Липоарабиноманнан

Липоарабиноманнан , также называемый LAM, является гликолипидом и фактором вирулентности , связанным с Mycobacterium tuberculosis , бактериями, вызывающими туберкулез . Его основная функция — инактивировать макрофаги и удалять окислительные радикалы.

Инактивация макрофагов позволяет микобактериям распространяться в другие части тела. Разрушение окислительных радикалов позволяет бактериям выживать, поскольку окислительные свободные радикалы являются важным механизмом, с помощью которого наши тела пытаются избавиться от инфекции.

Фон

Липоарабиноманнан является липогликаном и основным фактором вирулентности в бактериях рода Mycobacterium. Помимо того, что он служит основным компонентом клеточной стенки, считается, что он служит модуляном с иммунорегуляторным и противовоспалительным эффектом. Это позволяет бактерии поддерживать выживаемость в резервуаре человека, подрывая резистентность хозяина и приобретенные иммунные реакции. [1] Эти механизмы включают ингибирование пролиферации Т-клеток и микробицидной активности макрофагов посредством снижения ответа IFN-γ . [2] Предполагается, что дополнительные функции липоарабиноманнана включают нейтрализацию цитотоксических свободных радикалов кислорода, вырабатываемых макрофагами, ингибирование протеинкиназы C и индукцию генов раннего ответа. [3]

Структура

Липоарабиноманнан синтезируется путем добавления остатков маннозы к фосфоинозитолу серией маннозилтрансфераз для получения PIM и липоманнана (LM). [4] [5] [6] PIM и LM затем гликозилируются арабинаном для образования LAM. [7] Известно, что LAM имеет три основных структурных домена. Они включают гликозилфосфатидильный якорь, который прикрепляет молекулу к клеточной стенке, ядро ​​D-маннана, служащее углеводным скелетом, и терминальный D-арабинан, также составляющий углеводный скелет. [7] Множество арабинофуранозильных боковых цепей ответвляются от ядра маннозы. [8] Именно ковалентные модификации этого терминального D-арабинана создают различные структуры LAM с их собственными уникальными функциями для опосредования выживания бактерий внутри хозяина. Наличие и структура кэпирования позволяют классифицировать молекулы LAM на три основных класса.

ManLAM

Маннозилированные LAM (ManLAM) характеризуются наличием маннозильных колпачков на терминальном D-арабинане. Эти типы LAM чаще всего встречаются в более патогенных видах Mycobacterium, таких как M. tuberculosis, M. leprae и M. bovis. Было показано, что ManLAM является противовоспалительной молекулой, которая ингибирует выработку TNF-α и IL-12 человеческими дендритными клетками и человеческими макрофагами in vitro и модулирует апоптоз макрофагов, вызванный M. tuberculosis, посредством связывания с маннозными рецепторами макрофагов хозяина. [1] [9] Это особенно важно для дезактивации макрофагов хозяина, чтобы позволить бактериям выживать и размножаться внутри них. [2]

Предлагаемые механизмы

Существует множество предложенных механизмов, лежащих в основе функции ManLAM. Активации пути PI3K достаточно для запуска фосфорилирования члена семейства Bcl-2 Bad с помощью ManLAM. ManLAM способен активировать серин/треониновую киназу Akt посредством фосфорилирования, которая затем способна фосфорилировать Bad. Дефосфорилированный Bad служит проапоптотическим белком, и его активация обеспечивает выживание клеток. Это демонстрирует один связанный с вирулентностью механизм, с помощью которого бактерии способны активировать сигнальные пути для контроля апоптоза клеток-хозяев. [8]

ManLAM также может напрямую активировать SHP-1 , фосфотирозинфосфатазу, которая, как известно, участвует в прекращении сигналов активации. SHP-1 негативно регулирует пути, связанные с действием IFN-γ и инсулина. LAM может регулировать SHP-1 несколькими механизмами, включая прямые взаимодействия, фосфорилирование и субклеточную локализацию. После активации SHP-1 перемещается из цитозоля в мембрану. Активируя фосфатазу, LAM может ингибировать фосфорилирование тирозина белка, индуцированное LPS и IFN-γ в моноцитах. Это снижает выработку TNF-α, молекулы, необходимой для формирования гранулем против M. tuberculosis и важной для защиты макрофагов от бактерий посредством выработки оксида азота. Активация SHP-1 LAM также работает для дезактивации IL-12. IL-12 важен для врожденной устойчивости к инфекциям M. tuberculosis. Он активирует естественные клетки-киллеры, которые вырабатывают IFN-γ для активации макрофагов. Нарушая функцию этих двух молекул посредством активации SHP-1, ManLAM может способствовать внутриклеточному выживанию. [2]

