Лоркаинид
Антиаритмическое средство
Лоркаинид
Клинические данные
код АТС
Фармакокинетические данные
Связывание с белками78
Период полувыведения14,3 +/-3,7
Идентификаторы
  • N -(4-хлорфенил)- N -(1-изопропилпиперидин-4-ил)-2-фенилацетамид
Номер CAS
  • 59729-31-6 ☒Н
CID PubChem
  • 42884
ChemSpider
  • 39116 проверятьИ
УНИИ
  • KGJ2T0N7IQ
КЕГГ
  • Д08020 проверятьИ
ChEMBL
  • ChEMBL87543 проверятьИ
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID2023226
Химические и физические данные
ФормулаС22Н27ClN2O​​​​​​​
Молярная масса370,92  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • Clc3ccc(N(C(=O)Cc1ccccc1)C2CCN(C(C)C)CC2)cc3
  • InChI=1S/C22H27ClN2O/c1-17(2)24-14-12-21(13-15-24)25(20-10-8-19(23)9-11-20)22(26)16- 18-6-4-3-5-7-18/х3-11,17,21Н,12-16Н2,1-2Н3 проверятьИ
  • Ключ:XHOJAWVAWFHGHL-UHFFFAOYSA-N проверятьИ
 ☒НпроверятьИ (что это?) (проверить)  

Лоркаинид (гидрохлорид лоркаинида) — антиаритмическое средство класса 1c , которое используется для восстановления нормального сердечного ритма и проводимости у пациентов с преждевременными сокращениями желудочков , желудочковой тахикардией [1] и синдромом Вольфа–Паркинсона–Уайта . [2] Лоркаинид был разработан компанией Janssen Pharmaceutica (Бельгия) в 1968 году под коммерческим названием Remivox и обозначается кодовыми номерами R-15889 или Ro 13-1042/001. [3] Период его полувыведения составляет 8,9 ± 2,3 часа, который может быть продлен до 66 часов у людей с заболеваниями сердца. [2]

Аритмия

Сердечная аритмия — это нарушение сердечного ритма, которое проявляется в виде измененного сердечного ритма. Это происходит либо из-за аномальной активности водителя ритма , либо из-за нарушения распространения импульсов, либо из-за того и другого. [4] Аритмии могут быть вызваны различными состояниями, включая ишемию , гипоксию , нарушения pH, активацию B-адренергических рецепторов, взаимодействие лекарственных препаратов или наличие пораженной ткани. [5] Эти события могут спровоцировать развитие эктопического водителя ритма в сердце, который испускает аномальные импульсы в случайные моменты во время сердечного цикла . Аритмия может проявляться как брадикардия или тахикардия . [5] Нелеченные аритмии могут прогрессировать до фибрилляции предсердий или фибрилляции желудочков . [5] Лечение направлено на нормализацию сердечного ритма путем изменения потока ионов через мембрану. Антиаритмические препараты могут уменьшить симптомы, связанные с аритмией, такие как учащенное сердцебиение или обмороки ; Однако они часто имеют узкий терапевтический индекс и могут также быть проаритмическими . [4]

Синдром Вольфа–Паркинсона–Уайта

Синдром Вольфа–Паркинсона–Уайта (WPW) — это синдром преждевременного возбуждения , при котором люди предрасположены к наджелудочковым тахиаритмиям (быстрым и нерегулярным сердечным сокращениям). [6] У людей с этим заболеванием имеется дополнительный или вспомогательный атриовентрикулярный путь проведения, который вызывает реципрокную тахикардию. [6] WPW характеризуется коротким интервалом PR (<0,12 секунды) и удлиненным, нечетким комплексом QRS (>0,12 секунды). [6]

Класс 1с деятельность

Быстродействующие потенциалзависимые натриевые каналы ( Nav1.5 ), обнаруженные в высоких концентрациях в желудочковых миоцитах, открываются при мембранном потенциале -80 мВ в типичном сердечном ритме. Это приведет к быстрому подъему потенциала действия , который приведет к сокращению желудочков. [7] Препараты класса 1c обладают местными анестезирующими свойствами и имеют высокое сродство к открытому Nav1.5 (но не закрытому или неактивному Nav1.5), таким образом необратимо связывая и уменьшая быстрый приток Na+. Взаимодействие лоркаинида с Nav1.5 зависит от времени и напряжения. Препараты класса 1c имеют характерно медленную скорость диссоциации, что замедляет продолжительность подъема и амплитуду потенциала действия желудочковых миоцитов и удлиняет интервалы PR, QRS и QT ЭКГ . [ 8] Лоркаинид также увеличивает порог фибрилляции желудочков дозозависимым образом. [8] В целом, Лоркаинид вызывает снижение тахикардии, но также снижает фракцию выброса сократимости желудочков . Влияние на функцию синусового узла является спорным, так как некоторые исследователи отметили уменьшение продолжительности синусового цикла и увеличение восстановления синусового узла, тогда как другие не наблюдали никаких изменений. [8]

