Синдром Кольшюттера-Тенца
Медицинское состояние
Синдром Кольшюттера-Тенца
Другие именаСиндром эпилепсии-деменция-амелогенез несовершенный
Синдром Кольшюттера–Тенца наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
СпециальностьНеврология 

Синдром Кольшюттера–Тенца (KTS), также называемый амело-церебро-гипогидротическим синдромом , [1] является редким наследственным синдромом, характеризующимся эпилепсией , задержкой или регрессом психомоторного развития, умственной отсталостью и желтыми зубами, вызванными несовершенным амелогенезом (ненормальным образованием зубной эмали). [2] Это эктодермальная дисплазия типа А. [3]

Это аутосомно-рецессивное заболевание , симптомы которого проявляются в раннем детстве. Синдром был впервые описан в 1974 году Альфредом Кольшюттером и его коллегами. [4] По состоянию на 2012 год было известно только о 24 пострадавших. Заболевание не было связано ни с какими другими известными эпилептическими синдромами. [5] Некоторые, но не все случаи, связаны с мутациями в гене, называемом ROGDI. [6] [7] Другим геном, который был связан с этим состоянием, является ген SLC13A5 : см. SLC13A5 цитратный транспортер расстройства . [8] Диагнозы этого синдрома были зарегистрированы в Швейцарии, Сицилии, в общине друзов Северного Израиля , а также в некоторых других частях Западной Европы. [7]

Симптомы и признаки

Единственными симптомами, постоянно наблюдаемыми во всех 24 диагностированных случаях, являются эпилепсия, несовершенный амелогенез как молочных, так и вторичных зубов и задержка развития. Все испытываемые симптомы проявляются в разной степени в каждом случае. [9]

Есть некоторые физические симптомы, которые связаны с KTS. Наиболее заметным симптомом является амелогенез несовершенный, который придает зубам окрашенный коричнево-желтый цвет. Эмаль тонкая, грубая и склонна к крошению. У пациентов с KTS наблюдаются два типа амелогенеза несовершенный (AI). Первый - гипопластический, который вызван недоразвитием эмали, а второй - гипокальцифицированный, который делает эмаль мягкой и меловой. AI возник как гетерогенный синдром, но наблюдался как гомогенный в случае KTS. [5] [6] [10] Другие физические симптомы, которые проявлялись в некоторых случаях, включают широкие большие пальцы рук и ног, микроцефалию , грубые волосы, слегка асимметричный череп, скошенные вверх глазные щели , когда внешние углы глаз выше нормы, и гладкий желобок , когда верхняя губа не имеет углубления в центре. [5] [10]

KTS также проявляется симптомами, которые влияют на способность пациента функционировать. В разной степени у пациентов либо не развиваются, либо недоразвиты языковые навыки, а также недоразвита амбулатория, то есть способность передвигаться. У пациентов также наблюдаются глобальные задержки развития. Тяжесть этих симптомов коррелирует с интенсивностью, частотой и возрастом начала эпилепсии у пациента, а также с их реакцией на лечение эпилептических приступов. В некоторых тяжелых случаях у пациентов развивается спастическая тетраплегия, которая представляет собой потерю функции во всех четырех конечностях. [2] [6] [7]

Крайняя изменчивость симптомов была хорошо представлена ​​в одной семье с пятью затронутыми детьми. Первый ребенок находился в вегетативном состоянии и умер в возрасте 2 лет. У второго ребенка в возрасте 1 месяца наблюдалась задержка психомоторного развития, а в возрасте 9 месяцев — эпилепсия, не поддающаяся лечению. Этот ребенок также был невербальным и неходячим. Эпилепсия третьего ребенка поддавалась лечению и была ходячей, но у нее была интеллектуальная отсталость и только незначительные вербальные способности. У четвертого ребенка наблюдалась задержка развития в возрасте 6 месяцев, и у него были эпилептические приступы, которые лишь частично поддавались лечению. Этот ребенок был невербальным и неуклюже передвигался. Пятый ребенок был ходячим, но невербальным и страдал эпилепсией, которая частично поддавалась лечению. Такое изменение наблюдалось и в других случаях KTS. [7]

Симптомы KTS, включая эпилепсию, несовершенный амелогенез и задержку развития, совпадают с фенотипом, описанным для синдрома ден Хоэда-де Бура-Вуазена (DHDBV) [11] , аутосомно-доминантного заболевания, вызванного гетерозиготными миссенс-вариантами в SATB1 . [12]

