Бомедемстат

Бомедемстат
Клинические данные
Другие имена	ИМГ-7289
Идентификаторы
	Название ИЮПАК N -[( 2S )-5-[[( 1R , 2S )-2-(4-фторфенил)циклопропил]амино]-1-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-оксопентан-2-ил]-4-(триазол-1-ил)бензамид;
Номер CAS	1990504-34-1;
CID PubChem	122460381;
DrugBank	DB15126;
ChemSpider	75531282;
УНИИ	Y2T4ALDEAT;
ChEMBL	ChEMBL4297289;
Химические и физические данные
Формула	С28Н34ФН7О2
Молярная масса	519,625 г·моль −1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение;
	УЛЫБКИ CN1CCN(CC1)C(=O)[C@H](CCCN[C@@H]2C[C@H]2C3=CC=C(C=C3)F)NC(=O)C4=CC=C(C=C4)N5C=CN=N5;
	ИнЧи ИнЧИ=1S/C28H34FN7O2/c1-34-15-17-35(18-16-34)28(38)25(3-2-12-30-26-19-24(26)20-4-8- 22(29)9-5-20)32-27(37) 21-6-10-23(11-7-21)36-14-13-31-33-36/ч4-11,13-14,24-26,30Н,2-3,12,15-19Н2, 1H3,(H,32,37)/t24-,25-,26+/м0/с1; Ключ:KQKBMHGOHXOHTD-KKUQBAQOSA-N;

Химическое соединение

Фармацевтическая смесь

Бомедместат ( USAN ; название по ИЮПАК N -[( 2S )-5-[[( 1R , 2S )-2-(4-фторфенил)циклопропил]амино]-1-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-оксопентан-2-ил]-4-(триазол-1-ил)бензамид) — это исследуемый препарат, разрабатываемый компанией Imago BioSciences для лечения миелопролиферативных новообразований, включая эссенциальную тромбоцитемию , истинную полицитемию , миелофиброз ^[1] и мелкоклеточный рак легких . ^[2]

История

Бомедместат, также известный как IMG-7289 или MRK3543, бис-тозилатная соль IMG-241 MRK3543, был изобретен Джоном Макколлом, Хью Янгом Риенхоффом-младшим и Майклом Клэром в 2014 году. Первоначальная заявка на патент на состав вещества была подана в 2014 году ^[3] и выдана как патент США US-20150299151-A1, за которым последовали другие выданные патенты на полиморфы, солевые формы и методы производства .

В январе 2023 года компания Merck (Merck Sharp and Dohme) приобрела компанию Imago BioSciences с правами на разработку бомедемстата.

Механизм действия

Бомедемстат был разработан для ингибирования человеческого фермента лизин -специфической деметилазы-1 (LSD1 или KDM1A EC:1.14.99.66), окислительного фермента , который опосредует деметилирование лизина 4 гистона H3 (H3K4) моно- и диметил (H3K4me1 и H3K4me2), модификации, известные как эпигенетические метки; метки гистона H3 H3K4me1/m2 обычно связаны с подавлением транскрипции ДНК . Идентифицированный как гистоновая деметилаза в 2004 году, LSD1 деметилирует H3K4me1 и H3K4me2, но не триметилирует H3K4. ^[4]^[5]^[6]^[7] Были описаны другие метилированные белковые субстраты LSD1, но их физиологическое или патологическое значение еще не было биохимически подтверждено.

Бомедемстат является необратимым ингибитором LSD1, белка , который координирует флавинадениндинуклеотид (FAD), кофактор, необходимый для реакции окислительного деметилирования. Первый шаг в каталитической реакции LSD1 включает в себя абстрагирование гидрида от целевого метила боковой цепи N-метила H3K4 окисленным состоянием нековалентно связанной простетической группы FAD в активном центре LSD1 с образованием стабилизированного иона метилениминия. Затем он гидролизуется молекулой воды с образованием нестабильного вицинального терминального гидроксиламина, который быстро разлагается с образованием деметилированной молекулы лизина H3K4 и формальдегида, который диффундирует и впоследствии метаболизируется альдегиддегидрогеназой. Теперь восстановленный FAD в активном центре реагирует с молекулой кислорода, образуя ковалентный моногидропероксидный аддукт, который затем гидролизуется водой с образованием перекиси водорода, и таким образом восстанавливает более стабильное окисленное (отдых) состояние FAD. Считается, что высококонсервативный лизин (Lys661 в LSD1) в активном центре в FAD-зависимых аминоксидазах помогает в этой реакции. Таким образом, общая стехиометрия реакции включает преобразование N-метильной группы водой и кислородом с образованием молекул формальдегида, перекиси водорода и NH-конца продукта.

