KcsA калиевый канал
Прокариотический калиевый ионный канал
KcsA калиевый канал
Четыре субъединицы, образующие канал, нарисованы разными цветами. Они окружают центральную пору, защищенную селективным фильтром, состоящим из P-петель каждой из субъединиц. Синие и красные точки обозначают границы липидного бислоя .
Идентификаторы
Символ?
ПфамПФ07885
ИнтерПроIPR013099
СКОП21bl8 / ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ / SUPFAM
суперсемейство OPM8
белок ОПМ1р3дж
Доступные структуры белков:
Пфам  структуры / ECOD  
ПДБRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumрезюме структуры

KcsA (канал K streptomyces A) — это прокариотический калиевый канал из почвенной бактерии Streptomyces lividans , который был тщательно изучен в исследовании ионных каналов . Активируемый pH белок обладает двумя трансмембранными сегментами и высокоселективной поровой областью, отвечающей за пропуск и перемещение ионов K + из клетки. [1] [2] Аминокислотная последовательность, обнаруженная в селективном фильтре KcsA, высококонсервативна как среди прокариотических, так и среди эукариотических каналов напряжения K + ; [1] [3] в результате исследования KcsA предоставили важные структурные и механистические сведения о молекулярной основе выбора и проводимости ионов K + . Как один из наиболее изученных ионных каналов на сегодняшний день, KcsA является шаблоном для исследования функции канала K + , а его выясненная структура лежит в основе вычислительного моделирования динамики каналов как для прокариотических, так и для эукариотических видов. [4]

История

KcsA был первым калиевым ионным каналом, который был охарактеризован с помощью рентгеновской кристаллографии Родериком МакКинноном и его коллегами в 1998 году. В годы, предшествовавшие этому, исследования структуры каналов K + были сосредоточены на использовании связывания малых токсинов для выявления местоположения поры и селективного фильтра среди остатков канала. Группа МакКиннона выдвинула теорию тетрамерного расположения трансмембранных сегментов и даже предположила наличие порообразующих «петель» в области фильтра, состоящих из коротких сегментов аминокислот, которые взаимодействовали с ионами K + , проходящими через канал [5]. Открытие сильной гомологии последовательностей между KcsA и другими каналами в семействе Kv, включая белок Shaker , привлекло внимание научного сообщества, особенно после того, как последовательность сигнатуры канала K + начала появляться в других прокариотических генах. Простота двух трансмембранных спиралей в KcsA, в отличие от шести во многих эукариотических ионных каналах, также предоставила метод для понимания механизмов проводимости каналов K + на более элементарном уровне, тем самым придав еще больший импульс изучению KcsA.

Кристаллическая структура KcsA была решена группой МакКиннона в 1998 году после открытия того, что удаление цитоплазматического домена C-конца нативного белка (остатки 126–158) увеличивает стабильность кристаллизованных образцов. Была создана модель KcsA с разрешением 3,2A, которая подтвердила тетрамерное расположение белка вокруг центральной поры, при этом одна спираль каждой субъединицы была обращена к внутренней оси, а другая — наружу. [6] Три года спустя Мораис-Кабрал и Чжоу создали модель с более высоким разрешением после того, как моноклональные фрагменты Fab были прикреплены к кристаллам KcsA для дальнейшей стабилизации канала. [7] В начале 2000-х годов появились доказательства того, что фильтр селективности занят двумя атомами K + во время процесса транспортировки, основанные на энергетических и электростатических расчетах, выполненных для моделирования области пор. Продолжение исследований различных открытых и закрытых, неактивных и активных конформаций KcsA с помощью других методов визуализации, таких как твердотельный ЯМР и ЭПР, позволило с тех пор получить еще больше информации о структуре канала и силах, управляющих переключением от инактивации канала к проводимости.

В 2007 году Рик и др. показали, что открытие канала, которое возникает в результате титрования ионного канала от pH 7 до pH 4, соответствует конформационным изменениям в двух областях: переходу в ионообменное состояние селективного фильтра и открытию расположения TM2 на C-конце . [8] Эта модель объясняет способность KcsA одновременно выбирать ионы K + и одновременно контролировать электропроводность. В 2011 году была решена кристаллическая структура полноразмерного KcsA, чтобы показать, что препятствие со стороны ранее усеченных остатков допускает только прямое расширение области межклеточного ионного прохода белка. Это исследование дает более подробный взгляд на движение отдельных областей канала во время ионной проводимости. [9] В настоящее время исследования KcsA сосредоточены на использовании прокариотического канала в качестве модели для динамики канала более крупных эукариотических каналов K + , включая hERG .

