SMARCA4

Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
SMARCA4
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыSMARCA4 , BAF190, BAF190A, BRG1, MRD16, RTPS2, SNF2, SNF2L4, SNF2LB, SWI2, hSNF2b, CSS4, связанный с SWI/SNF, связанный с матриксом, зависимый от актина регулятор хроматина, подсемейство a, член 4
Внешние идентификаторыOMIM : 603254; MGI : 88192; HomoloGene : 135927; GeneCards : SMARCA4; OMA : SMARCA4 - ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

6597

20586

Ансамбль

ENSG00000127616

ENSMUSG00000032187

UniProt

P51532
Q9HBD4

Q3TKT4

РефСек (мРНК)

NM_001174078
NM_001174079
NM_011417
NM_001357764

RefSeq (белок)

NP_001167549
NP_001167550
NP_035547
NP_001344693

Местоположение (UCSC)Хр 19: 10.96 – 11.07 МбХр 9: 21.53 – 21.62 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Активатор транскрипции BRG1, также известный как АТФ-зависимый ремоделер хроматина SMARCA4, представляет собой белок , который у людей кодируется геном SMARCA4 . [5]

Функция

Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства белков SWI/SNF и похож на белок brahma дрозофилы. Члены этого семейства обладают геликазной и АТФазной активностью и, как полагают, регулируют транскрипцию определенных генов, изменяя структуру хроматина вокруг этих генов. Кодируемый белок является частью большого АТФ-зависимого комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF, который необходим для транскрипционной активации генов, обычно подавляемых хроматином. Кроме того, этот белок может связывать BRCA1 , а также регулировать экспрессию опухолеродного белка CD44 . [6]

BRG1 активирует или подавляет транскрипцию. Наличие функционального BRG1 важно для развития после стадии предимплантации. Без функционального BRG1, продемонстрированного в исследованиях по нокауту , эмбрион не вылупится из zona pellucida , что будет препятствовать имплантации на эндометрии ( стенке матки). BRG1 также имеет решающее значение для развития сперматозоидов. На первых стадиях мейоза в сперматогенезе наблюдается высокий уровень BRG1. Когда BRG1 генетически поврежден, мейоз останавливается в профазе 1, что препятствует развитию сперматозоидов и может привести к бесплодию. Дополнительные исследования по нокауту пришли к выводу о помощи BRG1 в развитии гладких мышц. При нокауте BRG1 гладкие мышцы желудочно-кишечного тракта не обладают сократительной способностью, а кишечник в некоторых случаях неполный. Другим дефектом, возникающим при нокауте BRG1 в развитии гладких мышц, являются осложнения на сердце, такие как открытый артериальный проток после рождения. [7] [8]

Клиническое значение

BRG1 (или SMARCA4) является наиболее часто мутирующей хроматиновой ремоделирующей АТФазой при раке. [9] Мутации в этом гене были впервые обнаружены в линиях человеческих раковых клеток, полученных из надпочечников [10] и легких. [11] Позднее было признано, что мутации существуют в значительной частоте медуллобластомы и рака поджелудочной железы, а также во многих других подтипах опухолей. [12] [13] [14]

При раке мутации в BRG1 демонстрируют необычно высокое предпочтение миссенс-мутациям, которые часто являются гетерозиготными и нацелены на домен АТФазы. [15] [9] Мутации обогащаются в высококонсервативных последовательностях АТФазы, [16] которые лежат на важных функциональных поверхностях, таких как карман АТФ или поверхность связывания ДНК. [15] Эти мутации действуют генетически доминантным образом, изменяя регуляторную функцию хроматина в энхансерах [15] и промоторах. [16]

