KHDRBS1
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
KHDRBS1
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыKHDRBS1 , Sam68, p62, p68, содержащий домен KH, связывающий РНК, связанный с передачей сигнала 1, содержащий домен связывания РНК KH, связанный с передачей сигнала 1
Внешние идентификаторыОМИМ : 602489; МГИ : 893579; гомологен : 4781; GeneCards : KHDRBS1; OMA :KHDRBS1 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

10657

20218

Ансамбль

ENSG00000121774

ENSMUSG00000028790

UniProt

Q07666

Q60749

РефСек (мРНК)

NM_001271878
NM_006559

NM_011317

RefSeq (белок)

NP_001258807
NP_006550

NP_035447

Местоположение (UCSC)Хр 1: 32.01 – 32.06 МбХр 4: 129,6 – 129,64 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Белок 1, содержащий домен KH, связывающий РНК и связанный с трансдукцией сигнала, представляет собой белок , который у людей кодируется геном KHDRBS1 . [ 5] [6]

Этот ген кодирует член семейства белков, содержащих домен гомологии K , связывающих РНК и связанных с трансдукцией сигнала. Кодируемый белок, по-видимому, имеет много функций и может быть вовлечен в различные клеточные процессы, включая альтернативный сплайсинг , регуляцию клеточного цикла , формирование 3'-конца РНК, онкогенез и регуляцию экспрессии генов вируса иммунодефицита человека . [7]

Функция

Sam68 (Src-ассоциированный субстрат в митозе 68 кДа) официально называется KHDRBS1 (содержащий домен KH, связывающий РНК, связанный с трансдукцией сигнала 1). Sam68 — это белок, связывающий РНК типа KH , который распознает прямые повторы U(U/A)AA с относительно высокой аффинностью. [8] [9] Sam68 преимущественно ядерный , и его основная функция в ядре — регулировать альтернативный сплайсинг путем распознавания последовательностей РНК, соседних с включенным/исключенным экзоном (ами).

Клиническое значение

Sam68 влияет на альтернативный сплайсинг ряда генов, играющих центральную роль в таких процессах, как нейрогенез и адипогенез, а также в таких заболеваниях, как спинальная мышечная атрофия (СМА) и рак .

Нейрогенез

Было показано, что Sam68 участвует в альтернативном сплайсинге мРНК, вовлеченных в нормальный нейрогенез, с использованием чувствительных к сплайсингу микрочипов. [10] Было также показано, что Sam68 участвует в эпителиально-мезенхимальном переходе, регулируя альтернативный сплайсинг SF2/ASF. [11] Было показано, что Sam68 регулирует зависимый от активности альтернативный сплайсинг нейрексина -1 в центральной нервной системе с последствиями для расстройств нейроразвития. [12]

Адипогенез

Sam68 влияет на альтернативный сплайсинг киназы mTOR, способствуя появлению худого фенотипа, наблюдаемого у мышей с дефицитом Sam68. [13]

Спинальная мышечная атрофия

Роль Sam68 была дополнительно подчеркнута при спинальной мышечной атрофии (СМА), поскольку Sam68 способствует пропуску экзона 7, что приводит к нефункциональному белку SMN2. [11]

Рак

Sam68 регулирует альтернативный сплайсинг ряда генов, связанных с раком.

Прямые доказательства участия Sam68 в альтернативном сплайсинге были продемонстрированы в содействии включению вариабельного экзона 5 (v5) в CD44, коррелирующего с потенциалом миграции клеток. [14] [15] CD44 — это белок клеточной поверхности, экспрессия которого связана с раком, а его экспрессия предсказывает прогноз при ряде типов опухолей. [16] [17] При раке предстательной железы Sam68 также взаимодействует с белками комплекса сплайсинга KHDRBS3 (T-STAR) и Metadherin (MTDH), которые также изменяют сплайсинг CD44. [17] Впоследствии было показано, что нокдаун Sam68 задерживает пролиферацию клеток рака предстательной железы LNCaP. [18]