Структура

Кристаллическая структура KcsA. Здесь показаны только две из четырех субъединиц. Белок показан зеленым цветом, карбонильные группы основной цепи (кислород = красный, углерод = зеленый) и ионы калия (занимающие сайты S2 и S4) и атомы кислорода молекул воды (S1 и S3) — фиолетовые и красные сферы соответственно.

Структура KcsA представляет собой перевернутый конус с центральной порой, проходящей по центру и состоящей из двух трансмембранных спиралей (внешняя спираль M1 и внутренняя спираль M2), которые охватывают липидный бислой . Сам канал представляет собой тетрамер, состоящий из четырех идентичных однодоменных субъединиц (каждая с двумя α-спиралями), расположенных таким образом, что одна спираль M2 обращена к центральной поре, а другая спираль M1 обращена к липидной мембране . Внутренние спирали наклонены примерно на 25° по отношению к липидной мембране и слегка изогнуты, открываясь наружу клетки, как цветок. [6] Эти две спирали TM связаны возвратной петлей, симметрично распределенной вокруг общей оси, соответствующей центральной поре . Область пор охватывает приблизительно 30 аминокислотных остатков и может быть разделена на три части: селективный фильтр около внеклеточной стороны, расширенную полость , заполненную водой , в центре и закрытые ворота около цитоплазматической стороны, образованные четырьмя упакованными спиралями M2. [6] Обнаружено, что эта архитектура высококонсервативна в семействе калиевых каналов [10] [11] как у эукариот , так и у прокариот.

Общая длина поры составляет 45 Å, а ее диаметр значительно варьируется в различных областях внутреннего туннеля. Двигаясь из внутриклеточной области наружу (снизу вверх на рисунке), пора начинается с области ворот, образованной спиралями M2 диаметром 18 Å, а затем открывается в широкую полость (~10 Å в поперечнике) около середины мембраны. [6] В этих областях ионы K + контактируют с окружающими молекулами воды, но когда они входят в канал из селективного фильтра наверху, полость настолько узкая, что ионы K + должны сбрасывать любую гидратирующую воду, чтобы войти в клетку. [6] Что касается аминокислотного состава остатков, выстилающих поры внутри KcsA, боковые цепи, выстилающие внутреннюю пору и полость, преимущественно гидрофобны , но внутри селективного фильтра присутствуют полярные аминокислоты, которые контактируют с дегидратированными ионами K + .

Фильтр селективности

Более широкий конец конуса соответствует внеклеточному устью канала, состоящему из поровых спиралей, плюс селективный фильтр , который образован последовательностью TVGYG (треонин, валин, глицин, тирозин, глицин), характерной для калиевых каналов. [12] В этой области координация между аминокислотами TVGYG и входящими ионами K + позволяет проводить ионы через канал. Селективный фильтр KcsA содержит четыре сайта связывания ионов, хотя предполагается, что только два из этих четырех положений заняты одновременно. Селективный фильтр имеет диаметр около 3 Å. [13] хотя моделирование молекулярной динамики предполагает, что фильтр является гибким. [14] Присутствие TVGYG в области фильтра KcsA сохраняется даже в более сложных эукариотических каналах, что делает KcsA оптимальной системой для изучения проводимости канала K + между видами.

Функция

KcsA переходит из закрытой в открытую конформацию при протонировании спирали M2 при низком pH. Потенциал-регулятор приводит к коллапсу фильтра селективности и последующей инактивации. Изображение адаптировано из Thompson et al. 2008.

