в субстратах JNK». Журнал биологической химии . 278 (35): 32662–72 . doi : 10.1074 /jbc.M304229200 . PMC 3017503. PMID  12788955. 
  12. ^ Ho DT, Bardwell AJ, Grewal S, et al. (Май 2006). «Взаимодействующие сайты стыковки JNK в MKK7 способствуют связыванию и активации митоген-активируемых протеинкиназ JNK». Журнал биологической химии . 281 (19): 13169–79 . doi : 10.1074/jbc.M601010200 . PMC 3017509. PMID  16533805 . 
  13. ^ Raman M, Chen W, Cobb MH (май 2007). «Дифференциальная регуляция и свойства MAPK». Oncogene . 26 (22): 3100– 12. doi : 10.1038/sj.onc.1210392 . PMID  17496909.
  14. ^ Reményi A, Good MC, Lim WA (декабрь 2006 г.). «Взаимодействия стыковки в сетях протеинкиназы и фосфатазы». Current Opinion in Structural Biology . 16 (6): 676– 85. doi :10.1016/j.sbi.2006.10.008. PMID  17079133.
  15. ^ Яо З, Динер К, Ван XS и др. (декабрь 1997 г.). «Активация стресс-активируемых протеинкиназ/c-Jun N-терминальных протеинкиназ (SAPK/JNK) новой митоген-активируемой протеинкиназной киназой». Журнал биологической химии . 272 ​​(51): 32378– 83. doi : 10.1074/jbc.272.51.32378 . PMID  9405446.
  16. ^ abcdefg Asaoka Y, Nishina H (октябрь 2010 г.). «Различные физиологические функции MKK4 и MKK7 во время раннего эмбриогенеза». Журнал биохимии . 148 (4): 393–401 . doi : 10.1093/jb/mvq098 . PMID  20801953.
  17. ^ "MKK7 (человек)". www.phosphosite.org . Получено 28.10.2020 .
  18. ^ abc Nihalani D, Wong HN, Holzman LB (август 2003 г.). «Рекрутирование JNK в JIP1 и зависимое от JNK фосфорилирование JIP1 регулируют динамику и активацию модуля JNK». Журнал биологической химии . 278 (31): 28694– 702. doi : 10.1074/jbc.M304212200 . PMID  12756254.
  19. ^ Hammond JW, Griffin K, Jih GT и др. (май 2008 г.). «Кооперативная и независимая транспортировка различных грузов с помощью кинезина-1». Traffic . 9 (5): 725– 41. doi :10.1111/j.1600-0854.2008.00722.x. hdl : 2027.42/72137 . PMID  18266909. S2CID  21901129.
  20. ^ Nihalani D, Wong H, Verma R и др. (апрель 2007 г.). «Киназы семейства Src напрямую регулируют динамику и активацию модуля JIP1». Молекулярная и клеточная биология . 27 (7): 2431– 41. doi :10.1128/MCB.01479-06. PMC 1899903. PMID 17242197  . 
  21. ^ Джаффе АБ, Холл А, Шмидт А (март 2005 г.). «Связь CNK1 с факторами обмена гуаниновых нуклеотидов Rho контролирует специфичность сигнализации ниже по течению от Rho». Current Biology . 15 (5): 405– 12. Bibcode : 2005CBio...15..405J. doi : 10.1016/j.cub.2004.12.082 . PMID  15753034. S2CID  16479940.
  22. ^ Karandikar M, Xu S, Cobb MH (декабрь 2000 г.). «MEKK1 связывает raf-1 и компоненты каскада ERK2». Журнал биологической химии . 275 (51): 40120– 7. doi : 10.1074/jbc.M005926200 . PMID  10969079.
  23. ^ Tournier C, Whitmarsh AJ, Cavanagh J, et al. (Июль 1997). "Митоген-активируемая протеинкиназа киназа 7 является активатором c-Jun NH2-терминальной киназы". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (14): 7337– 42. Bibcode :1997PNAS...94.7337T. doi : 10.1073/pnas.94.14.7337 . PMC 23822 . PMID  9207092. 
  24. ^ ab Cheng J, Yang J, Xia Y, et al. (апрель 2000 г.). «Синергическое взаимодействие киназы MEK 2, киназы 2 c-Jun N-terminal kinase (JNK) и JNK1 приводит к эффективной и специфической активации JNK1». Molecular and Cellular Biology . 20 (7): 2334– 42. doi :10.1128/MCB.20.7.2334-2342.2000. PMC 85399 . PMID  10713157. 
  25. ^ Kelkar N, Gupta S, Dickens M и др. (февраль 2000 г.). «Взаимодействие сигнального модуля митоген-активируемой протеинкиназы с нейрональным белком JIP3». Молекулярная и клеточная биология . 20 (3): 1030– 43. doi :10.1128/MCB.20.3.1030-1043.2000. PMC 85220. PMID  10629060 . 
