Фактор стволовых клеток
Белок млекопитающих обнаружен у Homo sapiens
КИТЛГ
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыKITLG , FPH2, FPHH, KL-1, Kitl, MGF, SCF, SF, SHEP7, DCUA, лиганд KIT, DFNA69, SLF
Внешние идентификаторыОМИМ : 184745; МГИ : 96974; гомологен : 692; GeneCards : KITLG; ОМА :KITLG - ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

4254

17311

Ансамбль

ENSG00000049130

ENSMUSG00000019966

UniProt

Р21583

Р20826

РефСек (мРНК)

NM_003994
NM_000899

NM_013598
NM_001347156

RefSeq (белок)

NP_000890
NP_003985

NP_001334085
NP_038626

Местоположение (UCSC)Хр 12: 88.49 – 88.58 МбХр 10: 99,85 – 99,94 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Фактор стволовых клеток (также известный как SCF , KIT-лиганд , KL или фактор стали ) — это цитокин , который связывается с рецептором c-KIT ( CD117 ). SCF может существовать как в виде трансмембранного белка , так и в виде растворимого белка . Этот цитокин играет важную роль в кроветворении (образовании клеток крови), сперматогенезе и меланогенезе .

Производство

Ген, кодирующий фактор стволовых клеток (SCF), находится в локусе Sl у мышей и на хромосоме 12q22-12q24 у людей. [5] Растворимая и трансмембранная формы белка образуются путем альтернативного сплайсинга одного и того же транскрипта РНК, [6] [7]

Рисунок 1: Альтернативный сплайсинг одного и того же транскрипта РНК приводит к образованию растворимой и трансмембранной форм фактора стволовых клеток (SCF).

Растворимая форма SCF содержит сайт протеолитического расщепления в экзоне 6. Расщепление в этом сайте позволяет высвободить внеклеточную часть белка. Трансмембранная форма SCF образуется путем альтернативного сплайсинга, исключающего экзон 6 (рисунок 1). Обе формы SCF связываются с c-KIT и являются биологически активными.

Растворимый и трансмембранный SCF вырабатывается фибробластами и эндотелиальными клетками . Растворимый SCF имеет молекулярную массу 18,5 кДа и образует димер. Он обнаруживается в нормальной сыворотке крови человека в концентрации 3,3 нг/мл. [8]

Роль в развитии

SCF играет важную роль в кроветворении во время эмбрионального развития. Места, где происходит кроветворение, такие как печень плода и костный мозг, все экспрессируют SCF. Мыши, которые не экспрессируют SCF, умирают внутриутробно от тяжелой анемии. Мыши, которые не экспрессируют рецептор для SCF (c-KIT), также умирают от анемии. [9] SCF может служить в качестве направляющих сигналов, которые направляют кроветворные стволовые клетки (HSC) в их нишу стволовых клеток (микросреду, в которой находится стволовая клетка), и он играет важную роль в поддержании HSC. Нелетальные точечные мутации на рецепторе c-KIT могут вызывать анемию, снижение фертильности и снижение пигментации. [10]

Во время развития наличие SCF также играет важную роль в локализации меланоцитов , клеток, которые вырабатывают меланин и контролируют пигментацию. В меланогенезе меланобласты мигрируют из нервного гребня в соответствующие им места в эпидермисе. Меланобласты экспрессируют рецептор KIT, и считается, что SCF направляет эти клетки в их конечные местоположения. SCF также регулирует выживание и пролиферацию полностью дифференцированных меланоцитов у взрослых. [11]

В сперматогенезе c-KIT экспрессируется в первичных половых клетках, сперматогониях и первичных ооцитах. [12] Он также экспрессируется в первичных половых клетках самок. SCF экспрессируется вдоль путей, которые половые клетки используют для достижения своего конечного пункта назначения в организме. Он также экспрессируется в конечных пунктах назначения для этих клеток. Как и в случае с меланобластами, это помогает направлять клетки в соответствующие им места в организме. [9]

Роль в кроветворении

SCF играет роль в регуляции HSC в нише стволовых клеток в костном мозге. Было показано, что SCF увеличивает выживаемость HSC in vitro и способствует самообновлению и поддержанию HSC in vivo. HSC на всех стадиях развития экспрессируют одинаковые уровни рецептора для SCF ( c-KIT ). [13] Стромальные клетки, которые окружают HSC, являются компонентом ниши стволовых клеток, и они высвобождают ряд лигандов, включая SCF.