Другие виды деятельности

Лоркаинид ингибирует аденозин-5'-трифосфат (АТФ)-гидролитическое действие Na+K+АТФазы миокарда in-vitro в зависимости от концентрации. Способ действия и последствия этого открытия не очень хорошо известны. [9]

Преимущества и риски

Лоркаинид обладает длительным действием (приблизительно 8-10 часов), хорошо всасывается при приеме внутрь и имеет хороший профиль безопасности, а также хорошую эффективность препарата . [4] Гематологический, биохимический и мочевой анализы лоркаинида не выявили существенных отклонений. [2] Однако повышенная распространенность эффектов центральной нервной системы, включая головную боль, головокружение и нарушения сна, была связана с пероральными дозами лоркаинида по сравнению с внутривенным введением. Это может быть связано с большим накоплением плазменного нориоркаинида при воздействии перорального лоркаинида. Нориоркаинид, N-деалкилированное производное, является активным метаболитом лоркаинида. Он столь же эффективен, как и его исходное соединение, с аналогичной антиаритмической эффективностью, при этом он подавляет хронические преждевременные желудочковые комплексы. [8] Его период полураспада составляет 26,5 ± 7,2 часа. [2]

Синтез

Исходным материалом является имин , образованный путем объединения 4-хлоранилина и N -карбэтокси-4-пиперидона, который восстанавливается боргидридом натрия , а затем ацилируется хлорангидридом фенилуксусной кислоты для получения амида . Селективный гидролиз бромистоводородной кислотой с последующим алкилированием изопропилбромидом дает лоркаинид. [10] [11]

Ссылки

  1. ^ Саманек М, Хробонова В, Бартакова Х (1987). «Лечение Лоркаинидом синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта у детей и подростков». Детская кардиология . 8 (1): 3–9. дои : 10.1007/BF02308377. PMID  2440013. S2CID  34275686.
  2. ^ abcd Winkle RA, Keefe DL, Rodriguez I, Kates RE (февраль 1984). «Фармакодинамика начала антиаритмической терапии лоркаином». Американский журнал кардиологии . 53 (4): 544–51. doi :10.1016/0002-9149(84)90028-6. PMID  6198895.
  3. ^ Эмери В.К., Аэртс Т. (март 1983 г.). «Лоркаинид». Обзоры сердечно-сосудистых препаратов . 1 (1): 109–32. дои : 10.1111/j.1527-3466.1983.tb00445.x .
  4. ^ abc Katzung B, Masters S, Trevor A (2009). Базовая и клиническая фармакология (11-е изд.). Нью-Йорк: McGraw Hill. ISBN 978-0-07-160405-5.
  5. ^ abc Guyton A, Hall J (2006). Учебник медицинской физиологии (11-е изд.). Филадельфия: Elsevier Saunders. ISBN 0-7216-0240-1.
  6. ^ abc Al-Khatib SM, Pritchett EL (сентябрь 1999). "Клинические особенности синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта". American Heart Journal . 138 (3 Pt 1): 403–13. doi :10.1016/s0002-8703(99)70140-7. PMID  10467188.
  7. ^ Wang Q, Shen J, Li Z, Timothy K, Vincent GM, Priori SG, Schwartz PJ, Keating MT (сентябрь 1995 г.). «Мутации сердечных натриевых каналов у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, наследственной сердечной аритмией». Human Molecular Genetics . 4 (9): 1603–7. doi :10.1093/hmg/4.9.1603. PMID  8541846.
  8. ^ abcd Echt DS, Mitchell LB, Kates RE, Winkle RA (август 1983). «Сравнение электрофизиологических эффектов внутривенного и перорального лоркаинида у пациентов с рецидивирующей желудочковой тахикардией». Circulation . 68 (2): 392–9. doi : 10.1161/01.cir.68.2.392 . PMID  6861314.
  9. ^ Almotrefi AA, Dzimiri N (декабрь 1991 г.). «Изменения концентрации калия изменяют ингибирующий эффект лоркаинида на активность Na(+)-K(+)-АТФазы миокарда». British Journal of Pharmacology . 104 (4): 793–6. doi :10.1111/j.1476-5381.1991.tb12508.x. PMC 1908833 . PMID  1667285. 
  10. ^ US 4126689, Sanczuk S, Hermans H, "N-арил-N-(1-алкил-4-пиперидинил)-арилацетамиды", выдан в 1978 году, передан Janssen Pharmaceutica NV 
  11. ^ "Лоркаинид". chemdrug.com . 23 ноября 2018 года . Проверено 1 июля 2024 г.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Lorcainide&oldid=1244803188"