Кроме того, Sam68 в сочетании с hnRNPA1 влияет на выбор альтернативных 5'-сайтов сплайсинга Bcl-x, регулирующих пути выживания и апоптоза. [19]

Активность связывания РНК Sam68 регулируется посттрансляционными модификациями, поэтому Sam68 часто называют белком STAR (активатором передачи сигнала РНК), с помощью которого сигналы от факторов роста или растворимых тирозинкиназ , таких как киназы семейства Src , действуют для регулирования клеточных процессов РНК, таких как альтернативный сплайсинг. [20] Например, альтернативный сплайсинг экзона v5, зависящий от Sam68 CD44, регулируется фосфорилированием ERK Sam68 [15] , а альтернативный сплайсинг Bcl-x регулируется фосфорилированием Sam68, зависящим от p59fyn. [19]

Sam68 также находится ниже рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), [21] рецептора фактора роста гепатоцитов (HGF)/Met ( c-Met ), [22] лептина [23] и рецепторов фактора некроза опухоли (TNF). [24] Хотя роль Sam68 в этих путях медленно проясняется, многое еще предстоит определить. Также было показано, что Sam68 повторно локализуется в цитоплазме вблизи плазматической мембраны, где он функционирует для транспортировки и регулирования трансляции определенных мРНК [25] и регулирует миграцию клеток. [21]

Многочисленные роли Sam68 в развитии рака были рассмотрены Биелли и др . [26]

Исследования по нокауту генов

Sam68-дефицитные мыши были получены путем целенаправленного нарушения экзонов 4-5 гена sam68, которые кодируют функциональную область домена KH . [27] Генотипы потомства от гетерозиготных интеркроссов показали менделевскую сегрегацию на E18.5. Несмотря на отсутствие видимых деформаций, многие из детенышей Sam68-/- умерли при рождении по неизвестным причинам. [27] Мыши Sam68+/- были фенотипически нормальными, и детеныши Sam68-/-, пережившие перинатальный период, неизменно доживали до старости. Мыши Sam68-/- весили меньше, чем однопометники Sam68+/+, и анализ магнитно-резонансной томографии подтвердил, что молодые мыши Sam68-/- показали значительное снижение ожирения, хотя потребление пищи было схожим. [13] Более того, мыши Sam68-/- были защищены от ожирения, вызванного диетой. [13] Преадипоциты с дефицитом Sam68 (клетки 3T3-L1) имели нарушенный адипогенез, а у мышей Sam68-/- было примерно на 45% меньше взрослых стволовых клеток (ADSC) в их стромально-сосудистой фракции (SVF) из WAT. [13]

Образование опухолейв естественных условиях

У мышей Sam68-/- не развивались опухоли, и они не проявляли никаких иммунологических или других серьезных заболеваний. Однако у мышей Sam68-/- возникли трудности с размножением из-за мужского бесплодия [25] [27] и женской субфертильности. [28] У мышей Sam68-null наблюдались дефекты координации движений, и они падали с вращающегося барабана на более низких скоростях и преждевременно по сравнению с контрольными животными дикого типа. [29] Мыши Sam68-/- защищены от возрастного остеопороза . [27] Используя модель опухолей молочной железы у мышей с вирусом опухоли молочной железы - средним Т-антигеном полиомы (MMTV-PyMT), было показано, что снижение экспрессии Sam68 снижает опухолевую нагрузку и метастазы . [30] Кривые Каплана-Майера показали, что потеря одного аллеля sam68 (PyMT; Sam68+/-) была связана со значительной задержкой появления пальпируемых опухолей и значительным снижением множественности опухолей. Эти результаты показывают, что Sam68 необходим для образования опухолей молочной железы, вызванных PyMT. Снижение экспрессии Sam68 в клетках молочной железы, полученных из PyMT, уменьшило количество очагов опухолей легких у бестимусных мышей, что позволяет предположить, что Sam68 также необходим для метастазирования опухолей молочной железы.