Канал KcsA считается модельным каналом , поскольку структура KcsA обеспечивает основу для понимания проводимости канала K + , которая состоит из трех частей: селективность калия , стробирование канала по чувствительности к pH и инактивация канала, управляемого напряжением. Проникновение ионов K + происходит в верхней области фильтра селективности поры, в то время как стробирование pH повышается из-за протонирования трансмембранных спиралей в конце поры. При низком pH спираль M2 протонируется, сдвигая ионный канал из закрытой в открытую конформацию. [15] Когда ионы протекают через канал, считается, что механизмы стробирования напряжения вызывают взаимодействия между Glu71 и Asp80 в фильтре селективности, которые дестабилизируют проводящую конформацию и облегчают вход в долгоживущее непроводящее состояние, которое напоминает инактивацию C-типа каналов, зависящих от напряжения . [16]

В непроводящей конформации KcsA при pH 7 K + прочно связан с координирующими кислородами селективного фильтра, а четыре спирали TM2 сходятся вблизи цитоплазматического соединения, чтобы блокировать прохождение любых ионов калия. [8] Однако при pH 4 KcsA претерпевает миллисекундные временные конформационные обмены между фильтрующими и непроникающими состояниями и между открытыми и закрытыми конформациями спиралей M2. [8] Хотя эти отдельные конформационные изменения происходят в отдельных областях канала, молекулярное поведение каждой области связано как электростатическими взаимодействиями , так и аллостерией . [8] Динамика этих обменных стереохимических конфигураций в фильтре обеспечивает физическую основу для одновременной проводимости и пропускания K + .

К+селективность

Последовательность TVGYG особенно важна для поддержания калиевой специфичности KcsA. Глицины в этой последовательности селективного фильтра имеют двугранные углы, которые позволяют атомам кислорода карбонила в белковой основе фильтра указывать в одном направлении, к ионам вдоль поры. [5] Глицины и треонин координируются с ионом K + , в то время как боковые цепи валина и тирозина направлены в ядро ​​белка, чтобы наложить геометрическое ограничение на фильтр. В результате тетрамер KcsA содержит четыре равноотстоящих участка связывания K + , причем каждая сторона состоит из клетки, образованной восемью атомами кислорода, которые сидят на вершинах куба. Атомы кислорода, которые окружают ионы K + в фильтре, расположены подобно молекулам воды, которые окружают гидратированные ионы K + в полости канала; это говорит о том, что координация кислорода и участки связывания в селективном фильтре оплачивают энергетическую стоимость дегидратации K + . [5] Поскольку ион Na+ слишком мал для этих участков связывания размером с K + , энергия дегидратации не компенсируется, и, таким образом, фильтр отбирает другие посторонние ионы. [5] Кроме того, канал KcsA блокируется ионами Cs + , а для пропускания требуется присутствие ионов Mg2 + . [1]

рН-чувствительность

Зависимая от pH проводимость KcsA указывает на то, что открытие ионного канала происходит, когда белок подвергается воздействию более кислой среды. Исследования ЯМР, проведенные группой Рика, показывают, что чувствительность к pH возникает как в С-концевой области TM2 белка, так и в остатках Tyr78 и Gly79 в селективном фильтре. Есть основания полагать, что основной сенсор pH находится в цитоплазматическом домене. Замена отрицательно заряженных аминокислот на нейтральные сделала канал KcsA нечувствительным к pH, даже несмотря на то, что не было никаких изменений аминокислот в трансмембранной области. [17] [18] Кроме того, между pH 6 и 7 гистидин является одной из немногих титруемых боковых цепей гистидинов; они отсутствуют в трансмембранных и внеклеточных сегментах TM2, но присутствуют на С-конце KcsA. Это подчеркивает возможный механизм медленного открытия KcsA, который особенно чувствителен к pH, особенно потому, что конформационное распространение сигнала открытия канала от C-конца к селективному фильтру может быть важным для координации структурных изменений, необходимых для проводимости вдоль всей поры.

Исследования ЯМР также показывают, что сложная сеть водородных связей между Tyr78, Gly79, Glu71 и Asp80 существует в области фильтра KcsA и далее действует как чувствительный к pH триггер проводимости. Мутация ключевых остатков в этой области, включая E71A, приводит к большим энергетическим затратам в размере 4 ккал моль −1 , что эквивалентно потере водородной связи между Glu71 и Tyr78 и опосредованной водой водородной связи между Glu71 и Asp80 в KcsA(E71A). Эти исследования дополнительно подчеркивают роль pH-гейтинга в функционировании канала KcsA.

