КДМ1А
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
КДМ1А
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыKDM1A , AOF2, BHC110, KDM1, LSD1, CPRF, лизиндеметилаза 1A
Внешние идентификаторыОМИМ : 609132; МГИ : 1196256; гомологен : 32240; Генные карты : KDM1A; ОМА :KDM1A - ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

23028

99982

Ансамбль

ENSG00000004487

ENSMUSG00000036940

UniProt

О60341

Q6ZQ88

РефСек (мРНК)

НМ_001009999
НМ_015013
НМ_001363654

НМ_133872
НМ_001347221
НМ_001356567

RefSeq (белок)

НП_001009999
НП_055828
НП_001350583

НП_001334150
НП_598633
НП_001343496

Местоположение (UCSC)Хр 1: 23.02 – 23.08 МбХр 4: 136.28 – 136.33 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Лизин-специфическая гистондеметилаза 1A (LSD1), также известная как лизин (K)-специфическая деметилаза 1A (KDM1A), представляет собой белок , который у людей кодируется геном KDM1A . [5] LSD1 представляет собой флавин -зависимую моноаминоксидазу , которая может деметилировать моно- и диметилированные лизины , в частности гистон 3, лизин 4 (H3K4). Другие зарегистрированные метилированные лизиновые субстраты, такие как гистон H3K9 и TP53, не были биохимически подтверждены. [6] Этот фермент играет важную роль в росте ооцитов, эмбриогенезе , кроветворении и тканеспецифической дифференциации . [7] LSD1 была первой гистондеметилазой, которая была обнаружена более 30 лет назад. [8]

Структура

Этот ген кодирует ядерный белок, содержащий домен SWIRM, мотив связывания FAD и домен аминоксидазы . Этот белок является компонентом нескольких комплексов, включающих гистондеацетилазу и ДНК-метилтрансферазу 1, все из которых связаны с подавлением транскрипции генов. Сейчас известно, что комплекс LSD1 опосредует скоординированное переключение модификации гистонов посредством этих различных ферментативных активностей, которые, в свою очередь, распознаются «считывателями» гистонов. Метилирование гистона H3 в K4 может влиять как на транскрипцию ДНК, так и на ее репликацию.

Механизм катализа и функция белка

LSD1 (лизин-специфическая деметилаза 1) посредством FAD-зависимой окислительной реакции специфически удаляет гистон H3K4me2 до H3K4me1 или H3K4me0, но не H3K4me3.

Первым шагом каталитической реакции LSD1 является отщепление гидрида от метила боковой цепи H3K4 N-метила с помощью FAD в окисленном состоянии, что генерирует стабилизированный метилениминий ион. Затем он гидролизуется молекулой воды с образованием нестабильного вицинального терминального гидроксиламина, который быстро разлагается с образованием деметилированной молекулы лизина H3K4 и формальдегида. FAD в восстановленном состоянии реагирует с молекулярным кислородом, образуя ковалентный моногидропероксидный аддукт, который затем гидролизуется водой с образованием пероксида водорода, восстанавливая более стабильное окисленное (покоящееся) состояние FAD. Считается, что высококонсервативный лизин (Lys661 в LSD1) в активном центре в FAD-зависимых аминоксидазах помогает в этой реакции. Таким образом, общая стехиометрия реакции включает превращение N-метильной группы водой и кислородом с образованием молекул формальдегида, перекиси водорода и продукта с NH-концом.

LSD1 не может деметилировать триметил H3K4 (N-триметиллизин), поскольку исходные иминиевые частицы не могут быть образованы из-за отсутствия доступной неподеленной электронной пары в N-центре, необходимой для формирования необходимой стабилизирующей пи-системы.

Учитывая этот механизм, мутант LSD1 с заменой Lys661Ala вряд ли окажет неблагоприятное воздействие на взаимодействие LSD1 с различными субстратами, а скорее приведет к менее эффективному рециклингу флавина, который, предположительно, затем будет происходить по прихоти любой доступной неспецифически связанной замещающей воды вокруг этой стороны сайта связывания FAD. Таким образом, мутация, затрагивающая K661, сохраняет некоторую активность деметилазы.

Даже структуры LSD1 с разрешением 5 Å ясно показывают, насколько широко распространены белок-белковые взаимодействия в областях LSD1 Tower и SWIRM.

