Поздняя функционализация

Поздняя функционализация (LSF) представляет собой желаемое химическое или биохимическое хемоселективное преобразование сложной молекулы для получения по крайней мере одного аналога в достаточном количестве и чистоте для заданной цели без необходимости добавления функциональной группы , которая служит исключительно для осуществления указанного преобразования. [1]

Молекулярная сложность является внутренним свойством каждой молекулы и часто определяет синтетические усилия для ее создания. [2] [3] LSF может значительно уменьшить эти синтетические усилия и, таким образом, обеспечивает доступ к молекулам, которые в противном случае были бы недоступны или слишком труднодоступны. Требования к LSF могут быть удовлетворены как реакциями функционализации C–H , так и манипуляциями с функциональными группами. [1] Реакции LSF особенно актуальны и часто используются в областях открытия лекарств и химии материалов , [4] [5] [6] хотя ни один LSF не был реализован в коммерческом процессе.

Хемоселективность

Пример различия между LSF и реакцией, толерантной к функциональной группе. [7]

Все реакции LSF являются хемоселективными , но не каждая хемоселективная реакция удовлетворяет требованиям определения LSF. [1] Высокая хемоселективность необходима для полезной LSF с предсказуемым результатом реакции, поскольку сложные молекулы обычно имеют несколько различных функциональных групп , которые должны быть терпимы. В этом смысле хемоселективность иногда называют толерантностью к функциональным группам. Кроме того, высокая хемоселективность позволяет избежать часто нежелательной чрезмерной функционализации ценного субстрата, который используется в качестве ограничивающего реагента в реакциях LSF. [1]

Каждая функционализация связи C–H на сложной молекуле классифицируется как LSF, за исключением случаев, когда направляющая или активирующая группа должна быть установлена ​​на предыдущем этапе синтеза для выполнения преобразования. Для манипуляций с функциональными группами различие между LSF и реакциями, толерантными к функциональным группам, более тонкое. Например, реакции биоконъюгации пептидов используют нативную функциональность в боковых цепях аминокислот и, таким образом, классифицируются как LSF. Напротив, биоортогональные 1,3-диполярные циклоприсоединения (см. также химию щелчков без меди и циклоприсоединение Хьюзгена ) обычно требуют предварительного введения азидных или циклоалкиновых функций в биомолекулы. Следовательно, такие преобразования не классифицируются как LSF, несмотря на их превосходную толерантность к функциональным группам. [1] [7] [8]

Избирательность к месту

Пример сайт-неселективной реакции LSF для структурной диверсификации. [9]

Сайт-селективность, также позиционная или региоселективность , обычно желательна, но не является обязательным требованием для реакций LSF, поскольку сайт-неселективные реакции LSF также могут быть полезны для специальных целей. Например, сайт-неселективные реакции функционализации C–H на поздней стадии могут обеспечить быстрый доступ к нескольким конституционным изомерам сложных молекул, имеющих значение для биологического тестирования при открытии лекарств . [1] [4] [5] [9] Сайт-селективные реакции для независимого доступа к каждому возможному конституционному изомеру встречаются редко, но весьма желательны, поскольку избегаются громоздкие процедуры очистки, а другие изомеры не производятся в качестве отходов. Некоторые реакции LSF обеспечивают один конституционный изомер с высокой селективностью на основе врожденной селективности субстрата для данной реакции или на основе контроля катализатора . Открытие сайт-селективных реакций LSF представляет собой важную исследовательскую цель в области разработки синтетической методологии. [1] [10] [11] [12]

Пример сайт-селективной реакции LSF, в которой реагент различает две изначально реакционноспособные ароматические связи C–H. [10]
Пример ферментативного катализа оксигенации LSF C–H, в котором селективность сайта контролируется ферментным катализатором. [11]