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000121774 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000028790 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Wong G, Muller O, Clark R, Conroy L, Moran MF, Polakis P, McCormick F (июнь 1992 г.). «Молекулярное клонирование и свойства связывания нуклеиновых кислот GAP-ассоциированного тирозинового фосфопротеина p62». Cell . 69 (3): 551–8. doi :10.1016/0092-8674(92)90455-L. PMID  1374686. S2CID  30950990.
  6. ^ Ли Дж., Берр Дж. Г. (январь 2000 г.). «Salpalpha и Salpbeta, гомологи Sam68, задерживающие рост». Gene . 240 (1): 133–47. doi :10.1016/S0378-1119(99)00421-7. PMID  10564820.
  7. ^ "Ген Entrez: содержащий домен KH, связывающий РНК, связанный с трансдукцией сигнала 1".
  8. ^ Галарно А, Ричард С (май 2009). "Связывающие РНК-белки STAR GLD-1, QKI, SAM68 и SLM-2 связывают двудольные мотивы РНК". BMC Mol Biol . 10 (47): 47. doi : 10.1186/1471-2199-10-47 . PMC 2697983. PMID  19457263 . 
  9. ^ Lin Q, Taylor SJ, Shalloway D (октябрь 1997 г.). «Специфичность и детерминанты связывания РНК Sam68. Последствия для биологической функции доменов гомологии K». J Biol Chem . 272 ​​(43): 27274–27280. doi : 10.1074/jbc.272.43.27274 . PMID  9341174.
  10. ^ Chawla G, Lin CH, Han A, Shiue L, Ares MJ, Black DL (январь 2009 г.). «Sam68 регулирует набор альтернативно сплайсированных экзонов во время нейрогенеза». Mol Cell Biol . 29 (1): 201–13. doi :10.1128/MCB.01349-08. PMC 2612485. PMID  18936165 . 
  11. ^ ab Pedrotti S, Bielli P, Paronetto MP, Ciccosanti F, Fimia GM, Stamm S, Manley JL, Sette C (апрель 2010 г.). «Регулятор сплайсинга Sam68 связывается с новым экзонным сайленсером сплайсинга и функционирует в альтернативном сплайсинге SMN2 при спинальной мышечной атрофии». EMBO J . 29 (7): 1235–47. doi :10.1038/emboj.2010.19. PMC 2857462 . PMID  20186123. 
  12. ^ Iijima T, Wu K, Witte H, Hanno-Iijima Y, Glatter T, Richard S, Scheiffele P (декабрь 2011 г.). «SAM68 регулирует зависимый от нейрональной активности альтернативный сплайсинг нейрексина-1». Cell . 147 (7): 1601–14. doi :10.1016/j.cell.2011.11.028. PMC 3246220 . PMID  22196734. 
  13. ^ abcd Huot ME, Vogel G, Zabarauskas A, Ngo CT, Coulombe-Huntington J, Majewski J, Richard S (апрель 2012 г.). «РНК-связывающий белок Sam68 STAR регулирует альтернативный сплайсинг mTOR во время адипогенеза». Mol Cell . 46 (2): 187–99. doi : 10.1016/j.molcel.2012.02.007 . PMID  22424772.
  14. ^ Cheng C, Sharp PA (январь 2006 г.). «Регулирование альтернативного сплайсинга CD44 с помощью SRm160 и его потенциальная роль в инвазии опухолевых клеток». Mol Cell Biol . 26 (1): 362–70. doi :10.1128/MCB.26.1.362-370.2006. PMC 1317625. PMID  16354706 . 
  15. ^ ab Matter N, Herrlich P, Konig H (декабрь 2002 г.). «Сигнально-зависимая регуляция сплайсинга посредством фосфорилирования Sam68». Nature . 420 (6916): 691–5. Bibcode :2002Natur.420..691M. doi :10.1038/nature01153. PMID  12478298. S2CID  4349060.
  16. ^ Наор, Дэвид; Недветский, Шломо; Голан, Ицхак; Мельник, Лора; Файтельсон, Йорам (ноябрь 2002 г.). «CD44 при раке». Критические обзоры в клинических лабораторных науках . 39 (6): 527–579. doi :10.1080/10408360290795574. ISSN  1040-8363. PMID  12484499. S2CID  30019668.
  17. ^ ab Luxton, Hayley J.; Simpson, Benjamin S.; Mills, Ian G.; Brindle, Nicola R.; Ahmed, Zeba; Stavrinides, Vasilis; Heavey, Susan; Stamm, Stefan; Whitaker, Hayley C. (2019-08-23). ​​"Онкоген метадгерин взаимодействует с известными белками сплайсинга YTHDC1, Sam68 и T-STAR и играет новую роль в альтернативном сплайсинге мРНК". Cancers . 11 (9): 1233. doi : 10.3390/cancers11091233 . ISSN  2072-6694. PMC 6770463 . PMID  31450747. 