  26. ^ Matsuura H, Nishitoh H, Takeda K и др. (октябрь 2002 г.). «Зависимая от фосфорилирования роль каркаса JSAP1/JIP3 в сигнальном пути ASK1-JNK. Новый способ регуляции каскада МАР-киназы». Журнал биологической химии . 277 (43): 40703– 9. doi : 10.1074/jbc.M202004200 . hdl : 2297/2692 . PMID  12189133.
  27. ^ ab Yasuda J, Whitmarsh AJ, Cavanagh J, et al. (октябрь 1999 г.). "Группа JIP белков каркаса митоген-активируемой протеинкиназы". Molecular and Cellular Biology . 19 (10): 7245– 54. doi :10.1128/mcb.19.10.7245. PMC 84717 . PMID  10490659. 
  28. ^ Папа С., Заззерони Ф., Бубичи С. и др. (февраль 2004 г.). «Gadd45 бета опосредует подавление передачи сигналов JNK NF-каппа B путем нацеливания на MKK7/JNKK2». Природная клеточная биология . 6 (2): 146–53 . doi : 10.1038/ncb1093. PMID  14743220. S2CID  5250125.
  29. ^ Merritt SE, Mata M, Nihalani D и др. (апрель 1999 г.). «Киназа смешанной линии DLK использует в качестве субстрата MKK7, а не MKK4». Журнал биологической химии . 274 (15): 10195– 202. doi : 10.1074/jbc.274.15.10195 . PMID  10187804.
  30. ^ Negri S, Oberson A, Steinmann M и др. (март 2000 г.). «cDNA cloning and mapping of a novel islet-brain/JNK-interacting protein». Genomics . 64 (3): 324–30 . doi :10.1006/geno.2000.6129. PMID  10756100.
  31. ^ Zama T, Aoki R, Kamimoto T и др. (июнь 2002 г.). «Роль каркаса митоген-активируемой протеинкиназы фосфатазы, SKRP1, для сигнального пути JNK» (PDF) . Журнал биологической химии . 277 (26): 23919– 26. doi : 10.1074/jbc.M200838200 . PMID  11959862. S2CID  12430487.
  32. ^ Zama T, Aoki R, Kamimoto T и др. (июнь 2002 г.). «Новая фосфатаза двойной специфичности SKRP1 взаимодействует с киназой MAPK MKK7 и инактивирует путь JNK MAPK. Значение для точной регуляции конкретного пути MAPK». Журнал биологической химии . 277 (26): 23909– 18. doi : 10.1074/jbc.M200837200 . PMID  11959861.
  33. ^ Наумов ГН, Фолкман Дж, Страуме О и др. (2008). «Взаимодействие опухолей с сосудами и состояние покоя опухолей». APMIS . 116 ( 7– 8): 569– 85. doi :10.1111/j.1600-0463.2008.01213.x. PMC 3508681 . PMID  18834403. 
  34. ^ Liu W, Zi M, Chi H и др. (апрель 2011 г.). «Деприация MKK7 в кардиомиоцитах провоцирует сердечную недостаточность у мышей при воздействии перегрузки давлением». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 50 (4): 702– 11. doi :10.1016/j.yjmcc.2011.01.013. PMID  21284947.
  35. ^ Ямасаки Т., Кавасаки Х., Аракава С. и др. (ноябрь 2011 г.). «Активируемая стрессом протеинкиназа MKK7 регулирует удлинение аксонов в развивающейся коре головного мозга». Журнал нейронауки . 31 (46): 16872– 83. doi :10.1523/JNEUROSCI.1111-11.2011. PMC 6633308. PMID  22090513 . 
  36. ^ Ямасаки Т., Деки-Арима Н., Канеко А. и др. (август 2017 г.). «Возрастная двигательная дисфункция, вызванная нейрон-специфическим нарушением активируемой стрессом протеинкиназы MKK7». Scientific Reports . 7 (1): 7348. Bibcode :2017NatSR...7.7348Y. doi :10.1038/s41598-017-07845-x. PMC 5544763 . PMID  28779160. 
  37. ^ Winchester CL, Ohzeki H, Vouyiouklis DA и др. (ноябрь 2012 г.). «Сходящиеся доказательства того, что вариации последовательности в новом гене-кандидате MAP2K7 (MKK7) функционально связаны с шизофренией». Human Molecular Genetics . 21 (22): 4910– 21. doi :10.1093/hmg/dds331. PMID  22899651.

Дальнейшее чтение

  • Лин А. (2006). «Сигнальный путь JNK (молекулярная биологическая разведывательная единица)». Landes Bioscience . 1 : 1–97 . ISBN 978-1-58706-120-2.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=MAP2K7&oldid=1235097371"