Ссылки

  1. ^ abcdefg Бёргель, Йонас; Риттер, Тобиас (06 августа 2020 г.). «Поздняя стадия функционализации». Хим . 6 (8): 1877–1887 . doi : 10.1016/j.chempr.2020.07.007 . ISSN  2451-9294.
  2. ^ Фон Корфф, Модест; Зандер, Томас (2019-01-30). «Молекулярная сложность, вычисленная по фрактальной размерности». Scientific Reports . 9 (1): 967. Bibcode :2019NatSR...9..967V. doi :10.1038/s41598-018-37253-8. ISSN  2045-2322. PMC 6353876 . PMID  30700728. 
  3. ^ Corey, EJ; Wipke, W. Todd (1969-10-10). «Компьютерное проектирование сложных органических синтезов». Science . 166 (3902): 178– 192. Bibcode :1969Sci...166..178C. doi :10.1126/science.166.3902.178. ISSN  0036-8075. PMID  17731475.
  4. ^ ab Cernak, Tim; Dykstra, Kevin D.; Tyagarajan, Sriram; Vachal, Petr; Krska, Shane W. (2016-02-01). «Инструментарий медицинского химика для поздней стадии функционализации молекул, подобных лекарственным препаратам». Chemical Society Reviews . 45 (3): 546– 576. doi :10.1039/C5CS00628G. ISSN  1460-4744. PMID  26507237.
  5. ^ ab Moir, Michael; Danon, Jonathan J.; Reekie, Tristan A.; Kassiou, Michael (2019-11-02). «Обзор функционализации поздней стадии в современном открытии лекарств». Мнение эксперта по открытию лекарств . 14 (11): 1137– 1149. doi : 10.1080/17460441.2019.1653850. hdl : 1885/213256 . ISSN  1746-0441. PMID  31411499. S2CID  199572352.
  6. ^ Венсель-Делорд, Джоанна; Глориус, Франк (2013-04-23). ​​«Активация связи C–H обеспечивает быстрое построение и диверсификацию функциональных молекул на поздней стадии». Nature Chemistry . 5 (5): 369– 375. Bibcode :2013NatCh...5..369W. doi :10.1038/nchem.1607. ISSN  1755-4349. PMID  23609086.
  7. ^ ab Lin, Shixian; Yang, Xiaoyu; Jia, Shang; Weeks, Amy M.; Hornsby, Michael; Lee, Peter S.; Nichiporuk, Rita V.; Iavarone, Anthony T.; Wells, James A.; Toste, F. Dean; Chang, Christopher J. (10.02.2017). "Реагенты на основе окислительно-восстановительного потенциала для хемоселективной биоконъюгации метионина". Science . 355 (6325): 597– 602. Bibcode :2017Sci...355..597L. doi :10.1126/science.aal3316. ISSN  0036-8075. OSTI  1465412. PMC 5827972 . PMID  28183972. 
  8. ^ Джуэтт, Джон К.; Бертоцци, Кэролин Р. (2010-03-22). «Cu-free click cycloaddition responses in chemical biology». Chemical Society Reviews . 39 (4): 1272– 1279. doi :10.1039/B901970G. ISSN  1460-4744. PMC 2865253. PMID 20349533  . 
  9. ^ ab Nagib, David A.; MacMillan, David WC (2011-12-08). «Трифторметилирование аренов и гетероаренов с помощью фоторедокс-катализа». Nature . 480 (7376): 224– 228. Bibcode :2011Natur.480..224N. doi :10.1038/nature10647. ISSN  1476-4687. PMC 3310175 . PMID  22158245. 
  10. ^ ab Бергер, Флориан; Плутшак, Мэтью Б.; Риггер, Джулиан; Ю, Ванван; Шпайхер, Самира; Хо, Мэтью; Франк, Нильс; Риттер, Тобиас (2019-03-13). «Сайт-селективная и универсальная ароматическая функционализация C−H с помощью тиантренирования». Nature . 567 (7747): 223– 228. Bibcode :2019Natur.567..223B. doi :10.1038/s41586-019-0982-0. ISSN  1476-4687. PMID  30867606. S2CID  76660453.
  11. ^ ab Zhang, Kaidong; Shafer, Brian M.; Demars, Matthew D.; Stern, Harry A.; Fasan, Rudi (2012-11-14). «Контролируемое окисление удаленных sp3 C–H связей в артемизинине с помощью катализаторов P450 с тонко настроенной регио- и стереоселективностью». Журнал Американского химического общества . 134 (45): 18695– 18704. doi :10.1021/ja3073462. ISSN  0002-7863. PMC 3498520. PMID 23121379  . 
  12. ^ Лассо, Хуан Д.; Кастильо-Пазос, Дурбис Дж.; Ли, Чао-Джун (2021-10-04). «Зеленая химия встречается с медицинской химией: перспектива современных безметалловых реакций функционализации на поздней стадии». Chemical Society Reviews . 50 (19): 10955– 10982. doi : 10.1039/D1CS00380A. ISSN  1460-4744. PMID  34382989. S2CID  236988469.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Поздняя_стадия_функционализации&oldid=1167709941"