Напряжение стробирования

В 2006 году группа Перозо предложила механистическое объяснение эффектов полей напряжения на стробирование KcsA. После добавления деполяризующего тока к каналу происходит переориентация Glu71 в сторону внутриклеточной поры, тем самым нарушая пару карбоксил-карбоксилат Glu71-Asp80, которая изначально стабилизирует селективный фильтр. Коллапс области фильтра предотвращает вход в инактивированное состояние или облегчает выход из него. [16] Glu71, ключевая часть сигнатурной последовательности селективного фильтра, которая сохраняется среди ионных каналов K + , играет ключевую роль в стробировании, поскольку его способность переориентироваться в направлении трансмембранного поля напряжения способна дать объяснение событиям стробирования напряжения в KcsA. Ориентация аминокислот в области фильтра может играть значительную физиологическую роль в модуляции потоков калия у эукариот и прокариот в стационарных условиях. [16]

Исследовать

Функция

Точный механизм селективности калиевого канала продолжает изучаться и обсуждаться , и для описания различных аспектов селективности используются многочисленные модели. Модели, объясняющие селективность на основе концепции напряженности поля, разработанной Джорджем Эйзенманом [19] на основе закона Кулона, были применены к KcsA. [14] [20] Альтернативное объяснение селективности KcsA основано на модели близкого соответствия (также известной как модель плотного соответствия), разработанной Франциско Безаниллой и Армстронгом . [21] Основные цепочечные карбонильные атомы кислорода, составляющие фильтр селективности, удерживаются в точном положении, которое позволяет им замещать молекулы воды в гидратированной оболочке иона калия , но они слишком далеки от иона натрия . Дальнейшая работа изучала термодинамические различия в связывании ионов, [22] топологические соображения, [23] [24] и количество непрерывных участков связывания ионов. [25]

Кроме того, еще предстоит обсудить одно из основных ограничений изучения и моделирования кристаллической структуры: наилучшей разрешенной и наиболее применяемой кристаллической структурой KcsA, по-видимому, является структура «закрытой» формы канала. Это разумно, поскольку закрытое состояние канала благоприятствует нейтральному pH , при котором кристаллическая структура была решена с помощью рентгеновской кристаллографии . Однако динамическое поведение KcsA затрудняет анализ канала, поскольку кристаллическая структура неизбежно дает статическое, пространственно и временно усредненное изображение канала. Чтобы преодолеть разрыв между молекулярной структурой и физиологическим поведением, требуется понимание динамики атомного разрешения калиевых каналов.

