КвЛКТ1
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

KCNQ1
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыKCNQ1 , ATFB1, ATFB3, JLNS1, KCNA8, KCNA9, KVLQT1, Kv1.9, Kv7.1, LQT, LQT1, RWS, SQT2, WRS, подсемейство Q потенциалзависимых калиевых каналов, член 1
Внешние идентификаторыОМИМ : 607542; МГИ : 108083; гомологен : 85014; Генные карты : KCNQ1; OMA :KCNQ1 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

3784

16535

Ансамбль

ENSG00000282076
ENSG00000053918

ENSMUSG00000009545

UniProt

Р51787

Р97414

РефСек (мРНК)

NM_181798
NM_000218
NM_181797

NM_008434

RefSeq (белок)

NP_000209
NP_861463

NP_032460

Местоположение (UCSC)Хр 11: 2.44 – 2.85 МбХр 7: 142.66 – 142.98 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

K v 7.1 ( KvLQT1 ) — белок калиевого канала , первичная субъединица которого у людей кодируется геном KCNQ1 . [ 5] Его мутация вызывает синдром удлиненного интервала QT . K v 7.1 — это потенциальный и липидозависимый калиевый канал, присутствующий в клеточных мембранах сердечной ткани и в нейронах внутреннего уха среди других тканей. В сердечных клетках K v 7.1 опосредует ток I Ks (или медленный задержанный выпрямляющий ток K + ), который способствует реполяризации клетки, прекращая потенциал действия сердца и, таким образом, сокращение сердца . Он является членом семейства калиевых каналов KCNQ .

Структура

KvLQT1 состоит из шести доменов S1-S6, охватывающих мембрану, двух внутриклеточных доменов и поровой петли. [6] Канал KvLQT1 состоит из четырех субъединиц KCNQ1, которые образуют фактический ионный канал.

Функция

Этот ген кодирует белок для потенциалзависимого калиевого канала, необходимого для фазы реполяризации сердечного потенциала действия. Продукт гена может образовывать гетеромультимеры с двумя другими белками калиевого канала, KCNE1 и KCNE3 . Ген расположен в области хромосомы 11 , которая содержит большое количество смежных генов, которые аномально импринтируются при раке и синдроме Беквита-Видеманна . Описаны два альтернативных транскрипта, кодирующих различные изоформы. [7]

Клиническое значение

Мутации в гене могут привести к дефектному белку и нескольким формам наследственных аритмий, таким как синдром удлиненного интервала QT [8] , который представляет собой удлинение интервала QT реполяризации сердца, синдром укороченного интервала QT [8] и семейная мерцательная аритмия . KvLQT1 также экспрессируются в поджелудочной железе, и было показано, что у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT KvLQT1 наблюдается гиперинсулинемическая гипогликемия после пероральной нагрузки глюкозой. [9] Токи, возникающие из K v 7.1 в системах с повышенной экспрессией, никогда не воспроизводились в нативных тканях - K v 7.1 всегда обнаруживается в нативных тканях с модуляторной субъединицей. В сердечной ткани эти субъединицы включают KCNE1 и yotiao. Хотя это физиологически не имеет значения, гомотетрамерные каналы K v 7.1 также демонстрируют уникальную форму инактивации C-типа, которая быстро достигает равновесия, позволяя токам KvLQT1 выйти на плато. Это отличается от инактивации, наблюдаемой в токах А-типа, которая вызывает быстрое затухание тока.

Лиганды

  • ML277: мощный и селективный активатор каналов [10]

Взаимодействия

Было показано, что KvLQT1 взаимодействует с PRKACA , [11] PPP1CA [11] и AKAP9 . [11]

