СТК11

Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
СТК11
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыSTK11 , LKB1, PJS, hLKB1, серин/треониновая киназа 11
Внешние идентификаторыОМИМ : 602216; МГИ : 1341870; гомологен : 393; Генные карты : STK11; OMA :STK11 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

6794

20869

Ансамбль

ENSG00000118046

ENSMUSG00000003068

UniProt

Q15831

Q9WTK7

RefSeq (мРНК)

NM_000455

НМ_001301853
НМ_001301854
НМ_011492

RefSeq (белок)

NP_000446

НП_001288782
НП_001288783
НП_035622

Местоположение (UCSC)Хр 19: 1.18 – 1.23 МбХр 10: 79,95 – 79,97 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Серин/треониновая киназа 11 (STK11), также известная как печеночная киназа B1 (LKB1) или антиген почечной карциномы NY-REN-19, представляет собой протеинкиназу , которая у людей кодируется геном STK11 . [5]

Выражение

Обработка тестостероном и ДГТ мышиных 3T3-L1 или человеческих адипоцитов SGBS в течение 24 ч значительно снизила экспрессию мРНК LKB1 через рецептор андрогена и, следовательно, снизила активацию AMPK путем фосфорилирования. Напротив, обработка 17β-эстрадиолом увеличила мРНК LKB1, эффект, опосредованный рецептором эстрогена альфа . [6]

Однако в ER-позитивной линии клеток рака молочной железы MCF-7 эстрадиол вызывал дозозависимое снижение транскрипта и экспрессии белка LKB1, что приводило к значительному снижению фосфорилирования целевой AMPK LKB1. ERα связывается с промотором STK11 лиганд-независимым образом, и это взаимодействие снижается в присутствии эстрадиола. Более того, активность промотора STK11 значительно снижается в присутствии эстрадиола. [7]

Функция

Ген STK11/LKB1 , кодирующий часть семейства серин/треониновых киназ , регулирует полярность клеток и действует как супрессор опухолей.

LKB1 является первичной восходящей киназой аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы ( AMPK ), необходимого элемента в метаболизме клеток , который требуется для поддержания энергетического гомеостаза . Теперь ясно, что LKB1 оказывает свое подавляющее рост действие, активируя группу из ~14 других киназ, включающих AMPK и AMPK-связанные киназы. Активация AMPK LKB1 подавляет рост и пролиферацию, когда уровни энергии и питательных веществ недостаточны. Активация AMPK-связанных киназ LKB1 играет жизненно важную роль в поддержании полярности клеток, тем самым подавляя ненадлежащее расширение опухолевых клеток. Из текущих исследований вырисовывается картина, что потеря LKB1 приводит к дезорганизации полярности клеток и способствует росту опухоли в энергетически неблагоприятных условиях. [8] [9] Исследование на крысах показало, что экспрессия LKB1 повышается в кардиомиоцитах после рождения и что обилие LKB1 отрицательно коррелирует с пролиферацией кардиомиоцитов новорожденных крыс. [10]

Потеря активности LKB1 связана с высокоагрессивным раком молочной железы HER2+. [11] Мыши HER2/neu были сконструированы для потери экспрессии Lkb1 молочной железой , что привело к сокращению латентности опухолегенеза . У этих мышей развились опухоли молочной железы , которые были высокометаболическими и гиперактивными для MTOR . Доклинические исследования, которые одновременно были нацелены на mTOR и метаболизм с AZD8055 (ингибитор mTORC1 и mTORC2 ) и 2-DG , соответственно, ингибировали формирование опухолей молочной железы. [12] Функция митохондрий У контрольных мышей, у которых не было опухолей молочной железы, лечение AZD8055/2-DG не влияло.