  18. ^ Буса Р., Паронетто М.П., ​​Фарини Д., Пьерантоцци Э., Ботти Ф., Анджелини Д.Ф., Аттисани Ф., Веспасиани Г., Сетте С (июнь 2007 г.). «РНК-связывающий белок Sam68 способствует пролиферации и выживанию клеток рака простаты человека». Онкоген . 26 (30): 4372–82. дои : 10.1038/sj.onc.1210224 . ПМИД  17237817.
  19. ^ ab Paronetto MP, Achsel T, Massiello A, Chalfant CE, Sette C (март 2007 г.). «РНК-связывающий белок Sam68 модулирует альтернативный сплайсинг Bcl-x». J Cell Biol . 176 (7): 929–39. doi :10.1083/jcb.200701005. PMC 2064079. PMID  17371836 . 
  20. ^ Ричард С. (2010). «Достижение STAR: связывание РНК-связывающих белков с заболеваниями». Посттранскрипционная регуляция белками STAR . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том 693. С. 142–57. doi :10.1007/978-1-4419-7005-3_10. ISBN 978-1-4419-7004-6. PMID  21189691.
  21. ^ ab Huot ME, Vogel G, Richard S (ноябрь 2009 г.). «Идентификация комплекса рибонуклеопротеина Sam68, регулируемого эпидермальным фактором роста». J Biol Chem . 284 (46): 31903–13. doi : 10.1074/jbc.M109.018465 . PMC 2797261. PMID  19762470 . 
  22. ^ Локателли А., Ланге КА (июнь 2011 г.). «Met-рецепторы вызывают Sam68-зависимую миграцию клеток путем активации альтернативных членов семейства внеклеточных сигнал-регулируемых киназ». J Biol Chem . 286 (24): 21062–72. doi : 10.1074/jbc.M110.211409 . PMC 3122167. PMID  21489997 . 
  23. ^ Maroni P, Citterio L, Piccoletti R, Bendinelli P (октябрь 2009 г.). "Sam68 и ERK регулируют вызванную лептином экспрессию мРНК OB-Rb в миотрубочках C2C12" (PDF) . Mol Cell Endocrinol . 309 (1–2): 26–31. doi :10.1016/j.mce.2009.05.021. PMID  19524014. S2CID  28228732.
  24. ^ Ramakrishnan P, Baltimore D (июль 2011 г.). «Sam68 необходим как для активации NF-κB, так и для передачи сигналов апоптоза рецептором TNF». Mol Cell . 43 (2): 167–79. doi :10.1016/j.molcel.2011.05.007. PMC 3142289 . PMID  21620750. 
  25. ^ ab Paronetto MP, Messina V, Bianchi E, Barchi M, Vogel G, Moretti C, Palombi F, Stefanini M, Geremia R, Richard S, Sette C (апрель 2009 г.). "Sam68 регулирует трансляцию целевых мРНК в мужских половых клетках, необходимых для сперматогенеза у мышей". J Cell Biol . 185 (2): 235–49. doi :10.1083/jcb.200811138. PMC 2700383. PMID  19380878 . 
  26. ^ Bielli P, Busà R, Paronetto MP, Sette C (июль 2011 г.). «РНК-связывающий белок Sam68 — многофункциональный игрок в человеческом раке» (PDF) . Endocr Relat Cancer . 18 (4): R91–R102. doi :10.1530/ERC-11-0041. hdl : 2108/88068 . PMID  21565971.
  27. ^ abcd Richard S, Torabi N, Franco GV, Tremblay GA, Chen T, Vogel G, Morel M, Cleroux P, Forget-Richard A, Komarova S, Tremblay ML, Li W, Li A, Gao YJ, Henderson JE (декабрь 2005 г.). «Аблация белка, связывающего РНК Sam68, защищает мышей от потери костной массы, связанной с возрастом». PLOS Genet . 1 (6): e74. doi : 10.1371/journal.pgen.0010074 . PMC 1315279. PMID  16362077 . 
  28. ^ Бьянки Э, Барбагалло Ф, Валери С, Джеремия Р, Салустри А, Де Феличи М, Сетте С (декабрь 2010 г.). «Аблация гена Sam68 ухудшает женскую фертильность и гонадотропин-зависимое развитие фолликула». Хум Мол Жене . 19 (24): 4886–94. дои : 10.1093/hmg/ddq422 . ПМИД  20881015.
  29. ^ Lukong KE, Richard S (июнь 2008 г.). «Дефекты координации движений у мышей с дефицитом белка, связывающего РНК Sam68». Behav Brain Res . 189 (2): 357–63. doi :10.1016/j.bbr.2008.01.010. PMID  18325609. S2CID  37887832.
  30. ^ Richard S, Vogel G, Huot ME, Guo T, Muller WJ, Lukong KE (январь 2008 г.). «Гаплонедостаточность Sam68 задерживает начало образования опухолей молочной железы и метастазов». Oncogene . 27 (4): 548–56. doi : 10.1038/sj.onc.1210652 . PMID  17621265.