KvLQT1 также может ассоциироваться с любым из пяти членов семейства белков KCNE, но взаимодействия с KCNE1 , KCNE2 , KCNE3 являются единственными взаимодействиями в этом семействе белков, которые влияют на человеческое сердце. Было показано, что KCNE2, KCNE4 и KCNE5 оказывают ингибирующее действие на функциональность KvLQT1, в то время как KCNE1 и KCNE3 являются активаторами KvLQT1. [6] KvLQT1 может ассоциироваться с KCNE1 и KCNE4, при этом активационные эффекты KCNE1 перекрывают ингибирующие эффекты KCNE4 на канале KvLQT1, и KvLQT1 обычно ассоциируется с двумя-четырьмя различными белками KCNE, чтобы быть функциональным. [6] Однако KvLQT1 чаще всего ассоциируется с KCNE1 и образует комплекс KvLQT1/KCNE1, поскольку in vivo он функционирует только при ассоциации с другим белком. [6] KCNQ1 образует гетеромер с KCNE1, чтобы замедлить его активацию и увеличить плотность тока на плазматической мембране нейрона. [6] [12] Помимо ассоциации с белками KCNE, N-концевой околомембранный домен KvLQT1 также может ассоциироваться с SGK1 , который стимулирует медленный задержанный ток выпрямителя калия. Поскольку SGK1 требует структурной целостности для стимуляции KvLQT1/KCNE1, любые мутации, присутствующие в белке KvLQT1, могут привести к снижению стимуляции этого канала SGK1. [13] Известно, что общие мутации в KvLQT1 вызывают снижение этого медленного замедленного тока выпрямления калия, более длинные потенциалы действия сердца и тенденцию к тахиаритмиям. [12]