Мутанты с каталитическим дефицитом LKB1, обнаруженные при синдроме Пейтца-Егерса, активируют экспрессию циклина D1 посредством рекрутирования в элементы ответа в промоутере онкогена . Мутанты с каталитическим дефицитом LKB1 обладают онкогенными свойствами. [13]

Клиническое значение

Было обнаружено не менее 51 мутации, вызывающей заболевания в этом гене. [14] Зародышевые мутации в этом гене были связаны с синдромом Пейтца-Егерса, аутосомно-доминантным заболеванием, характеризующимся ростом полипов в желудочно-кишечном тракте, пигментными пятнами на коже и во рту и другими новообразованиями . [15] [16] [17] Однако было также обнаружено, что ген LKB1 мутирует при раке легких спорадического происхождения, преимущественно аденокарциномах. [18] Кроме того, более поздние исследования выявили большое количество соматических мутаций гена LKB1 , которые присутствуют при раке шейки матки, молочной железы, [11] кишечника, яичек, поджелудочной железы и кожи. [19] [20]

LKB1 был вовлечен в качестве потенциальной цели для индукции регенерации сердца после травмы, поскольку регенеративный потенциал кардиомиоцитов ограничен у взрослых млекопитающих. Нокдаун Lkb1 в кардиомиоцитах крыс подавлял фосфорилирование AMPK и активировал Yes-ассоциированный белок, который впоследствии способствовал пролиферации кардиомиоцитов. [21]

Активация

LKB1 активируется аллостерически путем связывания с псевдокиназой STRAD и адаптерным белком MO25 . Гетеротримерный комплекс LKB1-STRAD-MO25 представляет собой биологически активную единицу, способную фосфорилировать и активировать AMPK и по крайней мере 12 других киназ, которые принадлежат к семейству AMPK-связанных киназ. Несколько новых изоформ сплайсинга STRADα, которые по-разному влияют на активность LKB1, сборку комплекса, субклеточную локализацию LKB1 и активацию пути AMPK, зависящего от LKB1. [22]

Структура

Кристаллическая структура комплекса LKB1-STRAD-MO25 была выяснена с помощью рентгеновской кристаллографии [ 23] и выявила механизм, с помощью которого LKB1 аллостерически активируется. LKB1 имеет структуру, типичную для других протеинкиназ , с двумя (маленькими и большими) долями по обе стороны от лигандного АТФ- связывающего кармана. STRAD и MO25 вместе взаимодействуют для содействия активной конформации LKB1. Петля активации LKB1 , критический элемент в процессе активации киназы , удерживается на месте MO25 , тем самым объясняя огромное увеличение активности LKB1 в присутствии STRAD и MO25 .

Варианты сращивания

Альтернативные транскрипционные варианты сплайсинга этого гена были обнаружены и охарактеризованы. Существуют две основные изоформы сплайсинга , обозначенные как LKB1 long (LKB1 L ) и LKB1 short (LKB1 S ). [24] [25] Короткий вариант LKB1 преимущественно встречается в яичках .

Взаимодействия

Было показано, что STK11 взаимодействует с:

Смотрите также

  • Паола Мариньяни (ныне здравствующая), ученый и профессор университета, исследователь киназы-супрессора опухолей LKB1