Рисунок 2: Схема гемопоэтической стволовой клетки (ГСК) внутри ее ниши. Она соседствует со стромальными клетками, которые секретируют лиганды, такие как фактор стволовых клеток (СКФ).

В костном мозге HSC и гемопоэтические клетки-предшественники соседствуют со стромальными клетками, такими как фибробласты и остеобласты (рисунок 2). Эти HSC остаются в нише, прикрепляясь к белкам ECM и к самим стромальным клеткам. Было показано, что SCF увеличивает адгезию и, таким образом, может играть большую роль в обеспечении того, чтобы HSC оставались в нише. [9]

Небольшой процент ГСК регулярно покидает костный мозг, чтобы попасть в кровоток, а затем вернуться в свою нишу в костном мозге. [14] Считается, что градиенты концентрации SCF вместе с хемокином SDF-1 позволяют ГСК найти путь обратно в нишу. [15]

У взрослых мышей инъекция антитела ACK2 anti-KIT, которое связывается с рецептором c-Kit и инактивирует его, приводит к серьезным проблемам в кроветворении. Это вызывает значительное снижение количества HSC и других гемопоэтических клеток-предшественников в костном мозге. [16] Это говорит о том, что SCF и c-Kit играют важную роль в кроветворной функции во взрослом возрасте. SCF также увеличивает выживаемость различных гемопоэтических клеток-предшественников, таких как мегакариоцитарные предшественники, in vitro. [17] Кроме того, он работает с другими цитокинами, поддерживая рост колоний BFU-E, CFU-GM и CFU-GEMM4. Также было показано, что гемопоэтические клетки-предшественники мигрируют в сторону более высокого градиента концентрации SCF in vitro, что говорит о том, что SCF участвует в хемотаксисе этих клеток.

Фетальные HSC более чувствительны к SCF, чем HSC от взрослых. Фактически, фетальные HSC в клеточной культуре в 6 раз более чувствительны к SCF, чем взрослые HSC, исходя из концентрации, которая обеспечивает максимальное выживание. [18]

Экспрессия в тучных клетках

Тучные клетки являются единственными терминально дифференцированными кроветворными клетками, которые экспрессируют рецептор c-Kit. У мышей с мутациями SCF или c-Kit наблюдаются серьезные дефекты в производстве тучных клеток, имея менее 1% от нормального уровня тучных клеток. Наоборот, инъекция SCF увеличивает количество тучных клеток вблизи места инъекции более чем в 100 раз. Кроме того, SCF способствует адгезии тучных клеток, миграции, пролиферации и выживанию. [19] Он также способствует высвобождению гистамина и триптазы, которые участвуют в аллергической реакции.

Растворимые и трансмембранные формы

Присутствие как растворимого, так и трансмембранного SCF необходимо для нормальной гемопоэтической функции. [6] [20] Мыши, которые производят растворимый SCF, но не трансмембранный SCF, страдают анемией, бесплодны и лишены пигментации. Это говорит о том, что трансмембранный SCF играет особую роль in vivo, которая отличается от роли растворимого SCF.

c-KIT рецептор

Рисунок 3: Экспрессия c-Kit в гемопоэтических клетках

SCF связывается с рецептором c-KIT (CD 117), рецепторной тирозинкиназой . [21] c-Kit экспрессируется в HSC, тучных клетках, меланоцитах и ​​зародышевых клетках. Он также экспрессируется в гемопоэтических клетках-предшественниках, включая эритробласты, миелобласты и мегакариоциты. Однако, за исключением тучных клеток, экспрессия снижается по мере созревания этих гемопоэтических клеток, а c-KIT отсутствует, когда эти клетки полностью дифференцированы (рисунок 3). Связывание SCF с c-KIT заставляет рецептор гомодимеризоваться и автофосфорилироваться по остаткам тирозина. Активация c-Kit приводит к активации множественных сигнальных каскадов, включая пути RAS/ERK, PI3-киназы, Src-киназы и JAK/STAT. [21]