Дальнейшее чтение

  • Najib S, Martín-Romero C, González-Yanes C, Sánchez-Margalet V (2005). «Роль Sam68 как адаптерного белка в передаче сигнала». Cell. Mol. Life Sci . 62 (1): 36–43. doi :10.1007/s00018-004-4309-3. PMID  15619005. S2CID  21628826.
  • Koch CA, Moran MF, Anderson D, et al. (1992). «Множественные взаимодействия, опосредованные SH2, в клетках, трансформированных v-src». Mol. Cell. Biol . 12 (3): 1366–74. doi :10.1128/mcb.12.3.1366. PMC  369570. PMID  1545818 .
  • Weng Z, Thomas SM, Rickles RJ и др. (1994). «Идентификация белков, связывающих SH3 Src, Fyn и Lyn: значение для функции доменов SH3». Mol. Cell. Biol . 14 (7): 4509–21. doi :10.1128/MCB.14.7.4509. PMC  358823. PMID  7516469 .
  • Taylor SJ, Anafi M, Pawson T, Shalloway D (1995). "Функциональное взаимодействие между c-Src и его митотической мишенью, Сэм 68". J. Biol. Chem . 270 (17): 10120–4. doi : 10.1074/jbc.270.17.10120 . PMID  7537265.
  • Richard S, Yu D, Blumer KJ, et al. (1995). "Ассоциация p62, многофункционального белка, связывающего домены SH2 и SH3, с тирозинкиназами семейства src, Grb2 и фосфолипазой C гамма-1". Mol. Cell. Biol . 15 (1): 186–97. doi :10.1128/MCB.15.1.186. PMC  231932. PMID  7799925 .
  • Nunès JA, Truneh A, Olive D, Cantrell DA (1996). «Передача сигнала костимулирующим рецептором CD28 на Т-клетки. Регуляция B7-1 и B7-2 молекул-адаптеров тирозинкиназы». J. Biol. Chem . 271 (3): 1591–8. doi : 10.1074/jbc.271.3.1591 . PMID  8576157.
  • Vadlamudi RK, Joung I, Strominger JL, Shin J (1996). "p62, фосфотирозин-независимый лиганд домена SH2 p56lck, принадлежит к новому классу убиквитин-связывающих белков". J. Biol. Chem . 271 (34): 20235–7. doi : 10.1074/jbc.271.34.20235 . PMID  8702753.
  • Finan PM, Hall A, Kellie S (1996). "Sam68 из бессмертной линии B-клеток ассоциируется с подмножеством доменов SH3". FEBS Lett . 389 (2): 141–4. doi : 10.1016/0014-5793(96)00552-2 . PMID  8766817.
  • Bunnell SC, Henry PA, Kolluri R и др. (1996). «Идентификация лигандов Itk/Tsk Src homology 3 domain». J. Biol. Chem . 271 (41): 25646–56. doi : 10.1074/jbc.271.41.25646 . PMID  8810341.
  • Andreotti AH, Bunnell SC, Feng S, et al. (1997). "Регуляторная внутримолекулярная ассоциация в тирозинкиназе семейства Tec". Nature . 385 (6611): 93–7. Bibcode :1997Natur.385...93A. doi :10.1038/385093a0. PMID  8985255. S2CID  25356409.