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000118046 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000003068 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Дженн Д.Э., Рейманн Х., Незу Дж., Фридель В., Лофф С., Йешке Р. и др. (январь 1998 г.). «Синдром Пейтца-Егерса вызван мутациями новой серин-треониновой киназы». Природная генетика . 18 (1): 38–43 . doi :10.1038/ng0198-38. PMID  9425897. S2CID  28986057.
  6. ^ McInnes KJ, Brown KA, Hunger NI, Simpson ER (июль 2012 г.). «Регуляция экспрессии LKB1 половыми гормонами в адипоцитах». Международный журнал ожирения . 36 (7): 982– 5. doi : 10.1038/ijo.2011.172 . PMID  21876548.
  7. ^ Brown KA, McInnes KJ, Takagi K, Ono K, Hunger NI, Wang L и др. (ноябрь 2011 г.). «Экспрессия LKB1 ингибируется эстрадиолом-17β в клетках MCF-7». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 127 ( 3– 5): 439– 43. doi : 10.1016/j.jsbmb.2011.06.005. PMID  21689749. S2CID  25221068.
  8. ^ Baas AF, Smit L, Clevers H (июнь 2004 г.). «Белок-супрессор опухолей LKB1: PARtaker в полярности клеток». Trends in Cell Biology . 14 (6): 312–319 . doi :10.1016/j.tcb.2004.04.001. PMID  15183188.
  9. ^ Partanen JI, Tervonen TA, Klefström J (2013-11-05). «Преодоление барьера эпителиальной полярности при раке: странный случай LKB1/PAR-4». Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences . 368 (1629): 20130111. doi :10.1098/rstb.2013.0111. ISSN  0962-8436. PMC 3785967 . PMID  24062587. 
  10. ^ Qu S, Liao Q, Yu C, Chen Y, Luo H, Xia X, He D, Xu Z, Jose PA, Li Z, Wang WE (2022-05-25). «Подавление LKB1 способствует регенерации кардиомиоцитов через ось LKB1-AMPK-YAP».  Bosnian Journal of Basic Medical Sciences . 22 (5): 772– 783. doi : 10.17305/bjbms.2021.7225 . ISSN  1840-4812. PMC 9519156. PMID 35490365. S2CID  248465561. 
  11. ^ ab Andrade-Vieira R, Xu Z, Colp P, Marignani PA (2013-02-22). "Потеря экспрессии LKB1 снижает латентность опосредованного ErbB2 опухолеобразования молочной железы, способствуя изменениям в метаболических путях". PLOS ONE . ​​8 (2): e56567. Bibcode :2013PLoSO...856567A. doi : 10.1371/journal.pone.0056567 . PMC 3579833 . PMID  23451056. 
  12. ^ Андраде-Виейра Р., Гоген Д., Bentley HA, Bowen CV, Мариньяни PA (декабрь 2014 г.). «Доклиническое исследование комбинаций лекарств, которые уменьшают бремя рака молочной железы из-за аберрантного mTOR и метаболизма, которому способствует потеря LKB1». Онкотаргет . 5 (24): 12738– 52. doi :10.18632/oncotarget.2818. ПМЦ 4350354 . ПМИД  25436981. 
  13. ^ Скотт КД, Нат-Сайн С, Агню МД, Мариньяни ПА (июнь 2007 г.). «Мутанты с каталитической недостаточностью LKB1 усиливают экспрессию циклина D1». Cancer Research . 67 (12): 5622– 7. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-0762 . PMID  17575127.
  14. ^ Šimčíková D, Heneberg P (декабрь 2019 г.). «Уточнение предсказаний эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских заболеваний». Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
  15. ^ Hemminki A, Tomlinson I, Markie D, Järvinen H, Sistonen P, Björkqvist AM и др. (январь 1997 г.). «Локализация локуса восприимчивости к синдрому Пейтца-Егерса в 19p с использованием сравнительной геномной гибридизации и целевого анализа сцепления». Nature Genetics . 15 (1): 87– 90. doi :10.1038/ng0197-87. PMID  8988175. S2CID  8978401.
  16. ^ Hemminki A, Markie D, Tomlinson I, Avizienyte E, Roth S, Loukola A и др. (январь 1998 г.). «Ген серин/треониновой киназы, дефектный при синдроме Пейтца-Егерса». Nature . 391 (6663): 184– 7. Bibcode :1998Natur.391..184H. doi :10.1038/34432. PMID  9428765. S2CID  4400728.
  17. ^ Скотт Р., Крукс Р., Мелдрам К. (октябрь 2008 г.). "Символ гена: STK11. Заболевание: синдром Пейтца-Егерса". Генетика человека . 124 (3): 300. doi :10.1007/s00439-008-0551-3. PMID  18846624.