Клиническая значимость

SCF может использоваться вместе с другими цитокинами для культивирования HSC и гемопоэтических предшественников. Расширение этих клеток ex-vivo (вне организма) позволит добиться прогресса в трансплантации костного мозга , при которой HSC переносятся пациенту для восстановления кроветворения. [13] Одной из проблем инъекции SCF в терапевтических целях является то, что SCF активирует тучные клетки. Было показано, что инъекция SCF вызывает симптомы, похожие на аллергические, и пролиферацию тучных клеток и меланоцитов. [9]

Специфическая для кардиомиоцитов сверхэкспрессия трансмембранного SCF способствует миграции стволовых клеток и улучшает сердечную функцию и выживаемость животных после инфаркта миокарда. [22]

Взаимодействия

Было показано, что фактор стволовых клеток взаимодействует с CD117 . [23] [24]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000049130 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000019966 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Geissler EN, Liao M, Brook JD, Martin FH, Zsebo KM, Housman DE, Galli SJ (март 1991 г.). "Фактор стволовых клеток (SCF), новый гемопоэтический фактор роста и лиганд для рецептора тирозинкиназы c-kit, картируется на хромосоме 12 человека между 12q14.3 и 12qter". Somat. Cell Mol. Genet . 17 (2): 207–14. doi :10.1007/BF01232978. PMID  1707188. S2CID  37793786.
  6. ^ ab Flanagan JG, Chan DC, Leder P (март 1991). «Трансмембранная форма фактора роста лиганда набора определяется альтернативным сплайсингом и отсутствует в мутанте Sld». Cell . 64 (5): 1025–35. doi :10.1016/0092-8674(91)90326-t. PMID  1705866. S2CID  11266238.
  7. ^ Anderson DM, Williams DE, Tushinski R, Gimpel S, Eisenman J, Cannizzaro LA, Aronson M, Croce CM, Huebner K, Cosman D (август 1991). «Альтернативный сплайсинг мРНК, кодирующих фактор роста тучных клеток человека, и локализация гена на хромосоме 12q22-q24». Cell Growth Differ . 2 (8): 373–8. PMID  1724381.
  8. ^ Лэнгли К.Э., Беннетт Л.Г., Выпич Дж., Янчик С.А., Лю XD, Весткотт К.Р., Чанг Д.Г., Смит К.А., Зсебо К.М. (февраль 1993 г.). «Растворимый фактор стволовых клеток в сыворотке человека». Кровь . 81 (3): 656–60. дои : 10.1182/blood.V81.3.656.656 . ПМИД  7678995.
  9. ^ abcd Broudy VC (август 1997). "Фактор стволовых клеток и гемопоэз". Blood . 90 (4): 1345–64. doi : 10.1182/blood.V90.4.1345 . PMID  9269751.
  10. ^ Blouin R, Bernstein A (1993). "Белые пятна и стальные наследственные анемии у мышей". В Freedman MH, Feig SA (ред.). Клинические расстройства и экспериментальные модели эритропоэтической недостаточности . Boca Raton: CRC Press. ISBN 0-8493-6678-X.
  11. ^ Wehrle-Haller B (июнь 2003 г.). «Роль Kit-лиганда в развитии меланоцитов и эпидермальном гомеостазе». Pigment Cell Res . 16 (3): 287–96. doi :10.1034/j.1600-0749.2003.00055.x. PMID  12753403.
  12. ^ Rossi P, Sette C, Dolci S, Geremia R (октябрь 2000 г.). «Роль c-kit в сперматогенезе млекопитающих» (PDF) . J. Endocrinol. Invest . 23 (9): 609–15. doi :10.1007/bf03343784. hdl : 2108/65858 . PMID  11079457. S2CID  43786244.
  13. ^ ab Kent D, Copley M, Benz C, Dykstra B, Bowie M, Eaves C (апрель 2008 г.). «Регуляция гемопоэтических стволовых клеток сигнальным путем steel factor/KIT». Clin. Cancer Res . 14 (7): 1926–30. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-5134 . PMID  18381929.