Одним из методов изучения функции белка LSD1 является снижение количества мРНК KDM1A с использованием специфической заглушающей РНК, так называемого нокдауна siRNA. [9] С помощью этого метода потеря функции показывает зависимость как гемопоэтических стволовых, так и прогениторных клеток от LSD1 для самообновления и созревания до полностью дифференцированных клеток крови. Взаимодействие LSD1 с фактором транскрипции GFI1B особенно важно для регулирования баланса в стволовых клетках между репликацией и самообновлением, а также для созревания мегакариоцитарно-эритроидных прогениторных клеток до мегакариоцитов.

Дополнительным методом к методу «нокдауна» является фармакологическое ингибирование LSD1; многие такие ингибиторы, такие как бомедемстат, не отменяют функцию каркаса LSD1, а скорее ингибируют ферментативную активность, а также способность комплекса LSD1 связывать факторы транскрипции в семействе SNAIL, в частности GFI1 и GFI1B. Таким образом, эти фармакологические ингибиторы имеют наибольшую клиническую полезность в лечении гематологических заболеваний, при которых нарушение взаимодействия LSD1-GFI1B или LSD1-GFI1 является терапевтическим тезисом для лечения. Действительно, потеря ферментативной активности LSD1 мало влияет на кроветворение в отличие от эффектов вмешательства в его связывание с GFI1/1B.


Взаимодействия

LSD1 имеет много различных партнеров по связыванию белков в клеточно-специфической и специфической для развития манере. Как его ферментативная активность, так и функция в качестве каркаса важны в зависимости от клеточного контекста. Действительно, при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) взаимодействие LSD1 и GFI1B было окончательно продемонстрировано как необходимое для пролиферации лейкозных инициирующих клеток, в то время как активность деметилазы LSD1 не была существенной для этого фенотипа. [10]

LSD1 может быть субъединицей комплекса NuRD и, как таковой, участвует в программах экспрессии генов, связанных с метастазами при раке молочной железы. [11] Также имеются данные о том, что взаимодействие LSD1 с ядерным GSK3β способствует прогрессированию некоторых видов рака. Было обнаружено, что высокие уровни ядерного GSK3β способствуют связыванию LSD1 с деубиквитиназой, USP22, что предотвращает деградацию LSD1, позволяя LSD1 накапливаться до высоких уровней. Накопление LSD1 коррелирует с прогрессированием опухолей при некоторых видах рака, включая глиобластому , лейкемию и остеосаркому. [12]

Роль в развитии

LSD1, по-видимому, играет важную роль в эпигенетическом «перепрограммировании», которое происходит, когда сперматозоид и яйцеклетка объединяются для образования зиготы. [13] [14] Удаление KDM1A нарушает рост и дифференциацию эмбриональных стволовых клеток . [15] Удаление ортолога мыши, Kdm1a , имеет эмбриональный летальный фенотип; эмбрионы не развиваются после 7,5 дня беременности. [16] [17]

Клиническое значение

Как упоминалось выше, при нескольких видах рака более высокие уровни экспрессии LSD1 коррелируют с более плохими результатами, что позволяет предположить, что ингибирование LSD1 может быть частью противоопухолевого режима. [18] [19] Было обнаружено, что KDM1A сверхэкспрессируется при раке мочевого пузыря, легких и колоректальном раке. [20] Ингибиторы LSD1 проходят клинические испытания для лечения обширного мелкоклеточного рака легких, кастрационно-резистентного рака предстательной железы и острого мейлоидного лейкоза. [21] [22] Каталитические ингибиторы LSD1, такие как бомедемстат , иададемстат, фенелзин , пулродемстат, секлидемстат и транилципромин , находятся в стадии клинической разработки для лечения гематологических злокачественных новообразований, включая острый мейлоидный лейкоз и, для бомедемстата, миелопролиферативные новообразования. [21] Учитывая, что LSD1 имеет решающее значение для созревания мегакариоцитов, клеток костного мозга, которые производят тромбоциты, LSD1 хорошо подходит в качестве мишени для лечения эссенциальной тромбоцитемии, показания к применению бомедемстата, которое в настоящее время разрабатывается компанией Imago BioSciences. Inc.