  18. ^ Sanchez-Cespedes M, Parrella P, Esteller M, Nomoto S, Trink B, Engles JM и др. (Июль 2002 г.). «Инактивация LKB1/STK11 является обычным явлением при аденокарциномах легких». Cancer Research . 62 (13): 3659– 62. PMID  12097271.
  19. ^ Санчес-Сеспедес М (декабрь 2007 г.). «Роль гена LKB1 в развитии рака у человека за пределами синдрома Пейтца-Егерса». Онкоген . 26 (57): 7825–32 . doi : 10.1038/sj.onc.1210594 . PMID  17599048.
  20. ^ "Распределение соматических мутаций в STK11". Каталог соматических мутаций при раке . Wellcome Trust Genome Campus, Хинкстон, Кембридж. Архивировано из оригинала 2012-04-02 . Получено 2009-11-11 .
  21. ^ Qu S, Liao Q, Yu C, Chen Y, Luo H, Xia X, He D, Xu Z, Jose PA, Li Z, Wang WE (2022-05-25). «Подавление LKB1 способствует регенерации кардиомиоцитов через ось LKB1-AMPK-YAP».  Bosnian Journal of Basic Medical Sciences . 22 (5): 772– 783. doi : 10.17305/bjbms.2021.7225 . ISSN  1840-4812. PMC 9519156. PMID 35490365. S2CID  248465561. 
  22. ^ Marignani PA, Scott KD, Bagnulo R, Cannone D, Ferrari E, Stella A и др. (октябрь 2007 г.). «Новые изоформы сплайсинга STRADalpha дифференцированно влияют на активность LKB1, сборку комплекса и субклеточную локализацию». Cancer Biology & Therapy . 6 (10): 1627– 31. doi : 10.4161/cbt.6.10.4787 . PMID  17921699.
  23. ^ PDB : 2WTK ; Zeqiraj E, Filippi BM, Deak M, Alessi DR, van Aalten DM (декабрь 2009 г.). «Структура комплекса LKB1-STRAD-MO25 раскрывает аллостерический механизм активации киназы». Science . 326 (5960): 1707– 11. Bibcode : 2009Sci...326.1707Z. doi : 10.1126/science.1178377. PMC 3518268. PMID  19892943 . 
  24. ^ Towler MC, Fogarty S, Hawley SA, Pan DA, Martin DM, Morrice NA, McCarthy A, Galardo MN, Meroni SB, Cigorraga SB, Ashworth A, Sakamoto K, Hardie DG (15.11.2008). "Новый короткий вариант сплайсинга супрессора опухолей LKB1 необходим для спермиогенеза". Biochemical Journal . 416 (1): 1– 14. doi :10.1042/BJ20081447. ISSN  0264-6021. PMID  18774945.
  25. ^ Denison FC, Hiscock NJ, Carling D, Woods A (2009-01-02). «Характеристика альтернативного варианта сплайсинга LKB1». Журнал биологической химии . 284 (1): 67–76 . doi : 10.1074/jbc.M806153200 . PMID  18854309.
  26. ^ ab Boudeau J, Deak M, Lawlor MA, Morrice NA, Alessi DR (март 2003 г.). «Белок теплового шока 90 и Cdc37 взаимодействуют с LKB1 и регулируют его стабильность». The Biochemical Journal . 370 (Pt 3): 849–57 . doi :10.1042/BJ20021813. PMC 1223241 . PMID  12489981. 
  27. ^ Yamada E, Bastie CC (февраль 2014 г.). «Нарушение взаимодействия домена Fyn SH3 с богатым пролином мотивом в печеночной киназе B1 приводит к активации AMP-активируемой протеинкиназы». PLOS ONE . ​​9 (2): e89604. Bibcode :2014PLoSO...989604Y. doi : 10.1371/journal.pone.0089604 . PMC 3934923 . PMID  24586906. 
  28. ^ Boudeau J, Scott JW, Resta N, Deak M, Kieloch A, Komander D и др. (декабрь 2004 г.). «Анализ комплекса LKB1-STRAD-MO25». Journal of Cell Science . 117 (Pt 26): 6365–75 . doi : 10.1242/jcs.01571 . PMID  15561763.
  29. ^ Baas AF, Boudeau J, Sapkota GP, Smit L, Medema R, Morrice NA и др. (июнь 2003 г.). «Активация киназы-супрессора опухолей LKB1 псевдокиназой STRAD, подобной STE20». The EMBO Journal . 22 (12): 3062–72 . doi :10.1093/emboj/cdg292. PMC 162144. PMID  12805220 . 
  30. ^ Marignani PA, Kanai F, Carpenter CL (август 2001 г.). «LKB1 ассоциируется с Brg1 и необходим для остановки роста, вызванной Brg1». Журнал биологической химии . 276 (35): 32415– 8. doi : 10.1074/jbc.C100207200 . PMID  11445556.
  31. ^ Nath-Sain S, Marignani PA (июнь 2009). «LKB1 catalytic activity promotes to estrogen receptor alpha signaling». Молекулярная биология клетки . 20 (11): 2785– 95. doi :10.1091/mbc.e08-11-1138. PMC 2688557. PMID  19369417 . 

