Кайтоцефалин
Кайтоцефалин
Имена
Систематическое название ИЮПАК
(2 R ,5 R )-2-[(1 S ,2 R )-2-амино-2-карбокси-1-гидроксиэтил]-5-[(2 S )-2-карбокси-2-(3,5-дихлор-4-гидроксибензамидо)этил]пирролидин-2-карбоновая кислота
Идентификаторы
  • 198710-92-8
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ChemSpider
  • 9504346
CID PubChem
  • 11329395
УНИИ
  • 9B96C79PCS
  • DTXSID801316521
  • InChI=1S/C18H21Cl2N3O9/c19-8-3-6(4-9(20)12(8)24)14(26)22-10(15(27)28)5-7-1-2-18( 23-7,17(31)32)13(25)11(21 )16(29)30/h3-4,7,10-11,13,23-25H,1-2,5,21H2,(H,22,26)(H,27,28)(H,29, 30)(H,31,32)/t7-,10+,11-,13+,18-/м1/с1
    Ключ: AJQRDRIPQOAJCM-BWOKQULHSA-N
  • O=C(O)[C@H](N)[C@H](O)[C@]2(C(=O)O)N[C@@H](C[C@H](NC(=O)c1cc(Cl)c(O)c(Cl)c1)C(=O)O)CC2
Характеристики
С18Н21Cl2N3O9​​​​​​​​​
Молярная масса494,28  г·моль −1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
Химическое соединение

Кайтоцефалин — неселективный ионотропный антагонист рецепторов глутамата , то есть он блокирует действие нейротрансмиттера глутамата . Он вырабатывается грибком Eupenicillium shearii . Хотя похожие молекулы были получены синтетически, кайтоцефалин — единственный известный природный антагонист рецепторов глутамата. [1] [2] Существуют некоторые доказательства того, что кайтоцефалин может защищать мозг и центральную нервную систему, поэтому говорят, что он обладает нейропротекторными свойствами. Кайтоцефалин защищает нейроны, ингибируя эксайтотоксичность , механизм, который вызывает гибель клеток путем перегрузки нейронов глутаматом. [3] Из-за этого он представляет интерес как потенциальный каркас для разработки лекарств. Лекарства на основе кайтоцефалина могут быть полезны при лечении неврологических заболеваний, включая болезнь Альцгеймера , боковой амиотрофический склероз (БАС) и инсульт . [4]

Синтез

Кайтоцефалин был первоначально выделен в 1997 году из Eupenicillium shearii , [5] грибка того же рода, что и те, которые производят пенициллин . [6] Его абсолютная конфигурация была определена в 2001 году. Из-за небольшого количества доступного кайтоцефалина, его абсолютная структура не была определена путем химической деградации. Вместо этого была проведена ЯМР-спектроскопия на производных кайтоцефалина. Другие методы, используемые для определения его абсолютной конфигурации, включали метод Мошера и NOESY . [7]

Только небольшое количество кайтоцефалина производится естественным путем, что делает его привлекательной целью для синтеза. [8] На сегодняшний день семь исследовательских групп сообщили о девяти синтезах. Первый синтез был выполнен в 2001 году группой из Токийского университета. [9] Кроме того, были проведены три исследования взаимосвязи структуры и активности (SAR) кайтоцефалина. [10] Новые механизмы реакции были использованы по крайней мере в двух синтезах, включая оригинальный синтез в 2001 году. Ключевым шагом в этом синтезе была реакция нитрона и алкилгалогенида с цинком в водном растворе и при обработке ультразвуком . Эта реакция позволила стереоселективно образовать связь CC, гарантируя, что абсолютная конфигурация продукта была правильной.

Еще одна новая реакция была открыта группой из Калифорнийского университета в Ирвайне в 2007 году. Для формирования пирролидинового ядра кайтоцефалина была обнаружена реакция стереоконвергентной циклизации. Смесь анти- и син -изомеров, которая подвергается этой реакции, будет благоприятствовать транс- продукту, независимо от используемых начальных соотношений. Это устраняет необходимость в дополнительном хиральном реагенте для получения желаемой стереохимии. Механизм этой циклизации пока не изучен. Трудности синтеза включают образование замещенного пирролидинового ядра, включение аминокислот C2 и C9 и образование стереоцентров C3 и C4 .