LSD1 не может деметилировать триметил H3K4 (N-триметиллизин), поскольку исходные иминиевые частицы не могут быть образованы из-за отсутствия доступной неподеленной электронной пары в N-центре, необходимой для формирования необходимой стабилизирующей пи-системы.

При необратимом ингибировании LSD1 бомедемстатом начальное событие отщепления гидрида окисленным центром FAD нацелено на свободный циклопропилметилен, генерируя нестабильный карбокатион, который быстро перестраивается с образованием несвязанного, но стабилизированного сопряженного промежуточного катиона иминия. Затем этот вид гидролитически расщепляется водой с образованием свободных фрагментов амина и циннамальдегида. Восстановленное состояние FAD преобразуется обратно в свое нормальное окисленное состояние покоя молекулярным кислородом с образованием перекиси водорода, в то время как более крупный фрагмент циннамальдегида, вместо того чтобы диффундировать из активного центра, способен реагировать in situ с окисленным FAD с образованием стабильного ковалентного аддукта, эффективно блокируя комплекс LSD1/CoREST в постоянно инактивированном состоянии.

Исследовать

После обширных доклинических испытаний компания Imago BioSciences из Сан-Франциско спонсировала первое испытание бомедемстата на людях в 2016 году для лечения миелодиспластического синдрома высокого риска и острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), которые либо были рефрактерны к доступным методам лечения, либо рецидивировали после лечения. ^[8] Исследование проводилось полностью в Австралии. Второе клиническое исследование бомедемстата, спонсируемое Imago, было начато у пациентов с миелофиброзом , у которых не удалось провести стандартное лечение. ^[9] Результаты этого глобального исследования были представлены в Американском обществе гематологии, Европейской гематологической ассоциации и на других важных форумах гематологических исследований. Третье глобальное клиническое исследование, спонсируемое Imago, для лечения эссенциальной тромбоцитемии было начато в 2020 году. ^[10] Результаты этого глобального исследования также были представлены в Американском обществе гематологии и Европейской гематологической ассоциации . Четвертое исследование, начатое в 2023 году для лечения истинной полицитемии, продолжается. ^[11]

В настоящее время проводится несколько других исследований бомедемстата, инициированных исследователями, в качестве монотерапии или в сочетании с другими препаратами для лечения гематологических злокачественных новообразований или солидных опухолей .