Генетика

Родословные пациентов с KTS предполагают аутосомно-рецессивное наследование. Хотя несколько мутаций в гене ROGDI были связаны с причиной KTS, связь между дефектом эмали и измененной функцией мозга пациентов пока не обнаружена. [2]

РОГДИ

Rogdi белок гомо12мер, Человек

Ген ROGDI расположен на хромосоме 16 и содержит 11 экзонов. Белок ROGDI содержит 287 аминокислот и имеет форму лейциновой молнии . Функция этого белка в настоящее время неизвестна. Исследования экспрессии показали, что ген имеет высокую экспрессию в гиппокампе. Он также высоко экспрессируется в других частях взрослого мозга, спинном мозге, периферической крови, сердце и костном мозге. Эти исследования показали низкий уровень экспрессии в мозге плода, что согласуется с началом симптомов, происходящих не ранее, чем через месяц после рождения. Окрашивание белка предоставило доказательства, подтверждающие, что белок ROGDI может быть частью ядерной оболочки. Исследования также предполагают, что ROGDI может взаимодействовать с DISC1 , который участвует в нейрональной пролиферации и миграции и дифференциации корковых интернейронов. [7]

Все мутации ROGDI, включая мутации со сдвигом рамки считывания, бессмысленные мутации и мутации сайта сплайсинга, вызывают преждевременную деградацию мРНК или изменение структуры белка, что приводит к отсутствию функции белка. [6]

Мутации со сдвигом рамки считывания

У одной семьи была мутация сдвига рамки считывания, названная c.366dupA. Эта дупликация, вызвавшая сдвиг рамки считывания, привела к преждевременному стоп-кодону в гене ROGDI после 19-й аминокислоты. [5]

Бессмысленная мутация

Мутация под названием c.507delC, которая представляет собой делецию цитозина в позиции 507, привела к бессмысленной мутации. [5] Бессмысленная мутация — это точечная мутация, которая приводит к преждевременному стоп-кодону. Пять затронутых семей содержали бессмысленную мутацию под названием c.268C>T, где тимин находится на месте цитозина в позиции 268 на экзоне 5. [6]

Мутация сайта сплайсинга

У пациентов с синдромом КТС выявлено три различных мутации сайта сплайсинга. Одна из них известна как c.45+9_45+20del и препятствует распознаванию сайта сплайсинга в интроне 1. Это приводит к сдвигу рамки считывания в гене, вызывая преждевременный стоп-кодон в экзоне 3. [5] Другая известна как c.531+5G>C. Эта мутация разрушает акцепторные и донорные сайты сплайсинга, что приводит к делеции в рамке считывания. Белок, полученный из этого гена, имеет сильно измененную структуру и не является функциональным. Последняя известна как c.532=2A>T и встречается в интроне 7. Она также разрушает донорные и акцепторные сайты сплайсинга из-за включения 83 дополнительных нуклеотидов перед экзоном 8 в мРНК. Эта мутация вызывает бессмысленный опосредованный распад мРНК. [6]

В связи с тем, что не у всех 10 затронутых семей была обнаружена мутация в ROGDI, и отмеченной изменчивостью между затронутыми лицами, возможно, что этот синдром является синдромом смежных генов. Синдром смежных генов возникает, когда несколько генов затронуты изменением в коротком хромосомном регионе. [13]

Известно, что несовершенный амелогенез вызывается другими генетическими мутациями. Два примера находятся в открытой рамке считывания 26 хромосомы 4 (C4orf26) и в SLC24A4, которые оба сегрегируют аутосомно-рецессивным образом. [14] [15]

Диагноз

Диагностика проводится на основе двух наиболее распространенных признаков этого синдрома: эпилепсии и симметричной гипоплазии эмали, также известной как амелогенез несовершенный . Поскольку изменение цвета зубов, вызванное амелогенезом несовершенным, часто считается вызванным факторами окружающей среды или другими заболеваниями, диагностику этого синдрома иногда упускают из виду. Симптомы могут проявиться, когда пациенту от одного месяца до четырех лет, что способствует ошибочному представлению о том, что изменение цвета зубов связано с окружающей средой. [2] [7] [16]