Дальнейшее чтение

  • Yoo LI, Chung DC, Yuan J (июль 2002 г.). «LKB1 — главный супрессор опухолей тонкого кишечника и не только». Nature Reviews. Cancer . 2 (7): 529–35 . doi :10.1038/nrc843. PMID  12094239. S2CID  43512220.
  • Baas AF, Smit L, Clevers H (июнь 2004 г.). "Белок-супрессор опухолей LKB1: PARtaker в полярности клеток". Trends in Cell Biology . 14 (6): 312– 9. doi :10.1016/j.tcb.2004.04.001. PMID  15183188.
  • Катаджисто П., Валлениус Т., Вахтомери К., Экман Н., Удд Л., Тиайнен М., Мякеля Т.П. (январь 2007 г.). «Киназа-супрессор опухоли LKB1 при заболеваниях человека». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1775 (1): 63–75 . doi :10.1016/j.bbcan.2006.08.003. ПМИД  17010524.
  • Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (сентябрь 1996 г.). «Нормализация и вычитание: два подхода к облегчению открытия генов». Genome Research . 6 (9): 791– 806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID  8889548.
  • Bignell GR, Barfoot R, Seal S, Collins N, Warren W, Stratton MR (апрель 1998 г.). «Низкая частота соматических мутаций в гене синдрома LKB1/Peutz-Jeghers при спорадическом раке груди». Cancer Research . 58 (7): 1384– 6. PMID  9537235.
  • Nakagawa H, Koyama K, Miyoshi Y, Ando H, Baba S, Watatani M и др. (август 1998 г.). «Девять новых мутаций зародышевой линии STK11 в десяти семьях с синдромом Пейтца-Егерса». Генетика человека . 103 (2): 168–72 . doi :10.1007/s004390050801. PMID  9760200. S2CID  23986504.
  • Mehenni H, Gehrig C, Nezu J, Oku A, Shimane M, Rossier C и др. (декабрь 1998 г.). «Потеря активности киназы LKB1 при синдроме Пейтца-Егерса и доказательства гетерогенности аллелей и локусов». American Journal of Human Genetics . 63 (6): 1641– 50. doi :10.1086/302159. PMC  1377635 . PMID  9837816.
  • Гульдберг П., Тор Стратен П., Аренкиель В., Серемет Т., Киркин А.Ф., Цойтен Дж. (март 1999 г.). «Соматическая мутация гена синдрома Пейтца-Егерса, LKB1/STK11, при злокачественной меланоме». Онкоген . 18 (9): 1777– 80. doi : 10.1038/sj.onc.1202486 . ПМИД  10208439.
  • Su GH, Hruban RH, Bansal RK, Bova GS, Tang DJ, Shekher MC и др. (июнь 1999 г.). «Зародышевые и соматические мутации гена Пейтца-Егерса STK11/LKB1 при раке поджелудочной железы и желчных путей». Американский журнал патологии . 154 (6): 1835– 40. doi :10.1016/S0002-9440(10)65440-5. PMC  1866632. PMID  10362809 .
  • Вестерман А.М., Энтиус М.М., Боор П.П., Кул Р., де Баар Э., Офферхаус Г.Дж. и др. (1999). «Новые мутации в гене LKB1/STK11 в голландских семьях Пейтц-Егерс». Человеческая мутация . 13 (6): 476–81 . doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1999)13:6<476::AID-HUMU7>3.0.CO;2-2 . PMID  10408777. S2CID  27714949.