Приложения

Из-за высокого сходства последовательностей между порой KcsA и другими эукариотическими белками ионных каналов K + , KcsA предоставил важную информацию о поведении других важных белков, проводящих напряжение, таких как Shaker , полученный из дрозофилы , и человеческий калиевый канал hERG . KcsA использовался в исследованиях мутагенеза для моделирования взаимодействий между hERG и различными лекарственными соединениями. Такие тесты могут скрининговать взаимодействия между лекарственными средствами и каналами hERG, которые вызывают приобретенный синдром удлиненного интервала QT , и необходимы для определения безопасности новых лекарств для сердца. [26] Кроме того, модели гомологии, основанные на закрытой кристаллической структуре KcsA, были созданы вычислительным путем для построения многоуровневого представления сердечного канала K + hERG . Такие модели раскрывают гибкость канала hERG и могут последовательно предсказывать сродство связывания набора различных лигандов, взаимодействующих с ионными каналами. Анализ сложных структур лиганда-hERG может быть использован для руководства синтезом аналогов лекарственных препаратов с пониженной восприимчивостью к hERG на основе структуры препарата и потенциала стыковки. [27]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc Schrempf H, Schmidt O, Kümmerlen R, Hinnah S, Müller D, Betzler M, Steinkamp T, Wagner R (ноябрь 1995 г.). "Прокариотический калиевый ионный канал с двумя предсказанными трансмембранными сегментами из Streptomyces lividans". The EMBO Journal . 14 (21): 5170–8. doi :10.1002/j.1460-2075.1995.tb00201.x. PMC  394625. PMID  7489706 .
  2. ^ Meuser D, Splitt H, Wagner R, Schrempf H (1999). «Изучение открытой поры калиевого канала Streptomyces lividans». FEBS Letters . 462 (3): 447–452. Bibcode : 1999FEBSL.462..447M. doi : 10.1016/S0014-5793(99)01579-3 . PMID  10622743. S2CID  6231397.
  3. ^ Yu FH, Yarov-Yarovoy V, Gutman GA, Catterall WA (декабрь 2005 г.). «Обзор молекулярных взаимоотношений в суперсемействе потенциалзависимых ионных каналов». Pharmacological Reviews . 57 (4): 387–95. doi :10.1124/pr.57.4.13. PMID  16382097. S2CID  2643413.
  4. ^ Roux B (2005). «Ионная проводимость и селективность в каналах K(+)». Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure . 34 : 153–71. doi :10.1146/annurev.biophys.34.040204.144655. PMID  15869387.
  5. ^ abcd Родерик Маккиннон. "Нобелевская лекция: калиевые каналы и атомная основа селективной ионной проводимости". Nobelprize.org . Nobel Media AB.
  6. ^ abcde Doyle DA, Morais Cabral J, Pfuetzner RA, Kuo A, Gulbis JM, Cohen SL, Chait BT, MacKinnon R (апрель 1998 г.). «Структура калиевого канала: молекулярная основа проводимости и селективности K + ». Science . 280 (5360): 69–77. Bibcode :1998Sci...280...69D. doi :10.1126/science.280.5360.69. PMID  9525859.
  7. ^ Zhou Y, Morais-Cabral JH, Kaufman A, MacKinnon R (ноябрь 2001 г.). «Химия координации ионов и гидратации, выявленная с помощью комплекса K + channel-Fab при разрешении 2,0 A». Nature . 414 (6859): 43–8. Bibcode :2001Natur.414...43Z. doi :10.1038/35102009. PMID  11689936. S2CID  205022645.
  8. ^ abcd Baker KA, Tzitzilonis C, Kwiatkowski W, Choe S, Riek R (ноябрь 2007 г.). «Конформационная динамика калиевого канала KcsA управляет свойствами пропускания». Nature Structural & Molecular Biology . 14 (11): 1089–95. doi :10.1038/nsmb1311. PMC 3525321 . PMID  17922011. 
  9. ^ Uysal S, Cuello LG, Cortes DM, Koide S, Kossiakoff AA, Perozo E (июль 2011 г.). «Механизм активации гейтинга в полноразмерном канале KcsA K+». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (29): 11896–9. Bibcode : 2011PNAS..10811896U. doi : 10.1073/pnas.1105112108 . PMC 3141920. PMID  21730186 . 
  10. ^ Lu Z, Klem AM, Ramu Y (октябрь 2001 г.). «Ионная проводимость поры сохраняется среди калиевых каналов». Nature . 413 (6858): 809–13. Bibcode :2001Natur.413..809L. doi :10.1038/35101535. PMID  11677598. S2CID  4364245.
  11. ^ Choe S (февраль 2002 г.). «Структуры калиевых каналов». Nature Reviews. Neuroscience . 3 (2): 115–21. doi :10.1038/nrn727. PMID  11836519. S2CID  825973.
  12. ^ Хилле Б., Армстронг К. М., Маккиннон Р. (октябрь 1999 г.). «Ионные каналы: от идеи к реальности». Nature Medicine . 5 (10): 1105–9. doi :10.1038/13415. PMID  10502800. S2CID  5216271.