Другие модели предполагают, что ManLAM действует как посредник иммуносупрессивных эффектов посредством подавления LPS-индуцированной продукции белка IL-12 p40. Считается, что ManLAM ингибирует взаимодействие IL-1 рецептор-ассоциированной киназы (IRAK)-TRAF6, фосфорилирование IκB-α и ядерную транслокацию c-Rel и p50, что вызывает снижение продукции IL-12 p40. [10]

Предлагаемые механизмы функционирования ManLAM
Предлагаемые механизмы функционирования ManLAM

ПИЛАМ

LAMS, покрытые фосфоинозитолом, обычно встречаются у непатогенных видов, включая M. smegmatis . В отличие от ManLAM, PILAM являются провоспалительными. CD14 , рецептор распознавания, присутствующий на макрофагах, ассоциируется с toll-подобным рецептором 2 (TLR2), который описывается как рецептор для PILAM. [11] Связывание PILAM с рецептором вызывает активацию внутриклеточного сигнального каскада, который активирует факторы транскрипции, инициирующие транскрипцию генов провоспалительных цитокинов. Это может привести к активации TNF-α, IL-8 и IL-12 и апоптозу макрофагов. [1] [12]

АраЛАМ (ЧеЛАМ)

Некоторые виды быстрорастущих бактерий, такие как M. chelonae и лабораторные штаммы (H37Ra), содержат LAM, в которых отсутствуют как маннозные, так и фосфоинозитальные колпачки. [1] Эта форма LAM характеризуется 1,3-маннозильными боковыми цепями вместо 1,2-цепей, обычно встречающихся у других видов микобактерий. [12] Эти формы считаются более мощными, чем ManLAM с маннозной колпачком, в индукции функций, связанных с активацией макрофагов. [9] Помимо стимуляции ранних генов, таких как c-fos , KC и JE, AraLAM индуцирует транскрипцию мРНК для цитокинов (таких как TNF-α, IL 1-α, IL 1-β, IL-6, IL-8 и IL-10), которые обычно продуцируются макрофагами. [2] [9] Протоонкогены c-fos и c-myc участвуют в регуляции транскрипции генов, в то время как JE и KC являются пептидными цитокинами, которые служат специфическими хемоаттрактантами для нейтрофилов и моноцитов. [13] Активация TNF-α создает патологические проявления заболевания, такие как некроз тканей, повреждение нервов и защитный иммунитет. [14] O-ацильные группы арабиноманнановой части могут быть ответственны за TNF-индуцирующую активность, которая вызывает симптомы туберкулеза: лихорадку, потерю веса и некроз. [15] Однако присутствие ManLAM снижает активность AraLAM, подавляя иммунный ответ. [9]

Диагностика туберкулеза в медицинском учреждении

Fujifilm SILVAMP TB LAM — это основанный на LAM тест мочи, проводимый в месте оказания медицинской помощи , с использованием технологии амплификации галогенида серебра . [16] До 60% людей с ВИЧ не могут сдать образец мокроты, что приводит к задержкам в диагностике туберкулеза у этих пациентов, что часто оказывается смертельным. [17] Фонд инновационных новых диагностических средств (FIND) и Fujifilm разработали тест, который особенно полезен в условиях низкого дохода, где бремя ВИЧ и туберкулеза является самым высоким. Он занимает час, не зависит от электричества и требует ограниченной подготовки для работников здравоохранения. [18] Исследование с участием 968 ВИЧ-положительных пациентов больниц показало, что тест Fujifilm SILVAMP TB LAM имеет на 28,1% более высокую чувствительность, чем Alere Define TB LAM Ag, а Fujifilm SILVAMP TB LAM может диагностировать 65% пациентов с активным туберкулезом в течение 24 часов. [19] Метаанализ с 1595 стационарными и амбулаторными пациентами показал 70,7% чувствительности и 90,9% специфичности для диагностики туберкулеза у людей, живущих с ВИЧ, для Fujifilm SILVAMP TB LAM. Кроме того, FujiLAM показал хорошую чувствительность для обнаружения внелегочного туберкулеза (ВЛТБ) в диапазоне от 47 до 94% при различных формах ВЛТБ [20] и мог быстро диагностировать туберкулез у 89% ВИЧ-положительных стационарных пациентов, которые умерли в течение 12 недель. [21] Тест показал высокую положительную прогностическую ценность (95,2%) у ВИЧ-отрицательных амбулаторных пациентов и имеет потенциал для улучшения быстрой диагностики туберкулеза на основе мочи среди населения в целом в месте оказания помощи. [22] Крупные перспективные исследования находятся на подходе. [23]