  • Scanlan MJ, Gordan JD, Williamson B, Stockert E, Bander NH, Jongeneel V и др. (ноябрь 1999 г.). «Антигены, распознаваемые аутологичными антителами у пациентов с почечно-клеточной карциномой». International Journal of Cancer . 83 (4): 456– 64. doi : 10.1002/(SICI)1097-0215(19991112)83:4<456::AID-IJC4>3.0.CO;2-5 . PMID  10508479.
  • Collins SP, Reoma JL, Gamm DM, Uhler MD (февраль 2000 г.). «LKB1, новая серин/треониновая протеинкиназа и потенциальный супрессор опухолей, фосфорилируется цАМФ-зависимой протеинкиназой (PKA) и пренилируется in vivo». The Biochemical Journal . 345 Pt 3 (3): 673– 80. doi :10.1042/0264-6021:3450673. PMC  1220803 . PMID  10642527.
  • Sapkota GP, Kieloch A, Lizcano JM, Lain S, Arthur JS, Williams MR и др. (июнь 2001 г.). «Фосфорилирование протеинкиназы, мутировавшей при раковом синдроме Пейтца-Егерса, LKB1/STK11, в Ser431 с помощью p90(RSK) и цАМФ-зависимой протеинкиназы, но не ее фарнезилирование в Cys(433), необходимо для подавления роста клеток LKB1». Журнал биологической химии . 276 (22): 19469– 82. doi : 10.1074/jbc.M009953200 . PMID  11297520.
  • Каруман П., Гозани О., Одзе Р.Д., Чжоу XC, Чжу Х., Шоу Р. и др. (июнь 2001 г.). «Продукт гена Пейтца-Егера LKB1 является медиатором p53-зависимой гибели клеток». Молекулярная клетка . 7 (6): 1307–19 . doi : 10.1016/S1097-2765(01)00258-1 . ПМИД  11430832.
  • Carretero J, Medina PP, Pio R, Montuenga LM, Sanchez-Cespedes M (май 2004 г.). «Новые и естественные линии клеток рака легких с нокаутом гена-супрессора опухолей LKB1/STK11». Oncogene . 23 (22): 4037– 40. doi : 10.1038/sj.onc.1207502 . hdl : 10171/18813 . PMID  15021901.
  • Abed AA, Günther K, Kraus C, Hohenberger W, Ballhausen WG (ноябрь 2001 г.). «Скрининг мутаций на уровне РНК гена STK11/LKB1 при синдроме Пейтца-Егерса выявляет сложные аномалии сплайсинга и новую изоформу мРНК (STK11 c.597(метка вставки)598insIVS4)». Human Mutation . 18 (5): 397– 410. doi : 10.1002/humu.1211 . PMID  11668633. S2CID  39255354.
  • Сато Н., Рости С., Янсен М., Фукусима Н., Уэки Т., Йео С.Дж. и др. (декабрь 2001 г.). «Инактивация гена Пейтца-Егерса STK11/LKB1 при внутрипротоковых папиллярно-муцинозных новообразованиях поджелудочной железы». Американский журнал патологии . 159 (6): 2017– 22. doi :10.1016/S0002-9440(10)63053-2. ПМК  1850608 . ПМИД  11733352.
  • Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о синдроме Пейтца-Егерса
  • Записи OMIM о синдроме Пейтца-Егерса

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .


Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=STK11&oldid=1245039838"