Мутации BRG1 связаны с контекстно-зависимыми изменениями экспрессии в генах MYC, что указывает на то, что белки BRG1 и MYC функционально связаны. [15] [11] [17] Другое исследование продемонстрировало причинную роль BRG1 в контроле ретиноевой кислоты и глюкокортикоид-индуцированной клеточной дифференциации при раке легких и других типах опухолей. Это позволяет раковым клеткам поддерживать недифференцированные программы экспрессии генов, которые влияют на контроль ключевых клеточных процессов. Кроме того, это объясняет, почему рак легких и другие солидные опухоли полностью невосприимчивы к лечению на основе этих соединений, которые являются эффективными методами лечения некоторых типов лейкемии. [18]

Роль BRG1 в чувствительности или устойчивости к противораковым препаратам была недавно подчеркнута путем выяснения механизмов действия даринапарсина, противоракового препарата на основе мышьяка. Было показано, что даринапарсин вызывает фосфорилирование BRG1, что приводит к его исключению из хроматина. При исключении из хроматина BRG1 больше не может действовать как транскрипционный корегулятор. Это приводит к неспособности клеток экспрессировать HO-1 , цитопротекторный фермент. [19]

Взаимодействия

Было показано, что SMARCA4 взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000127616 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000032187 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Chiba H, Muramatsu M, Nomoto A, Kato H (май 1994). «Два человеческих гомолога Saccharomyces cerevisiae SWI2/SNF2 и Drosophila brahma являются транскрипционными коактиваторами, взаимодействующими с рецептором эстрогена и рецептором ретиноевой кислоты». Nucleic Acids Research . 22 (10): 1815– 20. doi :10.1093/nar/22.10.1815. PMC 308079 . PMID  8208605. 
  6. ^ "Ген Entrez: SMARCA4 SWI/SNF, связанный с матриксом, зависимый от актина регулятор хроматина, подсемейство a, член 4".
  7. ^ Kim Y, Fedoriw AM, Magnuson T (март 2012 г.). «Важная роль комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF млекопитающих во время мужского мейоза». Development . 139 (6): 1133– 40. doi :10.1242/dev.073478. PMC 3283123 . PMID  22318225. 
  8. ^ Zhang M, Chen M, Kim JR, Zhou J, Jones RE, Tune JD, Kassab GS, Metzger D, Ahlfeld S, Conway SJ, Herring BP (июль 2011 г.). «Комплексы SWI/SNF, содержащие ген Brahma или связанный с геном Brahma ген 1, играют различные роли в развитии гладких мышц». Молекулярная и клеточная биология . 31 (13): 2618– 31. doi :10.1128/MCB.01338-10. PMC 3133369. PMID  21518954 . 
  9. ^ ab Hodges C, Kirkland JG, Crabtree GR (август 2016 г.). «Множественные роли комплексов BAF (mSWI/SNF) и PBAF при раке». Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine . 6 (8): a026930. doi :10.1101/cshperspect.a026930. PMC 4968166. PMID 27413115  . 
  10. ^ Dunaief JL, Strober BE, Guha S, Khavari PA, Alin K, Luban J, Begemann M, Crabtree GR, Goff SP (октябрь 1994 г.). «Белок ретинобластомы и BRG1 образуют комплекс и взаимодействуют, вызывая остановку клеточного цикла». Cell . 79 (1): 119– 30. doi :10.1016/0092-8674(94)90405-7. PMID  7923370. S2CID  7058539.