Визуализация мозга

Пока не удалось обнаружить единообразных отклонений в результатах сканирования мозга во всех случаях, но в отдельных случаях наблюдаются изменения мозговой активности. [ необходима ссылка ]

Магнитно-резонансная томография

Магнитно-резонансная томография (МРТ) в одной семье показала легкую атрофию червя черепа, а также небольшой мост. [5] Различные типы атрофии, включая мозжечковую у четырех человек и базальные ганглии, были выявлены с помощью МРТ. [2] [7]

Электроэнцефалография

Электроэнцефалография (ЭЭГ) у одного пациента показала эпилептиформную активность в лобных и лобно-височных областях, а также повышенные спайк-волны во время сна пациента. [5] ЭЭГ другого пациента показала затылочные ритмы в фоновой активности, которая была ненормальной, очаговые разряды над височной долей и мультифокальную эпилептиформную активность. [10] У нескольких пациентов наблюдалась потеря нормальной фоновой активности. [2]

Процедуры

У большинства пациентов с KTS эпилепсия устойчива к противоэпилептическим препаратам. У некоторых пациентов наблюдался частичный ответ на лечение, но очень немногим удалось остановить эпилепсию с помощью лечения. [5] Один случай был податлив к лечению фенобарбиталом и вигабатрином, которые оба являются противоэпилептическими препаратами. [10] Спастичность можно лечить баклофеном, но не все пациенты поддаются лечению. [5]

История

В 1974 году доктор Тёнц привёл к Альфреду Кольшюттеру младенца со смертельным заболеванием мозга. Симптомы младенца включали потерю двигательных навыков, умственную отсталость, эпилепсию и отсутствие эмали. У младенца также наблюдались признаки распада миелина, и он не выделял столько же пота, сколько нормальный человек, что привело к развитию термина амело-церебро-гипогидротический синдром. Связь между неврологическими и эмалевыми симптомами неизвестна. [13]

