Липофильная эффективность
Параметр, используемый при разработке препарата

Липофильная эффективность [1] ( LiPE ), иногда называемая эффективностью лигандной липофильности ( LLE ), является параметром, используемым при разработке и открытии лекарственных препаратов для оценки качества исследовательских соединений, связывая эффективность и липофильность в попытке оценить лекарственное сходство . [2] [3] Для данного соединения LiPE определяется как pIC 50 (или pEC 50 ), представляющая интерес, минус LogP соединения.

График LogP против pIC 50 для 2 серий соединений (серия 1: зеленые точки, серия 2: синие точки). Диагональные линии представляют области одинакового LiPE. Анализ этого графика LiPE показывает, что серия 1 включает много соединений с высоким LiPE, и, таким образом, может представлять собой лучшую лидирующую серию для дальнейшей оптимизации.
ЛиПЭ = пик 50 − бревно ⁡ П {\displaystyle {\ce {LiPE}}={\ce {pIC50}}-\log P}

На практике вместо измеренных LogP или LogD часто используются расчетные значения, такие как cLogP или расчетный LogD. LiPE используется для сравнения соединений с различной активностью (pIC 50 s) и липофильностью (LogP). Высокая активность (высокое значение pIC 50 ) является желательным атрибутом у кандидатов на лекарственные препараты, поскольку она снижает риск неспецифической, нецелевой фармакологии при данной концентрации. В сочетании с низким клиренсом высокая активность также позволяет использовать низкую общую дозу, что снижает риск идиосинкразической реакции на препарат . [4] [5]

С другой стороны, LogP является оценкой общей липофильности соединения, значением, которое влияет на его поведение в ряде биологических процессов, имеющих отношение к открытию лекарств, таких как растворимость, проницаемость через биологические мембраны, печеночный клиренс , отсутствие селективности и неспецифическая токсичность. [6] Для пероральных препаратов значение LogP, составляющее от 2 до 3, часто считается оптимальным для достижения компромисса между проницаемостью и клиренсом при первом прохождении.

LiPE позволяет фиксировать оба значения в одном параметре, и эмпирические данные свидетельствуют о том, что качественные кандидаты на лекарственные препараты имеют высокий LiPE (>6); это значение соответствует соединению с pIC 50 8 и LogP 2. Построение графика LogP против pIC 50 для ряда соединений позволяет ранжировать серии и отдельные соединения.

Альтернативное уравнение использует логарифм отношения активности (измеренной как энергия связывания) и коэффициента распределения для вычисления индекса эффективности липофильного лиганда (LE) с другой шкалой. [7]

LElipo = бревно ⁡ ( − Δ Г П ) {\displaystyle {\ce {LElipo}}=\log \left({\frac {-\Delta G}{P}}\right)}

В следующем обзоре LipE обсуждается в контексте других показателей эффективности соединений. [8]

Ссылки

  1. ^ Ryckmans T, Edwards MP, Horne VA, Correia AM, Owen DR, Thompson LR, Tran I, Tutt MF, Young T (август 2009 г.). «Быстрая оценка новой серии селективных агонистов CB(2) с использованием протоколов параллельного синтеза: анализ липофильной эффективности (LipE)». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 19 (15): 4406–9. doi :10.1016/j.bmcl.2009.05.062. PMID  19500981.
  2. ^ Эдвардс М.П., ​​Прайс Д.А. (2010). «Роль физико-химических свойств и эффективности лигандной липофильности в решении рисков безопасности лекарств». Ежегодные отчеты по медицинской химии . 45 : 381–391. doi :10.1016/S0065-7743(10)45023-X. ISBN 9780123809025.
  3. ^ Leeson PD, Springthorpe B (ноябрь 2007 г.). «Влияние концепций, подобных лекарствам, на принятие решений в медицинской химии». Nature Reviews. Drug Discovery . 6 (11): 881–90. doi :10.1038/nrd2445. PMID  17971784. S2CID  205476574.
  4. ^ Uetrecht J (январь 2001 г.). «Прогнозирование способности нового препарата вызывать идиосинкразические реакции». Current Opinion in Drug Discovery & Development . 4 (1): 55–9. PMID  11727323.
  5. ^ Uetrecht J (январь 2008 г.). «Идиосинкразические реакции на лекарства: прошлое, настоящее и будущее». Chemical Research in Toxicology . 21 (1): 84–92. doi : 10.1021/tx700186p . PMID  18052104.
  6. ^ Hughes JD, Blagg J, Price DA, Bailey S, Decrescenzo GA, Devraj RV, Ellsworth E, Fobian YM, Gibbs ME, Gilles RW, Greene N, Huang E, Krieger-Burke T, Loesel J, Wager T, Whiteley L, Zhang Y (сентябрь 2008 г.). «Физико-химические свойства лекарств, связанные с токсикологическими результатами in vivo». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 18 (17): 4872–5. doi :10.1016/j.bmcl.2008.07.071. PMID  18691886.
  7. ^ García-Sosa AT, Hetényi C, Maran U (январь 2010 г.). «Индексы эффективности лекарств для улучшения функций оценки молекулярной стыковки». Журнал вычислительной химии . 31 (1): 174–84. doi :10.1002/jcc.21306. PMID  19422000. S2CID  19092197.
  8. ^ Shultz MD (ноябрь 2013 г.). «Установка ожиданий в молекулярных оптимизациях: сильные стороны и ограничения обычно используемых составных параметров». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 23 (21): 5980–91. doi :10.1016/j.bmcl.2013.08.029. PMID  24018190.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Липофильная_эффективность&oldid=1170235888"