Ссылки

^ "Bomedemstat". PubChem . Национальная медицинская библиотека США.
^ «Исследование фазы I/II бомедемстата в сочетании с поддерживающей иммунотерапией для пациентов с недавно диагностированным мелкоклеточным раком легких на распространенной стадии (ES-SCLC)». clinicaltrials.gov. 2 мая 2024 г. Получено 12 мая 2024 г.
^ WO 2014164867, Макколл Дж., Риенхофф Х., Клэр М., «Ингибиторы KDM1A для лечения заболеваний», опубликовано 9 октября 2014 г., передано Imago Biosciences.
^ Shi Y, Lan F, Matson C, Mulligan P, Whetstine JR, Cole PA и др. (декабрь 2004 г.). «Деметилирование гистонов, опосредованное гомологом ядерной аминоксидазы LSD1». Cell . 119 (7): 941–953 . doi : 10.1016/j.cell.2004.12.012 . PMID 15620353. S2CID 10847230.
^ Lin Y, Wu Y, Li J, Dong C, Ye X, Chi YI и др. (июнь 2010 г.). «Домен SNAG Snail1 функционирует как молекулярный крючок для привлечения лизин-специфической деметилазы 1». The EMBO Journal . 29 (11): 1803– 1816. doi :10.1038/emboj.2010.63. PMC 2885925 . PMID 20389281.
^ Baron R, Binda C, Tortorici M, McCammon JA, Mattevi A (февраль 2011 г.). «Молекулярная мимикрия и распознавание лигандов при связывании и катализе комплексом гистондеметилазы LSD1-CoREST». Structure . 19 (2): 212– 220. doi :10.1016/j.str.2011.01.001. PMC 3059804 . PMID 21300290.
^ Tortorici M, Borrello MT, Tardugno M, Chiarelli LR, Pilotto S, Ciossani G и др. (август 2013 г.). «Распознавание белков короткими пептидными обратимыми ингибиторами лизиндеметилазы LSD1/CoREST, модифицирующей хроматин». ACS Chemical Biology . 8 (8): 1677– 1682. doi :10.1021/cb4001926. PMID 23721412.
^ Номер клинического исследования NCT02842827 для «IMG-7289, с и без ATRA, у пациентов с прогрессирующими миелоидными злокачественными новообразованиями» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT03136185 для «IMG-7289 у пациентов с миелофиброзом» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT04254978 для «Исследования бомедемстата у участников с эссенциальной тромбоцитемией (IMG-7289-CTP-201/MK-3543-003)» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT05558696 для «Бомедемстат у пациентов с истинной полицитемией» на ClinicalTrials.gov

[1] "Bomedemstat". PubChem . Национальная медицинская библиотека США.

[2] «Исследование фазы I/II бомедемстата в сочетании с поддерживающей иммунотерапией для пациентов с недавно диагностированным мелкоклеточным раком легких на распространенной стадии (ES-SCLC)». clinicaltrials.gov. 2 мая 2024 г. Получено 12 мая 2024 г.

[3] WO 2014164867, Макколл Дж., Риенхофф Х., Клэр М., «Ингибиторы KDM1A для лечения заболеваний», опубликовано 9 октября 2014 г., передано Imago Biosciences.

[4] Shi Y, Lan F, Matson C, Mulligan P, Whetstine JR, Cole PA и др. (декабрь 2004 г.). «Деметилирование гистонов, опосредованное гомологом ядерной аминоксидазы LSD1». Cell . 119 (7): 941–953 . doi : 10.1016/j.cell.2004.12.012 . PMID 15620353. S2CID 10847230.

[5] Lin Y, Wu Y, Li J, Dong C, Ye X, Chi YI и др. (июнь 2010 г.). «Домен SNAG Snail1 функционирует как молекулярный крючок для привлечения лизин-специфической деметилазы 1». The EMBO Journal . 29 (11): 1803– 1816. doi :10.1038/emboj.2010.63. PMC 2885925 . PMID 20389281.

[6] Baron R, Binda C, Tortorici M, McCammon JA, Mattevi A (февраль 2011 г.). «Молекулярная мимикрия и распознавание лигандов при связывании и катализе комплексом гистондеметилазы LSD1-CoREST». Structure . 19 (2): 212– 220. doi :10.1016/j.str.2011.01.001. PMC 3059804 . PMID 21300290.

[7] Tortorici M, Borrello MT, Tardugno M, Chiarelli LR, Pilotto S, Ciossani G и др. (август 2013 г.). «Распознавание белков короткими пептидными обратимыми ингибиторами лизиндеметилазы LSD1/CoREST, модифицирующей хроматин». ACS Chemical Biology . 8 (8): 1677– 1682. doi :10.1021/cb4001926. PMID 23721412.

[8] Номер клинического исследования NCT02842827 для «IMG-7289, с и без ATRA, у пациентов с прогрессирующими миелоидными злокачественными новообразованиями» на ClinicalTrials.gov

[9] Номер клинического исследования NCT03136185 для «IMG-7289 у пациентов с миелофиброзом» на ClinicalTrials.gov

[10] Номер клинического исследования NCT04254978 для «Исследования бомедемстата у участников с эссенциальной тромбоцитемией (IMG-7289-CTP-201/MK-3543-003)» на ClinicalTrials.gov

[11] Номер клинического исследования NCT05558696 для «Бомедемстат у пациентов с истинной полицитемией» на ClinicalTrials.gov