  14. ^ Méndez-Ferrer S, Lucas D, Battista M, Frenette PS (март 2008 г.). «Выделение гемопоэтических стволовых клеток регулируется циркадными колебаниями». Nature . 452 (7186): 442–7. Bibcode :2008Natur.452..442M. doi :10.1038/nature06685. PMID  18256599. S2CID  4403554.
  15. ^ Nervi B, Link DC, DiPersio JF (октябрь 2006 г.). «Цитокины и мобилизация гемопоэтических стволовых клеток». J. Cell. Biochem . 99 (3): 690–705. doi : 10.1002/jcb.21043 . PMID  16888804. S2CID  40354996.
  16. ^ Огава М., Мацузаки И., Нишикава С., Хаяши С., Кунисада Т., Судо Т., Кина Т., Накаучи Х., Нишикава С. (июль 1991 г.). «Экспрессия и функция c-kit в гемопоэтических прогениторных клетках». J. Exp. Med . 174 (1): 63–71. doi :10.1084/jem.174.1.63. PMC 2118893. PMID  1711568 . 
  17. ^ Keller JR, Ortiz M, Ruscetti FW (сентябрь 1995 г.). «Steel factor (c-kit ligand) promotes the survival of hematopoietic stem/progenitor cells in lack of cell delegates». Blood . 86 (5): 1757–64. doi : 10.1182/blood.V86.5.1757.bloodjournal8651757 . PMID  7544641.
  18. ^ Bowie MB, Kent DG, Copley MR, Eaves CJ (июнь 2007 г.). «Реагирование фактора стали регулирует фенотип с высоким самообновлением фетальных гемопоэтических стволовых клеток». Blood . 109 (11): 5043–8. doi : 10.1182/blood-2006-08-037770 . PMID  17327414.
  19. ^ Okayama Y, Kawakami T (2006). «Развитие, миграция и выживание тучных клеток». Immunol. Res . 34 (2): 97–115. doi :10.1385/IR:34:2:97. PMC 1490026. PMID  16760571 . 
  20. ^ Brannan CI, Lyman SD, Williams DE, Eisenman J, Anderson DM, Cosman D, Bedell MA, Jenkins NA, Copeland NG (июнь 1991 г.). «Мутация Steel-Dickie кодирует лиганд c-kit, лишенный трансмембранных и цитоплазматических доменов». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 88 (11): 4671–4. Bibcode :1991PNAS...88.4671B. doi : 10.1073/pnas.88.11.4671 . PMC 51727 . PMID  1711207. 
  21. ^ ab Rönnstrand L (октябрь 2004 г.). «Передача сигнала через рецептор фактора стволовых клеток/c-Kit». Cell. Mol. Life Sci . 61 (19–20): 2535–48. doi :10.1007/s00018-004-4189-6. PMID  15526160. S2CID  2602233.
  22. ^ Xiang FL, Lu X, Hammoud L, Zhu P, Chidiac P, Robbins J, Feng Q (сентябрь 2009 г.). «Сверхэкспрессия кардиомиоцитарного фактора стволовых клеток человека улучшает сердечную функцию и выживаемость после инфаркта миокарда у мышей». Circulation . 120 (12): 1065–74, 9 стр. после 1074. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.839068 . PMID  19738140.
  23. ^ Lev S, Yarden Y, Givol D (май 1992). «Рекомбинантный эктодомен рецептора фактора стволовых клеток (SCF) сохраняет димеризацию рецептора, вызванную лигандом, и противодействует клеточным ответам, стимулированным SCF». J. Biol. Chem . 267 (15): 10866–73. doi : 10.1016/S0021-9258(19)50098-9 . PMID  1375232.
  24. ^ Blechman JM, Lev S, Brizzi MF, Leitner O, Pegoraro L, Givol D, Yarden Y (февраль 1993 г.). «Растворимые белки c-kit и антирецепторные моноклональные антитела ограничивают сайт связывания фактора стволовых клеток». J. Biol. Chem . 268 (6): 4399–406. doi : 10.1016/S0021-9258(18)53623-1 . PMID  7680037.