Механизм действия

Кайтоцефалин действует путем ингибирования рецепторов глутамата . Глутамат является наиболее распространенным нейротрансмиттером в нервной системе позвоночных и участвует в обучении, памяти и нейропластичности . [11] Это возбуждающий нейротрансмиттер , поэтому связывание глутамата с его рецепторами увеличивает поток ионов через постсинаптическую мембрану. Избыток глутамата может привести к гибели клеток и неврологическим повреждениям через явление, называемое эксайтотоксичностью . Эксайтотоксичность возникает, когда приток ионов кальция создает положительную обратную связь, что приводит к разрушению клеточной мембраны и апоптозу . Этот процесс является частью ишемического каскада , когда низкое кровоснабжение (ишемия) вызывает ряд событий, приводящих к гибели клеток; это механизм, посредством которого инсульты вызывают повреждение мозга. Высокие уровни глутамата также связаны с дегенерацией нейронов, наблюдаемой при болезни Альцгеймера , болезни Паркинсона и эпилепсии . [12]

Рецепторы глутамата классифицируются как метаботропные или ионотропные . Ионотропные рецепторы далее делятся на NMDA , AMPA и каинатные рецепторы. [13] Кайтоцефалин является мощным конкурентным антагонистом как рецепторов NMDA, так и AMPA, хотя он имеет более сильное сродство к рецепторам NMDA. IC 50 кайтоцефалина для рецепторов NMDA составляет около 75 нМ, в то время как его IC 50 для рецепторов AMPA составляет 200-600 нМ. [14] Он также является слабым ингибитором каинатных рецепторов с IC 50 около 100 мкМ. Поскольку ишемический каскад включает в себя чрезмерную стимуляцию рецепторов NMDA и AMPA, кайтоцефалин может быть способен ингибировать этот процесс, придавая ему нейропротекторные свойства. Это делает его привлекательной отправной точкой для разработки методов лечения неврологических заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, БАС , болезнь Паркинсона, эпилепсию и инсульт. [15]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Риши Г. Васвани и А. Ричард Чемберлин, «Стереоконтролируемый полный синтез (-)-кайтоцефалина», J. Org. Chem. 73 (2008): 1661-1681
  2. ^ Ахмед Х. Ахмед и др., «Структура кайтоцефалина, связанного с доменом связывания лиганда рецептора (S)-α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA)/глутамата, GluA2», J. Biol. Chem. 287 (2012): 41007-41013
  3. ^ Йоко Ясуно и др., «(7S)-Кайтоцефалин как мощный селективный лиганд рецептора NMDA», Org. Biomol. Chem. 14 (2016): 1206-1210
  4. ^ Филип Гарнер и др., «Краткий синтез кайтоцефалина с использованием связи [C+NC+CC]», Химическое сообщество 50 (2014): 4908-4910
  5. ^ Вончул Ли, Джу-Хак Юн и Сон Хо Канг, "Полный синтез (-)-кайтоцефалина", Chem. Commun. 49 (2013): 5231-5233
  6. ^ Амелия С. Столк и Де Б. Скотт, «Исследования рода Eupenicillium Ludwig», Persoonia 4 (1967): 391-405
  7. ^ Хироюки Кобаяши и др., «Абсолютная конфигурация нового антагониста рецепторов глутамата кайтоцефалина», Tetrahedron Letters 42 (2001): 4021-4023
  8. ^ Кейсуке Такахаши и др., «Полный синтез (-)-кайтоцефалина на основе Rh-катализируемого CH-аминирования», Org. Lett. 14 (2012): 1644-1647
  9. ^ Хиденори Ватанабэ и др., «Первый синтез кайтоцефалина на основе пересмотра структуры», Tetrahedron Letters 43 (2002): 861-864
  10. ^ Йоко Ясуно и др., «Исследование взаимосвязи структуры и активности в положении C9 кайтоцефалина», Bioorg. Med. Chem. Lett. 26 (2016): 3543-3546
  11. ^ Масанори Кавасаки и др., «Полный синтез (-)-кайтоцефалина», Organic Letters 7 (2005): 4165-4167
  12. ^ Михал Шварц и др., «Защитный аутоиммунитет против внутреннего врага: борьба с токсичностью глутамата», Trends in Neurosciences 26 (2003): 297-302
  13. ^ Казуо Син-я, «Новые противоопухолевые и нейропротекторные вещества, обнаруженные с помощью характеристических скринингов на основе специфических молекулярных мишеней», Biosci. Biotechnol. Biochem. 69 (2005): 867-872
  14. ^ Агенор Лимон и др., «Антагонизм кайтоцефалина к глутаматным рецепторам, экспрессируемым в ооцитах Xenopus », ACS Chem. Neurosci. 1 (2010): 175-181
  15. ^ Риши Г. Васвани и др., «Разработка, синтез и биологическая оценка каркаса для лигандов iGluR на основе структуры (-)-кайтоцефалина», Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 (2009): 132-135
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Кайтоцефалин&oldid=1202952076"