Ссылки

  1. ^ «Амело-церебро-гипогидротический синдром». Сирота . Сентябрь 2006 года . Проверено 20 ноября 2012 г.
  2. ^ abcdef Шоссиг, Анна; Николь И. Вольф; Инес Капферер; Альфред Кольшюттер; Йоханнес Цшоке (май 2012 г.). «Эпилептическая энцефалопатия и несовершенный амелогенез: синдром Кольшюттера–Тёнца». European Journal of Medical Genetics . 55 (5): 319– 322. doi :10.1016/j.ejmg.2012.02.008. ISSN  1769-7212. PMID  22522085.
  3. ^ Визинони, Атила Ф.; Тони Лисбоа-Коста; Нина AB Паньян; Элейди А. Шотар-Фрейре-Майя (13 августа 2009 г.). «Эктодермальные дисплазии: клинический и молекулярный обзор». Американский журнал медицинской генетики . 149A (9): 1980–2002 . doi : 10.1002/ajmg.a.32864 . ISSN  1552-4833. ПМИД  19681154.
  4. ^ Kohlschütter, A; Chappuis D; Meier C; Tönz O; Vassella F; Herschkowitz N (октябрь 1974 г.). «Семейная эпилепсия и желтые зубы — заболевание ЦНС, связанное с гипоплазией эмали». Helv Paediatr Acta . 29 (4): 283–94 . PMID  4372200.
  5. ^ abcdefghij Tucci A, Kara E, Schossig A, Wolf NI, Plagnol V, Fawcett K и др. (19 октября 2012 г.). «Синдром Кольшюттера-Тёнца: мутации в ROGDI и доказательства генетической гетерогенности». Human Mutation . 34 (2): 296– 300. doi :10.1002/humu.22241. ISSN  1098-1004. PMC 3902979 . PMID  23086778. 
  6. ^ abcdef Шоссиг, Анна; Николь И. Вольф; Кристина Фишер; Мария Фишер; Гернот Стокер; Стефан Пабингер; и др. (6 апреля 2012 г.). «Мутации в ROGDI вызывают синдром Кольшюттера-Тенца». American Journal of Human Genetics . 90 (4): 701– 707. doi :10.1016/j.ajhg.2012.02.012. ISSN  0002-9297. PMC 3322220 . PMID  22424600. 
  7. ^ abcdefg Мори, А; Даган Э; Илли Б; Дюкенуа П; Мордехай С; Шахор I; Романи С; Хаваш-Мустафа Н; Мандель Х; Валенте ЭМ; Амселем С; Гершони-Барух Р. (6 апреля 2012 г.). «Нонсенс-мутация человеческого гомолога Drosophila rogdi вызывает синдром Кольшуттера-Тонца». Американский журнал генетики человека . 90 (4): 708–14 . doi :10.1016/j.ajhg.2012.03.005. ISSN  0002-9297. ПМЦ 3322231 . ПМИД  22482807. 
  8. ^ Харди, Катя; Де Ковель, Кэролин ГФ; Векхёйзен, Сара; Ассельберг, Боб; Гейнс, Томас; Деконинк, Тайн; и др. (2015). «Рецессивные мутации в SLC13A5 приводят к потере транспорта цитрата и вызывают неонатальную эпилепсию, задержку развития и гипоплазию зубов». Мозг . 138 (11): 3238– 3250. doi : 10.1093/brain/awv263 . hdl : 11858/00-001M-0000-0029-42CA-9 . PMID  26384929.
  9. ^ "ROGDI". OMIM. 17 марта 2012 г. Получено 5 февраля 2021 г.
  10. ^ abcd Haberlandt E, Svejda C, Felber S, Baumgartner S, Günther B, Utermann G, Kotzot D (февраль 2006 г.). «Желтые зубы, судороги и умственная отсталость: менее тяжелый случай синдрома Кольшюттера-Тенца». American Journal of Medical Genetics. Часть A. 140 ( 3): 281– 3. doi : 10.1002/ajmg.a.31071. PMID  16411202. S2CID  35387329.
  11. ^ «Запись - № 619229 - СИНДРОМ ДЕНА-ДЕ-БУР-ВУАЗЕНА; DHDBV - OMIM» . www.omim.org . Проверено 5 августа 2023 г.
  12. ^ ден Хоед, Джори; де Бур, Эльке; Вуазен, Норин; Дингеманс, Александр Дж. М.; Гекс, Николя; Виль, Лоуренс; Неллакер, Кристофер; Амудхавалли, Шивараджан М.; Банка, Сиддхарт; Бена, Фредерик С.; Бен-Зеев, Брурия; Бонагура, Винсент Р.; Брюэль, Анж-Лайн; Брюне, Тереза; Бруннер, Хан Г. (04 февраля 2021 г.). «Специфические для мутаций патофизиологические механизмы определяют различные нарушения нервного развития, связанные с дисфункцией SATB1». Американский журнал генетики человека . 108 (2): 346–356 . doi :10.1016/j.ajhg.2021.01.007. ISSN  1537-6605. ПМЦ 7895900 . PMID  33513338. 
  13. ^ ab Kohlschütter A, Chappuis D, Meier C, Tönz O, Vassella F, Herschkowitz N (октябрь 1974 г.). «Семейная эпилепсия и желтые зубы — заболевание ЦНС, связанное с гипоплазией эмали». Helvetica Paediatrica Acta . 29 (4): 283–94 . PMID  4372200.
  14. ^ Parry D.; Brookes S.; Logan C.; Poulter J.; El-Sayed W.; Al-Bahlani S.; Mighell A. (2012). «Мутации в C4orf26, кодирующем пептид с in vitro гидроксиапатитом кристаллической нуклеацией и активностью роста, вызывают амелогенез несовершенный». American Journal of Human Genetics . 91 (3): 565– 571. doi :10.1016/j.ajhg.2012.07.020. PMC 3511980 . PMID  22901946. 
  15. ^ Parry D.; Poulter J.; Logan C.; Brookes S.; Jafri H.; Ferguson C.; Mighell A. (2013). «Идентификация мутаций в SLC24A4, кодирующем калийзависимый натрий/кальциевый обменник, как причина несовершенного амелогенеза». American Journal of Human Genetics . 92 (2): 307– 312. doi :10.1016/j.ajhg.2013.01.003. PMC 3567274 . PMID  23375655. 
  16. ^ Bailleul-Forestier I, Berdal A, Vinckier F, de Ravel T, Fryns JP, Verloes A (2008). «Генетическая основа наследственных аномалий зубов. Часть 2: синдромы со значительным поражением зубов». European Journal of Medical Genetics . 51 (5): 383– 408. doi :10.1016/j.ejmg.2008.05.003. PMID  18599376.
  • ROGDI в Genecards
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Синдром_Кольшюттера–Тёнца&oldid=1215668972"