  11. ^ ab Медина П.П., Ромеро О.А., Коно Т., Монтуэнга Л.М., Пио Р., Йокота Дж., Санчес-Сеспедес М. (май 2008 г.). «Частые мутации, инактивирующие BRG1/SMARCA4, в клеточных линиях рака легких человека». Человеческая мутация . 29 (5): 617–22 . doi : 10.1002/humu.20730 . PMID  18386774. S2CID  8596785.
  12. ^ Jones DT, Jäger N, Kool M, Zichner T, Hutter B, Sultan M и др. (август 2012 г.). «Dissecting the genomic difficulty Below Medulloblastoma». Nature . 488 (7409): 100– 5. Bibcode :2012Natur.488..100J. doi :10.1038/nature11284. PMC 3662966 . PMID  22832583. 
  13. ^ Shain AH, Giacomini CP, Matsukuma K, Karikari CA, Bashyam MD, Hidalgo M, Maitra A, Pollack JR (январь 2012 г.). «Конвергентные структурные изменения определяют ремоделер хроматина SWItch/Sucrose NonFermentable (SWI/SNF) как центральный комплекс подавления опухоли при раке поджелудочной железы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (5): E252–9. doi : 10.1073/pnas.1114817109 . PMC 3277150. PMID  22233809 . 
  14. ^ Shain AH, Pollack JR (2013). "Спектр мутаций SWI/SNF, повсеместно встречающихся при раке человека". PLOS ONE . 8 (1): e55119. Bibcode : 2013PLoSO...855119S. doi : 10.1371/journal.pone.0055119 . PMC 3552954. PMID  23355908 . 
  15. ^ abcd Hodges HC, Stanton BZ, Cermakova K, Chang CY, Miller EL, Kirkland JG, Ku WL, Veverka V, Zhao K, Crabtree GR (январь 2018 г.). «Доминантно-отрицательные мутанты SMARCA4 изменяют ландшафт доступности энхансеров, не ограниченных тканью». Nature Structural & Molecular Biology . 25 (1): 61– 72. doi :10.1038/s41594-017-0007-3. PMC 5909405 . PMID  29323272. 
  16. ^ ab Stanton BZ, Hodges C, Calarco JP, Braun SM, Ku WL, Kadoch C, Zhao K, Crabtree GR (февраль 2017 г.). «Мутации АТФазы Smarca4 нарушают прямое вытеснение PRC1 из хроматина». Nature Genetics . 49 (2): 282– 288. doi :10.1038/ng.3735. PMC 5373480 . PMID  27941795. 
  17. ^ Romero OA, Sanchez-Cespedes M (май 2014). «Генетическая блокада SWI/SNF: эффекты в дифференциации клеток, раке и болезнях развития». Oncogene . 33 (21): 2681– 9. doi : 10.1038/onc.2013.227 . PMID  23752187.
  18. ^ Romero OA, Setien F, John S, Gimenez-Xavier P, Gómez-López G, Pisano D, Condom E, Villanueva A, Hager GL, Sanchez-Cespedes M (июль 2012 г.). «Супрессор опухолей и фактор ремоделирования хроматина BRG1 противодействует активности Myc и способствует дифференциации клеток при раке человека». EMBO Molecular Medicine . 4 (7): 603–16 . doi :10.1002/emmm.201200236. PMC 3407948. PMID  22407764 . 
  19. ^ Garnier N, Petruccelli LA, Molina MF, Kourelis M, Kwan S, Diaz Z, Schipper HM, Gupta A, del Rincon SV, Mann KK, Miller WH (ноябрь 2013 г.). «Новый мышьяковый даринапарсин обходит BRG1-зависимую, HO-1-опосредованную цитопротекцию в лейкемических клетках». Leukemia . 27 (11): 2220– 8. doi :10.1038/leu.2013.54. PMID  23426167. S2CID  40268254.