  • Trüb T, Frantz JD, Miyazaki M и др. (1997). «Роль ограниченного лимфоидами белка SH3-SH2-SH3 типа Grb2 в передаче сигналов рецептора Т-клеток». J. Biol. Chem . 272 ​​(2): 894–902. doi : 10.1074/jbc.272.2.894 . PMID  8995379.
  • Lawe DC, Hahn C, Wong AJ (1997). «Адаптерный белок Nck SH2/SH3 присутствует в ядре и ассоциируется с ядерным белком SAM68». Онкоген . 14 (2): 223–31. doi : 10.1038/sj.onc.1200821 . PMID  9010224.
  • Barlat I, Maurier F, Duchesne M и др. (1997). «Роль Sam68 в прогрессии клеточного цикла, противодействующая сплайсированному варианту в домене KH». J. Biol. Chem . 272 ​​(6): 3129–32. doi : 10.1074/jbc.272.6.3129 . PMID  9013542.
  • Fusaki N, Iwamatsu A, Iwashima M, Fujisawa J (1997). "Взаимодействие между Sam68 и тирозинкиназами семейства Src, Fyn и Lck, в передаче сигналов рецепторов Т-клеток". J. Biol. Chem . 272 ​​(10): 6214–9. doi : 10.1074/jbc.272.10.6214 . PMID  9045636.
  • Guinamard R, Fougereau M, Seckinger P (1997). «Домен SH3 тирозинкиназы Брутона взаимодействует с Vav, Sam68 и EWS». Scand. J. Immunol . 45 (6): 587–95. doi : 10.1046/j.1365-3083.1997.d01-447.x . PMID  9201297.
  • Resnick RJ, Taylor SJ, Lin Q, Shalloway D (1997). "Фосфорилирование субстрата Src Sam68 с помощью Cdc2 во время митоза". Oncogene . 15 (11): 1247–53. doi : 10.1038/sj.onc.1201289 . PMID  9315091.
  • Chen T, Damaj BB, Herrera C и др. (1997). «Самоассоциация членов семейства однодоменных KH Sam68, GRP33, GLD-1 и Qk1: ​​роль домена KH». Mol. Cell. Biol . 17 (10): 5707–18. doi :10.1128/MCB.17.10.5707. PMC  232419. PMID  9315629 .
  • Tang J, Feng GS, Li W (1997). «Индуцированное прямое связывание адаптерного белка Nck с белком p62, активирующим ГТФазу, эпидермальным фактором роста». Онкоген . 15 (15): 1823–32. doi : 10.1038/sj.onc.1201351 . PMID  9362449.
  • Sung CK, Choi WS, Sanchez-Margalet V (1998). "Гуанозинтрифосфатаза-активирующий белок, ассоциированный с белком, но не src-ассоциированный белок p68 в митозе, является частью сигнальных комплексов инсулина". Эндокринология . 139 (5): 2392–8. doi : 10.1210/endo.139.5.6019 . PMID  9564850.

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=KHDRBS1&oldid=1172344928"