Дальнейшее чтение

  • Lennartsson J, Rönnstrand L (2012). «Рецептор фактора стволовых клеток/c-Kit: от фундаментальной науки до клинических последствий». Physiol. Rev. 92 ( 4): 1619–49. doi :10.1152/physrev.00046.2011. PMID  23073628.
  • Broudy VC (1997). "Фактор стволовых клеток и гемопоэз". Blood . 90 (4): 1345–64. doi : 10.1182/blood.V90.4.1345 . PMID  9269751.
  • Эндрюс Р.Г., Бридделл Р.А., Аппельбаум Ф.Р., Макнис И.К. (1994). «Стимуляция кроветворения in vivo фактором стволовых клеток». Курс. Мнение. Гематол . 1 (3): 187–96. ПМИД  9371281.
  • Wehrle-Haller B (2003). «Роль Kit-лиганда в развитии меланоцитов и эпидермальном гомеостазе». Pigment Cell Res . 16 (3): 287–96. doi :10.1034/j.1600-0749.2003.00055.x. PMID  12753403.
  • Rönnstrand L (2004). «Передача сигнала через рецептор фактора стволовых клеток/c-Kit». Cell. Mol. Life Sci . 61 (19–20): 2535–48. doi :10.1007/s00018-004-4189-6. PMID  15526160. S2CID  2602233.
  • Mroczko B, Szmitkowski M (2004). «Гематопоэтические цитокины как маркеры опухолей». Clin. Chem. Lab. Med . 42 (12): 1347–54. doi :10.1515/CCLM.2004.253. PMID  15576295. S2CID  11414705.
  • Lev S, Yarden Y, Givol D (1992). «Рекомбинантный эктодомен рецептора фактора стволовых клеток (SCF) сохраняет лиганд-индуцированную димеризацию рецептора и противодействует стимулированным SCF клеточным ответам». J. Biol. Chem . 267 (15): 10866–73. doi : 10.1016/S0021-9258(19)50098-9 . PMID  1375232.
  • Huang EJ, Nocka KH, Buck J, Besmer P (1992). "Дифференциальная экспрессия и обработка двух клеточно-ассоциированных форм набора-лиганда: KL-1 и KL-2". Mol. Biol. Cell . 3 (3): 349–62. doi :10.1091/mbc.3.3.349. PMC  275535. PMID  1378327 .
  • Toyota M, Hinoda Y, Itoh F, Tsujisaki M, Imai K, Yachi A (1992). «Экспрессия двух типов мРНК лигандов набора в опухолевых клетках человека». Int. J. Hematol . 55 (3): 301–4. PMID  1379846.
  • Lu HS, Clogston CL, Wypych J, Parker VP, Lee TD, Swiderek K, Baltera RF, Patel AC, Chang DC, Brankow DW (1992). "Посттрансляционная обработка мембранно-ассоциированного рекомбинантного фактора стволовых клеток человека, экспрессируемого в клетках яичников китайского хомячка". Arch. Biochem. Biophys . 298 (1): 150–8. doi :10.1016/0003-9861(92)90106-7. PMID  1381905.
  • Sharkey A, Jones DS, Brown KD, Smith SK (1992). «Экспрессия РНК-мессенджера для kit-лиганда в плаценте человека: локализация с помощью гибридизации in situ и идентификация альтернативно сплайсированных вариантов». Mol. Endocrinol . 6 (8): 1235–41. doi : 10.1210/mend.6.8.1383693 . PMID  1383693.
  • Mathew S, Murty VV, Hunziker W, Chaganti RS (1992). «Субрегиональное картирование 13 однокопийных генов на длинном плече хромосомы 12 методом флуоресцентной гибридизации in situ». Genomics . 14 (3): 775–9. doi :10.1016/S0888-7543(05)80184-3. PMID  1427906.