Ссылки

  1. ^ abcd Герардель И., Маес Э., Брикен В., Шират Ф., Лерой Ю., Лохт С. и др. (сентябрь 2003 г.). «Липоманнан и липоарабиноманнан из клинического изолята Mycobacterium kansasii: новые структурные особенности и свойства, индуцирующие апоптоз». Журнал биологической химии . 278 (38): 36637– 51. doi : 10.1074/jbc.M305427200 . ПМИД  12829695.
  2. ^ abcd Knutson KL, Hmama Z, Herrera-Velit P, Rochford R, Reiner NE (январь 1998 г.). «Липоарабиноманнан Mycobacterium tuberculosis способствует дефосфорилированию тирозина белка и ингибированию митоген-активируемой протеинкиназы в мононуклеарных фагоцитах человека. Роль гомологии Src 2, содержащей тирозиновую фосфатазу 1». Журнал биологической химии . 273 (1): 645–52 . doi : 10.1074/jbc.273.1.645 . PMID  9417127.
  3. ^ Chan J, Fan XD, Hunter SW, Brennan PJ, Bloom BR (май 1991). «Липоарабиноманнан, возможный фактор вирулентности, участвующий в персистенции Mycobacterium tuberculosis в макрофагах». Инфекция и иммунитет . 59 (5): 1755– 61. doi :10.1128/IAI.59.5.1755-1761.1991. PMC 257912. PMID  1850379 . 
  4. ^ Korduláková J, Gilleron M, Mikusova K, Puzo G, Brennan PJ, Gicquel B, Jackson M (август 2002 г.). «Определение первого шага маннозилирования в синтезе фосфатидилинозитолманнозида. PimA необходим для роста микобактерий». Журнал биологической химии . 277 (35): 31335– 44. doi : 10.1074/jbc.m204060200 . PMID  12068013.
  5. ^ Lea-Smith DJ, Martin KL, Pyke JS, Tull D, McConville MJ, Coppel RL, Crellin PK (март 2008 г.). «Анализ новой маннозилтрансферазы, необходимой для синтеза фосфатидилинозитолманнозидов и липоарбиноманнана, выявил два пула липоманнана в коринебактериях». Журнал биологической химии . 283 (11): 6773– 82. doi : 10.1074/jbc.m707139200 . PMID  18178556.
  6. ^ Morita YS, Sena CB, Waller RF, Kurokawa K, Sernee MF, Nakatani F и др. (сентябрь 2006 г.). «PimE — это полипренолфосфатманнозозависимая маннозилтрансфераза, которая переносит пятую маннозу фосфатидилинозитолманнозида в микобактериях». Журнал биологической химии . 281 (35): 25143– 55. doi : 10.1074/jbc.m604214200 . PMID  16803893.
  7. ^ ab Guerardel Y, Maes E, Elass E, Leroy Y, Timmerman P, Besra GS и др. (август 2002 г.). «Структурное исследование липоманнана и липоарабиноманнана из Mycobacterium chelonae. Наличие необычных компонентов с боковыми цепями альфа-1,3-маннопиранозы». Журнал биологической химии . 277 (34): 30635– 48. doi : 10.1074/jbc.M204398200 . PMID  12063260.
  8. ^ ab Maiti D, Bhattacharyya A, Basu J (январь 2001 г.). «Липоарабиноманнан из Mycobacterium tuberculosis способствует выживанию макрофагов путем фосфорилирования Bad через путь фосфатидилинозитол 3-киназы/Akt». Журнал биологической химии . 276 (1): 329–33 . doi : 10.1074/jbc.M002650200 . PMID  11020382.
  9. ^ abcd Gilleron M, Himoudi N, Adam O, Constant P, Venisse A, Rivière M, Puzo G (январь 1997 г.). "Mycobacterium smegmatis phosphoinositols-glyceroarabinomannans. Structure and localization of alkali-labile and alkali-stable phosphoinositides". Журнал биологической химии . 272 ​​(1): 117– 24. doi : 10.1074/jbc.272.1.117 . PMID  8995236.
  10. ^ Pathak SK, Basu S, Bhattacharyya A, Pathak S, Kundu M, Basu J (декабрь 2005 г.). «Mycobacterium tuberculosis lipoarabinomannan-mediated IRAK-M induction negatively adjustable Toll-like receptor-dependent interleukin-12 p40 production in macrophags». Журнал биологической химии . 280 (52): 42794– 800. doi : 10.1074/jbc.M506471200 . PMID  16263713.