  13. ^ Хилле Б. (июнь 1973 г.). «Калиевые каналы в миелинизированных нервах. Избирательная проницаемость для малых катионов». Журнал общей физиологии . 61 (6): 669–86. doi : 10.1085/jgp.61.6.669. PMC 2203488. PMID  4541077. 
  14. ^ ab Noskov SY, Roux B (декабрь 2006 г.). «Ионная селективность в калиевых каналах». Биофизическая химия . 124 (3): 279–91. doi :10.1016/j.bpc.2006.05.033. PMID  16843584.
  15. ^ Thompson AN, Posson DJ, Parsa PV, Nimigean CM (май 2008 г.). «Молекулярный механизм определения pH в калиевых каналах KcsA». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (19): 6900–5. Bibcode : 2008PNAS..105.6900T. doi : 10.1073/pnas.0800873105 . PMC 2383984. PMID  18443286. 
  16. ^ abc Cordero-Morales JF, Cuello LG, Zhao Y, Jogini V, Cortes DM, Roux B, Perozo E (апрель 2006 г.). «Молекулярные детерминанты пропускания в фильтре селективности калиевого канала». Nature Structural & Molecular Biology . 13 (4): 311–8. doi :10.1038/nsmb1069. PMID  16532009. S2CID  20765018.
  17. ^ Хирано М., Ониши И., Янагида Т., Иде Т. (ноябрь 2011 г.). «Роль цитоплазматического домена канала KcsA в pH-зависимом воротном механизме». Biophysical Journal . 101 (9): 2157–62. Bibcode :2011BpJ...101.2157H. doi :10.1016/j.bpj.2011.09.024. PMC 3207171 . PMID  22067153. 
  18. ^ Ючи З., Пау В. П., Янг Д. С. (декабрь 2008 г.). «GCN4 повышает стабильность порового домена калиевого канала KcsA». Журнал FEBS . 275 (24): 6228–36. doi : 10.1111/j.1742-4658.2008.06747.x . PMID  19016844.
  19. ^ Eisenman G (март 1962). "Стеклянные катионселективные электроды и их режим работы". Biophysical Journal . 2 (2 Pt 2): 259–323. Bibcode : 1962BpJ.....2..259E. doi : 10.1016/S0006-3495(62)86959-8. PMC 1366487. PMID  13889686 . 
  20. ^ Noskov SY, Bernèche S, Roux B (октябрь 2004 г.). «Контроль ионной селективности в калиевых каналах с помощью электростатических и динамических свойств карбонильных лигандов». Nature . 431 (7010): 830–4. Bibcode :2004Natur.431..830N. doi :10.1038/nature02943. PMID  15483608. S2CID  4414885.
  21. ^ Bezanilla F, Armstrong CM (ноябрь 1972). «Отрицательная проводимость, вызванная входом ионов натрия и цезия в калиевые каналы аксонов кальмара». Журнал общей физиологии . 60 (5): 588–608. doi :10.1085/jgp.60.5.588. PMC 2226091. PMID 4644327  . 
  22. ^ Varma S, Rempe SB (август 2007 г.). «Настройка архитектуры координации ионов для обеспечения селективного разделения». Biophysical Journal . 93 (4): 1093–9. arXiv : physics/0608180 . Bibcode :2007BpJ....93.1093V. doi :10.1529/biophysj.107.107482. PMC 1929028 . PMID  17513348. 
  23. ^ Thomas M, Jayatilaka D, Corry B (октябрь 2007 г.). «Преобладающая роль координационного числа в селективности калиевого канала». Biophysical Journal . 93 (8): 2635–43. Bibcode :2007BpJ....93.2635T. doi :10.1529/biophysj.107.108167. PMC 1989715 . PMID  17573427. 
  24. ^ Bostick DL, Brooks CL (май 2007). «Селективность в каналах K+ обусловлена ​​топологическим контролем координированного состояния проникающего иона». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (22): 9260–5. Bibcode : 2007PNAS..104.9260B. doi : 10.1073/pnas.0700554104 . PMC 1890482. PMID  17519335. 
  25. ^ Derebe MG, Sauer DB, Zeng W, Alam A, Shi N, Jiang Y (январь 2011 г.). «Настройка ионной селективности тетрамерных катионных каналов путем изменения количества мест связывания ионов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (2): 598–602. Bibcode : 2011PNAS..108..598D. doi : 10.1073/pnas.1013636108 . PMC 3021048. PMID  21187421 . 
  26. ^ Sanguinetti MC, Mitcheson JS (март 2005 г.). «Прогнозирование взаимодействия лекарств и каналов hERG, вызывающих синдром приобретенного удлинения интервала QT». Trends in Pharmacological Sciences . 26 (3): 119–24. doi :10.1016/j.tips.2005.01.003. PMID  15749156.
  27. ^ Rajamani R, Tounge BA, Li J, Reynolds CH (март 2005 г.). «Двухуровневая модель гомологии канала hERG K + : применение к связыванию лигандов». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 15 (6): 1737–41. doi :10.1016/j.bmcl.2005.01.008. PMID  15745831.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=KcsA_potassium_channel&oldid=1237977572"