  • Geissler EN, Liao M, Brook JD, Martin FH, Zsebo KM, Housman DE, Galli SJ (1991). "Фактор стволовых клеток (SCF), новый гемопоэтический фактор роста и лиганд для рецептора тирозинкиназы c-kit, картируется на хромосоме 12 человека между 12q14.3 и 12qter". Somat. Cell Mol. Genet . 17 (2): 207–14. doi :10.1007/BF01232978. PMID  1707188. S2CID  37793786.
  • Anderson DM, Williams DE, Tushinski R, Gimpel S, Eisenman J, Cannizzaro LA, Aronson M, Croce CM, Huebner K, Cosman D (1991). «Альтернативный сплайсинг мРНК, кодирующих фактор роста тучных клеток человека, и локализация гена на хромосоме 12q22-q24». Cell Growth Differ . 2 (8): 373–8. PMID  1724381.
  • Martin FH, Suggs SV, Langley KE, Lu HS, Ting J, Okino KH, Morris CF, McNiece IK, Jacobsen FW, Mendiaz EA (1990). «Первичная структура и функциональная экспрессия ДНК факторов стволовых клеток крысы и человека». Cell . 63 (1): 203–11. doi :10.1016/0092-8674(90)90301-T. PMID  2208279. S2CID  9425857.
  • Ramenghi U, Ruggieri L, Dianzani I, Rosso C, Brizzi MF, Camaschella C, Pietsch T, Saglio G (1994). «Гранулоциты периферической крови человека и линии лейкозных миелоидных клеток экспрессируют оба транскрипта, кодирующие фактор стволовых клеток». Stem Cells . 12 (5): 521–6. doi :10.1002/stem.5530120508. PMID  7528592. S2CID  39550926.
  • Saito S, Enomoto M, Sakakura S, Ishii Y, Sudo T, Ichijo M (1994). «Локализация фактора стволовых клеток (SCF) и мРНК c-kit в плацентарной ткани человека и биологические эффекты SCF на синтез ДНК в первичных культивируемых цитотрофобластах». Biochem. Biophys. Res. Commun . 205 (3): 1762–9. doi :10.1006/bbrc.1994.2873. PMID  7529021.
  • Лайтинен М., Рутанен Э.М., Ритвос О. (1995). «Экспрессия рибонуклеиновых кислот лиганда c-kit в яичниках человека и регуляция их уровней устойчивого состояния гонадотропинами в культивируемых гранулезно-лютеиновых клетках». Эндокринология . 136 (10): 4407–14. doi :10.1210/endo.136.10.7545103. PMID  7545103.
  • Blechman JM, Lev S, Brizzi MF, Leitner O, Pegoraro L, Givol D, Yarden Y (1993). «Растворимые белки c-kit и антирецепторные моноклональные антитела ограничивают сайт связывания фактора стволовых клеток». J. Biol. Chem . 268 (6): 4399–406. doi : 10.1016/S0021-9258(18)53623-1 . PMID  7680037.
  • Lu HS, Jones MD, Shieh JH, Mendiaz EA, Feng D, Watler P, Narhi LO, Langley KE (1996). «Выделение и характеристика димера фактора стволовых клеток человека, связанного дисульфидной связью. Биохимическое, биофизическое и биологическое сравнение с нековалентно удерживаемым димером». J. Biol. Chem . 271 (19): 11309–16. doi : 10.1074/jbc.271.19.11309 . PMID  8626683.
  • Ванхезебрук Б., Уэлхэм М.Дж. , Котани К., Стейн Р., Варн П.Х., Звелебил М.Дж., Хигаши К., Волиния С., Даунвард Дж., Уотерфилд, доктор медицинских наук (1997). «P110delta, новая фосфоинозитид-3-киназа в лейкоцитах». Учеб. Натл. акад. наук. США . 94 (9): 4330–5. Бибкод : 1997PNAS...94.4330V. дои : 10.1073/pnas.94.9.4330 . ПМК  20722 . ПМИД  9113989.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Stem_cell_factor&oldid=1230651253"