  11. ^ Yu W, Soprana E, Cosentino G, Volta M, Lichenstein HS, Viale G, Vercelli D (октябрь 1998 г.). «Растворимый CD14(1-152) придает чувствительность как к липоарабиноманнану, так и к липополисахариду в новом биоанализе клеток HL-60». Журнал иммунологии . 161 (8): 4244–51 . PMID  9780199.
  12. ^ ab Vignal C, Guérardel Y, Kremer L, Masson M, Legrand D, Mazurier J, Elass E (август 2003 г.). «Липоманнаны, но не липоарабиноманнаны, очищенные от Mycobacterium chelonae и Mycobacterium kansasii, индуцируют секрецию TNF-альфа и IL-8 с помощью механизма, зависящего от CD14-toll-like рецептора 2». Журнал иммунологии . 171 (4): 2014– 23. doi : 10.4049/jimmunol.171.4.2014 . PMID  12902506.
  13. ^ Roach TI, Barton CH, Chatterjee D, Blackwell JM (март 1993). «Активация макрофагов: липоарабиноманнан из авирулентных и вирулентных штаммов Mycobacterium tuberculosis дифференциально индуцирует ранние гены c-fos, KC, JE и фактор некроза опухоли-альфа». Журнал иммунологии . 150 (5): 1886–96 . PMID  8436823.
  14. ^ Barnes PF, Chatterjee D, Brennan PJ, Rea TH, Modlin RL (апрель 1992 г.). «Выработка фактора некроза опухоли у пациентов с проказой». Инфекция и иммунитет . 60 (4): 1441– 6. doi :10.1128/IAI.60.4.1441-1446.1992. PMC 257016. PMID  1548069. 
  15. ^ Moreno C, Taverne J, Mehlert A, Bate CA, Brealey RJ, Meager A и др. (май 1989 г.). «Липоарабиноманнан из Mycobacterium tuberculosis индуцирует выработку фактора некроза опухоли из макрофагов человека и мышей». Клиническая и экспериментальная иммунология . 76 (2): 240–5 . PMC 1541837. PMID  2503277 . 
  16. ^ "Fujifilm и FIND* подписали контракт на разработку высокочувствительного набора для быстрой диагностики туберкулеза для развивающихся стран". Fujifilm Corporation. Архивировано из оригинала 20 декабря 2018 г.
  17. ^ «Историческая декларация ООН по туберкулезу «не оправдывает ожиданий», говорят активисты». Health24 . 27 сентября 2018 г.
  18. ^ "Процедура испытания Fujifilm SILVAMP TB LAM". YouTube .
  19. ^ Broger T, Sossen B, du Toit E, Kerkhoff AD, Schutz C, Ivanova Reipold E и др. (август 2019 г.). «Новый тест на туберкулез с липоарабиноманнаном для людей с ВИЧ в местах оказания медицинской помощи: исследование диагностической точности». The Lancet. Инфекционные заболевания . 19 (8): 852– 861. doi :10.1016/s1473-3099(19)30001-5. PMC 6656794. PMID  31155318 . 
  20. ^ Kerkhoff AD, Sossen B, Schutz C, Reipold EI, Trollip A, Moreau E и др. (февраль 2020 г.). «Диагностическая чувствительность анализа мочи SILVAMP TB-LAM (FujiLAM) в месте оказания медицинской помощи для выявления внелегочного туберкулеза у людей, живущих с ВИЧ». Европейский респираторный журнал . 55 (2): 1901259. doi :10.1183/13993003.01259-2019. PMC 7002975. PMID  31699835 . 
  21. ^ Sossen B, Broger T, Kerkhoff AD, Schutz C, Trollip A, Moreau E и др. (январь 2020 г.). «Экспресс-тест мочи на туберкулез 'SILVAMP TB LAM' предсказывает смертность у госпитализированных пациентов с ВИЧ в Южной Африке». Клинические инфекционные заболевания . 71 (8): 1973–1976 . doi : 10.1093/cid/ciaa024 . PMC 8240995. PMID  31917832 . 
  22. ^ Broger T, Nicol M, Sigal G, Gotuzzo E, Zimmer AJ, Surtie S и др. (Июль 2020 г.). «Диагностическая точность трех анализов липоарабиноманнана в моче на туберкулез у ВИЧ-отрицательных амбулаторных пациентов». Журнал клинических исследований . 130 (11): 5756–5764 . doi : 10.1172/JCI140461 . PMC 7598043. PMID  32692731 . 
  23. ^ Номер клинического испытания NCT04089423 для "FujiLAM Prospective Evaluation Trial" на ClinicalTrials.gov