  20. ^ abcdefg Ван В., Коте Дж., Сюэ Ю., Чжоу С., Хавари П.А., Биггар С.Р., Мухардт С., Калпана Г.В., Гофф С.П., Янив М., Уоркман Дж.Л., Крэбтри Г.Р. (октябрь 1996 г.). «Очистка и биохимическая гетерогенность комплекса SWI-SNF млекопитающих». Журнал ЭМБО . 15 (19): 5370– 82. doi :10.1002/j.1460-2075.1996.tb00921.x. ПМК 452280 . ПМИД  8895581. 
  21. ^ abcdefg Zhao K, Wang W, Rando OJ, Xue Y, Swiderek K, Kuo A, Crabtree GR (ноябрь 1998 г.). «Быстрое и фосфоинозитол-зависимое связывание комплекса BAF типа SWI/SNF с хроматином после сигнализации рецептора Т-лимфоцита». Cell . 95 (5): 625– 36. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81633-5 . PMID  9845365. S2CID  3184211.
  22. ^ Hurlstone AF, Olave IA, Barker N, van Noort M, Clevers H (май 2002 г.). «Клонирование и характеристика hELD/OSA1, нового белка, взаимодействующего с BRG1». The Biochemical Journal . 364 (Pt 1): 255– 64. doi :10.1042/bj3640255. PMC 1222568. PMID  11988099 . 
  23. ^ Inoue H, Furukawa T, Giannakopoulos S, Zhou S, King DS, Tanese N (ноябрь 2002 г.). «Крупнейшие субъединицы человеческого комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF способствуют активации транскрипции рецепторами стероидных гормонов». Журнал биологической химии . 277 (44): 41674– 85. doi : 10.1074/jbc.M205961200 . PMID  12200431.
  24. ^ Hill DA, de la Serna IL, Veal TM, Imbalzano AN (апрель 2004 г.). «BRCA1 взаимодействует с доминантными отрицательными ферментами SWI/SNF, не влияя на гомологичную рекомбинацию или радиационно-индуцированную активацию генов p21 или Mdm2». Journal of Cellular Biochemistry . 91 (5): 987–98 . doi : 10.1002/jcb.20003 . PMID  15034933. S2CID  40668596.
  25. ^ Bochar DA, Wang L, Beniya H, Kinev A, Xue Y, Lane WS, Wang W, Kashanchi F, Shiekhattar R (июль 2000 г.). «BRCA1 связан с комплексом, связанным с человеческим SWI/SNF: связывание ремоделирования хроматина с раком груди». Cell . 102 (2): 257– 65. doi : 10.1016/S0092-8674(00)00030-1 . PMID  10943845. S2CID  6500100.
  26. ^ Barker N, Hurlstone A, Musisi H, Miles A, Bienz M, Clevers H (сентябрь 2001 г.). «Фактор ремоделирования хроматина Brg-1 взаимодействует с бета-катенином, способствуя активации целевого гена». The EMBO Journal . 20 (17): 4935– 43. doi :10.1093/emboj/20.17.4935. PMC 125268 . PMID  11532957. 
  27. ^ Nielsen AL, Sanchez C, Ichinose H, Cerviño M, Lerouge T, Chambon P, Losson R (ноябрь 2002 г.). «Избирательное взаимодействие между фактором ремоделирования хроматина BRG1 и гетерохроматин-ассоциированным белком HP1alpha». The EMBO Journal . 21 (21 ) : 5797– 806. doi :10.1093/emboj/cdf560. PMC 131057. PMID  12411497. 
  28. ^ ab DiRenzo J, Shang Y, Phelan M, Sif S, Myers M, Kingston R, Brown M (октябрь 2000 г.). «BRG-1 привлекается к эстроген-чувствительным промоутерам и взаимодействует с факторами, участвующими в ацетилировании гистонов». Молекулярная и клеточная биология . 20 (20): 7541– 9. doi :10.1128/MCB.20.20.7541-7549.2000. PMC 86306. PMID 11003650  . 
  29. ^ Neish AS, Anderson SF, Schlegel BP, Wei W, Parvin JD (февраль 1998 г.). «Факторы, связанные с голоферментом РНК-полимеразы II млекопитающих». Nucleic Acids Research . 26 (3): 847–53 . doi :10.1093/nar/26.3.847. PMC 147327. PMID  9443979 . 