KvLQT1/KCNE1

KCNE1 (minK) может собираться с KvLQT1, образуя медленный задержанный калиевый выпрямительный канал. KCNE1 замедляет инактивацию KvLQT1, когда два белка образуют гетеромерный комплекс, и амплитуда тока значительно увеличивается по сравнению с гомотетрамерными каналами WT-KvLQT1. KCNE1 ассоциируется с областью пор KvLQT1, и его трансмембранный домен вносит вклад в фильтр селективности этого комплекса гетеромерных каналов. [12] Альфа -спираль белка KCNE1 взаимодействует с доменом пор S5/S6 и с доменом S4 канала KvLQT1. Это приводит к структурным модификациям датчика напряжения и фильтра селективности канала KvLQT1. [14] Мутации в альфа-субъединице этого комплекса, KvLQT1, или бета-субъединице, KCNE1, могут привести к синдрому удлиненного интервала QT или другим нарушениям сердечного ритма. [13] При ассоциации с KCNE1 канал KvLQT1 активируется гораздо медленнее и при более положительном мембранном потенциале . Считается, что два белка KCNE1 взаимодействуют с тетрамерным каналом KvLQT1, поскольку экспериментальные данные свидетельствуют о наличии 4 альфа-субъединиц и 2 бета-субъединиц в этом комплексе. [14] Каналы KVLQT1/KCNE1 захватываются из плазматической мембраны через зависимый от RAB5 механизм, но встраиваются в мембрану с помощью RAB11 , ГТФазы . [15]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc ENSG00000053918 GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000282076, ENSG00000053918 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000009545 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Йесперсен Т., Грюннет М., Олесен СП. (2005). «Канал калия KCNQ1: от гена к физиологической функции». Физиология . 20 (6): 408–416 . doi :10.1152/physiol.00031.2005. PMID  16287990.
  6. ^ abcde Bendahhou S, Marionneau C, Haurogne K, Larroque MM, Derand R, Szuts V, Escande D, Demolombe S, Barhanin J (август 2005 г.). "In vitro молекулярные взаимодействия и распределение семейства KCNE с KCNQ1 в человеческом сердце". Cardiovascular Research . 67 (3): 529– 538. doi : 10.1016/j.cardiores.2005.02.014 . PMID  16039274.
  7. ^ "Ген Entrez: потенциалзависимый калиевый канал KCNQ1, подсемейство KQT-подобных белков, член 1".
  8. ^ ab Хедли П.Л., Йоргенсен П., Шламовиц С., Вангари Р., Мулман-Смук Дж., Бринк П.А., Кантерс Дж.К., Корфилд В.А., Кристиансен М. (ноябрь 2009 г.). «Генетическая основа синдромов удлиненного и короткого интервала QT: обновленная информация о мутациях». Человеческая мутация . 30 (11): 1486–1511 . doi : 10.1002/humu.21106 . PMID  19862833. S2CID  19122696.
  9. ^ Тореков СС, Иепсен Э, Кристиансен М, Линнеберг А, Педерсен О, Хольст Дж. Дж., Кантерс Дж. К., Хансен Т (2014). «У пациентов с синдромом удлиненного интервала QT KCNQ1 наблюдается гиперинсулинемия и симптоматическая гипогликемия.)». Диабет . 63 (4): 1315–1325 . doi : 10.2337/db13-1454 . ПМИД  24357532.
  10. ^ Mattmann ME, Yu H, Lin Z, Xu K, Huang X, Long S, Wu M, McManus OB, Engers DW, Le UM, Li M, Lindsley CW, Hopkins CR (2012). «Идентификация (R)-N-(4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил)-1-тозилпиперидин-2-карбоксамида, ML277, как нового, мощного и селективного активатора калиевого канала K(v)7.1 (KCNQ1)». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 22 (18): 5936– 5941. doi :10.1016/j.bmcl.2012.07.060. PMC 3433560. PMID  22910039 . 
  11. ^ abc Marx SO, Kurokawa J, Reiken S, Motoike H, D'Armiento J, Marks AR, Kass RS (январь 2002 г.). "Необходимость макромолекулярного сигнального комплекса для модуляции бета-адренергического рецептора калиевого канала KCNQ1-KCNE1". Science . 295 (5554): 496– 499. Bibcode :2002Sci...295..496M. doi :10.1126/science.1066843. PMID  11799244. S2CID  6153394.
  12. ^ abc Tristani-Firouzi M, Sanguinetti MC (1998). "Зависимая от напряжения инактивация человеческого канала K+ KvLQT1 устраняется путем ассоциации с минимальными субъединицами канала K+ (minK)". Журнал физиологии . 510 (Pt 1): 37– 45. doi :10.1111/j.1469-7793.1998.037bz.x. PMC 2231024. PMID  9625865 . 
  13. ^ ab Seebohm G, Strutz-Seebohm N, Ureche ON, Henrion U, Baltaev R, Mack AF, Korniychuk G, Steinke K, Tapken D, Pfeufer A, Kääb S, Bucci C, Attali B, Merot J, Tavare JM, Hoppe UC, Sanguinetti MC, Lang F (декабрь 2008 г.). «Связанные с синдромом удлиненного интервала QT мутации в субъединицах KCNQ1 и KCNE1 нарушают нормальную эндосомальную рециркуляцию каналов IKs». Исследование кровообращения . 103 (12): 1451–1457 . doi :10.1161/CIRCRESAHA.108.177360. PMID  19008479. S2CID  21497142.
  14. ^ ab Strutz-Seebohm N, Pusch M, Wolf S, Stoll R, Tapken D, Gerwert K, Attali B, Seebohm G (2011). "Структурная основа медленного активационного гейтинга в сердечном комплексе каналов I Ks". Cellular Physiology and Biochemistry . 27 (5): 443– 452. doi : 10.1159/000329965 . PMID  21691061.
  15. ^ Seebohm G, Strutz-Seebohm N, Birkin R, Dell G, Bucci C, Spinosa MR, Baltaev R, Mack AF, Korniychuk G, Choudhury A, Marks D, Pagano RE, Attali B, Pfeufer A, Kass RS, Sanguinetti MC, Tavare JM, Lang F (март 2007 г.). "Регуляция эндоцитарного рециклинга калиевых каналов KCNQ1/KCNE1". Circulation Research . 100 (5): 686– 692. doi : 10.1161/01.RES.0000260250.83824.8f . PMID  17293474.

Дальнейшее чтение

  • Транебьерг Л., Батен Дж., Тайсон Дж., Битнер-Глинджич М. (2000). «Синдром Джервелла и Ланге-Нильсена: норвежская точка зрения». Являюсь. Дж. Мед. Жене . 89 (3): 137–146 . doi :10.1002/(SICI)1096-8628(19990924)89:3<137::AID-AJMG4>3.0.CO;2-C. ПМИД  10704188.
  • Gutman GA, Chandy KG, Grissmer S, Lazdunski M, McKinnon D, Pardo LA, Robertson GA, Rudy B, Sanguinetti MC, Stühmer W, Wang X (2006). "Международный союз фармакологии. LIII. Номенклатура и молекулярные взаимоотношения потенциалзависимых калиевых каналов". Pharmacol. Rev. 57 ( 4): 473– 508. doi :10.1124/pr.57.4.10. PMID  16382104. S2CID  219195192.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=KvLQT1&oldid=1271321968"