Мутации

Мутации de novo в KDM1A были зарегистрированы у трех пациентов с задержками развития, что дополняет сообщения о том, что мутации с потерей функции в SETD1A , метилтрансферазе гистона H3K4, способствуют риску шизофрении. [23] [24] Все задокументированные мутации являются миссенс-заменами. [25] [26] [27] LSD1 редко мутирует при раке.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000004487 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000036940 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Ген Энтреза: лизин (К)-специфическая деметилаза 1А».
  6. ^ Rudolph T, Beuch S, Reuter G (август 2013 г.). «Лизин-специфическая гистондеметилаза LSD1 и динамический контроль хроматина». (обзор). Biological Chemistry . 394 (8): 1019– 1028. doi :10.1515/hsz-2013-0119. PMID  23612539. S2CID  41459906.
  7. ^ Pedersen MT, Helin K (ноябрь 2010 г.). «Гистоновые деметилазы в развитии и болезнях». (обзор). Trends in Cell Biology . 20 (11): 662– 671. doi :10.1016/j.tcb.2010.08.011. PMID  20863703.
  8. ^ Shi Y, Lan F, Matson C, Mulligan P, Whetstine JR, Cole PA и др. (декабрь 2004 г.). «Деметилирование гистонов, опосредованное гомологом ядерной аминоксидазы LSD1». Cell . 119 (7): 941–953 . doi : 10.1016/j.cell.2004.12.012 . PMID  15620353. S2CID  10847230.
  9. ↑ Мункачи Г, Штупински З, Герман П, Бан Б, Пенцвалто З, Сарвас Н, Дьерфи Б (сентябрь 2016 г.). «Проверка эффективности подавления РНКи с использованием данных генного массива показывает 18,5% частоты неудач в 429 независимых экспериментах». Молекулярная терапия. Нуклеиновые кислоты . 5 (9): е366. дои : 10.1038/mtna.2016.66. ПМК 5056990 . ПМИД  27673562. 
  10. ^ Vinyard ME, Su C, Siegenfeld AP, Waterbury AL, Freedy AM, Gosavi PM и др. (май 2019 г.). «CRISPR-супрессорное сканирование выявляет неферментативную роль LSD1 в ОМЛ». Nature Chemical Biology . 15 (5): 529– 539. doi :10.1038/s41589-019-0263-0. PMC 7679026 . PMID  30992567. 
  11. ^ Wang Y, Zhang H, Chen Y, Sun Y, Yang F, Yu W и др. (август 2009 г.). «LSD1 является субъединицей комплекса NuRD и нацелен на программы метастазирования при раке груди». Cell . 138 (4): 660– 672. doi : 10.1016/j.cell.2009.05.050 . PMID  19703393.
  12. ^ Zhou A, Lin K, Zhang S, Chen Y, Zhang N, Xue J, et al. (сентябрь 2016 г.). «Ядерный GSK3β способствует возникновению опухолей путем фосфорилирования LSD1 и индукции его деубиквитинирования с помощью USP22». Nature Cell Biology . 18 (9): 954– 966. doi :10.1038/ncb3396. PMC 5026327 . PMID  27501329. 
  13. ^ Ancelin K, Syx L, Borensztein M, Ranisavljevic N, Vassilev I, Briseño-Roa L и др. (февраль 2016 г.). «Материнский LSD1 является важным регулятором ландшафтов хроматина и транскрипции во время активации зиготического генома». eLife . 5 . doi : 10.7554/eLife.08851 . PMC 4829419 . PMID  26836306. 
  14. ^ "Нарушения эмбрионального перепрограммирования изменяют поведение взрослых мышей". phys.org . Получено 01.06.2016 .
  15. ^ Аменте С, Лания Л, Маджелло Б (октябрь 2013 г.). «Гистоновая деметилаза LSD1 в программах транскрипции стволовых клеток и рака». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Механизмы регуляции генов . 1829 (10): 981–986 . doi : 10.1016/j.bbagrm.2013.05.002 . ПМИД  23684752.
  16. ^ Wang J, Hevi S, Kurash JK, Lei H, Gay F, Bajko J, et al. (Январь 2009). «Лизиндеметилаза LSD1 (KDM1) необходима для поддержания глобального метилирования ДНК». Nature Genetics . 41 (1): 125– 129. doi :10.1038/ng.268. PMID  19098913. S2CID  2010695.