  30. ^ Вонг А.К., Шанахан Ф, Чен Ю, Лиан Л, Ха П, Хендрикс К, Гаффари С, Илиев Д, Пенн Б, Вудленд AM, Смит Р, Салада Г, Карилло А, Лейти К, Гупте Дж, Сведлунд Б, Тавтигян С.В., Тенг Д.Х., Лиз Э. (ноябрь 2000 г.). «BRG1, компонент комплекса SWI-SNF, мутирован во многих линиях опухолевых клеток человека». Исследования рака . 60 (21): 6171–7 . PMID  11085541.
  31. ^ Shanahan F, Seghezzi W, Parry D, Mahony D, Lees E (февраль 1999 г.). «Циклин E ассоциируется с BAF155 и BRG1, компонентами комплекса млекопитающих SWI-SNF, и изменяет способность BRG1 вызывать остановку роста». Молекулярная и клеточная биология . 19 (2): 1460– 9. doi :10.1128/mcb.19.2.1460. PMC 116074. PMID  9891079. 
  32. ^ Ichinose H, Garnier JM, Chambon P, Losson R (март 1997). "Лиганд-зависимое взаимодействие между рецептором эстрогена и человеческими гомологами SWI2/SNF2". Gene . 188 (1): 95– 100. doi :10.1016/S0378-1119(96)00785-8. PMID  9099865.
  33. ^ abcde Оцуки Т., Фурукава Ю., Икеда К., Эндо Х., Ямашита Т., Шинохара А., Ивамацу А., Одзава К., Лю Дж.М. (ноябрь 2001 г.). «Белок анемии Фанкони, FANCA, связывается с BRG1, компонентом комплекса SWI/SNF человека». Молекулярная генетика человека . 10 (23): 2651–60 . doi : 10.1093/hmg/23.10.2651 . ПМИД  11726552.
  34. ^ Reuter TY, Medhurst AL, Waisfisz Q, Zhi Y, Herterich S, Hoehn H, Gross HJ, Joenje H, Hoatlin ME, Mathew CG, Huber PA (октябрь 2003 г.). «Двухгибридные скрининги дрожжей предполагают участие белков анемии Фанкони в регуляции транскрипции, клеточной сигнализации, окислительном метаболизме и клеточном транспорте». Experimental Cell Research . 289 (2): 211– 21. doi :10.1016/S0014-4827(03)00261-1. PMID  14499622.
  35. ^ ab Kuzmichev A, Zhang Y, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Reinberg D (февраль 2002 г.). "Роль комплекса Sin3-гистондеацетилаза в регуляции роста кандидатом на опухолевый супрессор p33(ING1)". Molecular and Cellular Biology . 22 (3): 835– 48. doi :10.1128/MCB.22.3.835-848.2002. PMC 133546 . PMID  11784859. 
  36. ^ Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, McBroom-Cerajewski L, Robinson MD, O'Connor L, Li M, Taylor R, Dharsee M, Ho Y, Heilbut A, Moore L, Zhang S, Ornatsky O, Bukhman YV, Ethier M, Sheng Y, Vasilescu J, Abu-Farha M, Lambert JP, Duewel HS, Stewart II, Kuehl B, Hogue K, Colwill K, Gladwish K, Muskat B, Kinach R, Adams SL, Moran MF, Morin GB, Topaloglou T, Figeys D (2007). "Крупномасштабное картирование взаимодействий белок-белок человека с помощью масс-спектрометрии". Молекулярная системная биология . 3 (1): 89. doi :10.1038/msb4100134. PMC 1847948. PMID  17353931 . 
  37. ^ Park J, Wood MA, Cole MD (март 2002 г.). «BAF53 образует отдельные ядерные комплексы и функционирует как критический ядерный кофактор, взаимодействующий с c-Myc, для онкогенной трансформации». Молекулярная и клеточная биология . 22 (5): 1307– 16. doi :10.1128/MCB.22.5.1307-1316.2002. PMC 134713. PMID 11839798  . 