Дальнейшее чтение

  • Sibley LD, Adams LB, Krahenbuhl JL (апрель 1990 г.). «Ингибирование активации, опосредованной интерфероном-гамма, в макрофагах мышей, обработанных липоарабиноманнаном». Clinical and Experimental Immunology . 80 (1): 141– 8. doi :10.1111/j.1365-2249.1990.tb06454.x. PMC  1535223 . PMID  2138940.
  • Ellner JJ, Daniel TM (февраль 1979). «Иммуносупрессия микобактериальным арабиноманнаном». Клиническая и экспериментальная иммунология . 35 (2): 250–7 . PMC  1537646. PMID  108041 .
  • Chatterjee D, Khoo KH (февраль 1998 г.). «Микобактериальный липоарабиноманнан: необычный липогетерогликан с глубокими физиологическими эффектами». Glycobiology . 8 (2): 113– 20. doi : 10.1093/glycob/8.2.113 . PMID  9451020.
  • Chattree V, Khanna N, Bisht V, Rao DN (февраль 2008 г.). «Ингибирование апоптоза, активация NKT-клеток и повышение регуляции CD40 и CD40L, опосредованное антигеном(ами) M. leprae в сочетании с мурабутидом и пептидом Trat у пациентов с проказой». Молекулярная и клеточная биохимия . 309 ( 1– 2): 87– 97. doi :10.1007/s11010-007-9646-8. PMID  18008143. S2CID  20518106.
  • Tapping RI, Tobias PS (2003). «Микобактериальный липоарабиноманнан опосредует физические взаимодействия между TLR1 и TLR2 для индукции сигнализации». Journal of Endotoxin Research . 9 (4): 264– 8. doi : 10.1177/09680519030090040801 . PMID  12935358. S2CID  208323243.
  • Patel VB, Bhigjee AI, Paruk HF, Singh R, Meldau R, Connolly C и др. (ноябрь 2009 г.). «Полезность нового анализа липоарабиноманнана для диагностики туберкулезного менингита в условиях ограниченных ресурсов и высокой распространенности ВИЧ». Cerebrospinal Fluid Research . 6 (13): 13. doi : 10.1186/1743-8454-6-13 . PMC  2777116. PMID  19878608 .
  • Nigou J, Gilleron M, Puzo G (февраль 1999 г.). «Липоарабиноманнаны: характеристика мультиацилированных форм фосфатидил-мио-инозитольного якоря с помощью ЯМР-спектроскопии». The Biochemical Journal . 337 ( Pt 3) (3): 453– 60. doi :10.1042/0264-6021:3370453. PMC  1219996 . PMID  9895288.
  • Venisse A, Berjeaud JM, Chaurand P, Gilleron M, Puzo G (июнь 1993 г.). «Структурные особенности липоарабиноманнана из Mycobacterium bovis BCG. Определение молекулярной массы методом лазерной десорбционной масс-спектрометрии». Журнал биологической химии . 268 (17): 12401– 11. PMID  8509380.
  • Gilleron M, Garton NJ, Nigou J, Brando T, Puzo G, Sutcliffe IC (февраль 2005 г.). «Характеристика укороченного липоарабиноманнана из актиномицета Turicella otitidis». Журнал бактериологии . 187 (3): 854– 61. doi : 10.1128 /JB.187.3.854-861.2005. PMC  545729. PMID  15659663.
  • Prinzis S, Chatterjee D, Brennan PJ (ноябрь 1993 г.). «Структура и антигенность липоарабиноманнана из Mycobacterium bovis BCG». Журнал общей микробиологии . 139 (11): 2649–58 . doi : 10.1099/00221287-139-11-2649 . PMID  8277248.
  • Bhattacharjee S, Majumder N, Bhattacharyya P, Bhattacharyya S, Majumdar S (октябрь 2007 г.). «Иммуномодулирующая роль арабинозилированного липоарабиноманнана в мышиных макрофагах, инфицированных Leishmania donovani». Indian Journal of Biochemistry & Biophysics . 44 (5): 366–72 . PMID  18341212.
  • Garton NJ, Sutcliffe IC (февраль 2006 г.). «Идентификация липоарабиноманнаноподобного липогликана в актиномицете Gordonia bronchialis». Архив микробиологии . 184 (6): 425– 7. doi :10.1007/s00203-005-0050-z. PMID  16320036. S2CID  19740898.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Липоарабиноманнан&oldid=1258962670"