  17. ^ Wang J, Scully K, Zhu X, Cai L, Zhang J, Prefontaine GG и др. (апрель 2007 г.). «Противоположные комплексы LSD1 функционируют в программах активации и репрессии генов развития». Nature . 446 (7138): 882– 887. Bibcode :2007Natur.446..882W. doi :10.1038/nature05671. PMID  17392792. S2CID  4387240.
  18. ^ Kahl P, Gullotti L, Heukamp LC, Wolf S, Friedrichs N, Vorreuther R и др. (декабрь 2006 г.). «Коактиваторы андрогеновых рецепторов лизин-специфическая гистондеметилаза 1 и четыре с половиной белка LIM-домена 2 предсказывают риск рецидива рака простаты». Cancer Research . 66 (23): 11341– 11347. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-1570 . PMID  17145880.
  19. ^ Lim S, Janzer A, Becker A, Zimmer A, Schüle R, Buettner R, Kirfel J (март 2010 г.). «Лизин-специфическая деметилаза 1 (LSD1) высоко экспрессируется в ER-отрицательных раковых опухолях груди и является биомаркером, предсказывающим агрессивное поведение опухоли». Carcinogenesis . 31 (3): 512– 520. doi : 10.1093/carcin/bgp324 . PMID  20042638.
  20. ^ Hayami S, Kelly JD, Cho HS, Yoshimatsu M, Unoki M, Tsunoda T и др. (февраль 2011 г.). «Сверхэкспрессия LSD1 способствует канцерогенезу человека посредством регуляции хроматина при различных видах рака». International Journal of Cancer . 128 (3): 574–586 . doi : 10.1002/ijc.25349 . PMID  20333681. S2CID  26990673.
  21. ^ ab Noce B, Di Bello E, Fioravanti R, Mai A (2023). «Ингибиторы LSD1 для лечения рака: фокус на многоцелевых агентах и ​​соединениях в клинических испытаниях». (обзор). Frontiers in Pharmacology . 14 : 1120911. doi : 10.3389/fphar.2023.1120911 . PMC 9932783. PMID  36817147. 
  22. ^ Zhang C, Wang Z, Shi Y, Yu B, Song Y (май 2023 г.). «Последние достижения ингибиторов LSD1/KDM1A для терапии заболеваний». (обзор). Биоорганическая химия . 134 : 106443. doi : 10.1016/j.bioorg.2023.106443. PMID  36857932. S2CID  257215939.
  23. ^ Aleccia JN (7 мая 2016 г.). «Иголка в генетическом стоге сена: как новый веб-сайт Вашингтонского университета помогает семьям и ученым». The Seattle Times . Получено 27 мая 2016 г.
  24. ^ Snow K (31 мая 2016 г.). «Проблески надежды для семей, изолированных редчайшими генетическими заболеваниями». KQED Future of You . Получено 01.06.2016 .
  25. ^ Tunovic S, Barkovich J, Sherr EH, Slavotinek AM (июль 2014 г.). «Мутации генов De novo ANKRD11 и KDM1A у мужчины с признаками синдрома KBG и синдрома Кабуки». Американский журнал медицинской генетики. Часть A. 164A ( 7): 1744– 1749. doi : 10.1002/ajmg.a.36450. PMID  24838796. S2CID  24307221.
  26. ^ Chong JX, Yu JH, Lorentzen P, Park KM, Jamal SM, Tabor HK и др. (август 2016 г.). «Открытие генов для менделевских состояний с помощью социальных сетей: варианты de novo в KDM1A вызывают задержку развития и отличительные черты лица». Genetics in Medicine . 18 (8): 788– 795. doi :10.1038/gim.2015.161. PMC 4902791 . PMID  26656649. 
  27. ^ Pilotto S, Speranzini V, Marabelli C, Rusconi F, Toffolo E, Grillo B и др. (июнь 2016 г.). «Мутации LSD1/KDM1A, связанные с недавно описанной формой интеллектуальной инвалидности, нарушают активность деметилазы и связывание с факторами транскрипции». Human Molecular Genetics . 25 (12): 2578– 2587. doi : 10.1093/hmg/ddw120 . hdl : 2434/425127 . PMID  27094131.
  • лизин+специфическая+деметилаза+1,+человеческая в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные рубрики (MeSH)
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : O60341 (лизин-специфическая гистондеметилаза 1A) на сайте PDBe-KB .

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=KDM1A&oldid=1272329921"