  38. ^ Hsiao PW, Fryer CJ, Trotter KW, Wang W, Archer TK (сентябрь 2003 г.). «BAF60a опосредует критические взаимодействия между ядерными рецепторами и комплексом ремоделирования хроматина BRG1 для трансактивации». Молекулярная и клеточная биология . 23 (17): 6210– 20. doi : 10.1128 /MCB.23.17.6210-6220.2003. PMC 180928. PMID  12917342. 
  39. ^ Wallberg AE, Neely KE, Hassan AH, Gustafsson JA, Workman JL, Wright AP (март 2000 г.). «Рекрутирование комплекса ремоделирования хроматина SWI-SNF как механизм активации генов доменом активации глюкокортикоидного рецептора тау1». Молекулярная и клеточная биология . 20 (6): 2004–13 . doi :10.1128/MCB.20.6.2004-2013.2000. PMC 110817. PMID  10688647 . 
  40. ^ Lee D, Kim JW, Seo T, Hwang SG, Choi EJ, Choe J (июнь 2002 г.). «Комплекс SWI/SNF взаимодействует с супрессором опухолей p53 и необходим для активации транскрипции, опосредованной p53». Журнал биологической химии . 277 (25): 22330– 7. doi : 10.1074/jbc.M111987200 . PMID  11950834.
  41. ^ abcd Sif S, Saurin AJ, Imbalzano AN, Kingston RE (март 2001 г.). «Очистка и характеристика комплексов ремоделирования хроматина Brg1 и hBrm, содержащих mSin3A». Genes & Development . 15 (5): 603– 18. doi :10.1101/gad.872801. PMC 312641 . PMID  11238380. 
  42. ^ Wang S, Zhang B, Faller DV (июнь 2002 г.). «Прохибитину требуются Brg-1 и Brm для подавления E2F и роста клеток». The EMBO Journal . 21 (12): 3019– 28. doi :10.1093/emboj/cdf302. PMC 126057. PMID  12065415 . 
  43. ^ Sullivan EK, Weirich CS, Guyon JR, Sif S, Kingston RE (сентябрь 2001 г.). «Транскрипционные активационные домены человеческого фактора теплового шока 1 рекрутируют человеческий SWI/SNF». Молекулярная и клеточная биология . 21 (17): 5826– 37. doi :10.1128/MCB.21.17.5826-5837.2001. PMC 87302. PMID  11486022 . 
  44. ^ Huang M, Qian F, Hu Y, Ang C, Li Z, Wen Z (октябрь 2002 г.). «Фактор ремоделирования хроматина BRG1 селективно активирует подмножество генов, индуцируемых интерфероном-альфа». Nature Cell Biology . 4 (10): 774– 81. doi :10.1038/ncb855. PMID  12244326. S2CID  251794.
  45. ^ Marignani PA, Kanai F, Carpenter CL (август 2001 г.). «LKB1 ассоциируется с Brg1 и необходим для остановки роста, вызванной Brg1». Журнал биологической химии . 276 (35): 32415– 8. doi : 10.1074/jbc.C100207200 . PMID  11445556.

Дальнейшее чтение

  • Medina PP, Sanchez-Cespedes M, Cespedes MS (2008). «Участие фактора ремоделирования хроматина BRG1/SMARCA4 в раке человека». Epigenetics . 3 (2): 64– 8. doi : 10.4161/epi.3.2.6153 . PMID  18437052.
  • Voellmy R (1996). "Ощущение стресса и реагирование на стресс". Клеточные реакции, вызванные стрессом . Том 77. С.  121–37 . doi :10.1007/978-3-0348-9088-5_9. ISBN 978-3-0348-9901-7. PMID  8856972. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  • Peterson CL (апрель 2002 г.). «Ремоделирование хроматина: нуклеосомы, выпирающие по швам». Current Biology . 12 (7): R245–7. doi : 10.1016/S0960-9822(02)00782-0 . PMID  11937040. S2CID  17513645.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=SMARCA4&oldid=1191257800"