Липид-управляемые ионные каналы
Тип трансмембранного белка ионного канала
Семейство белков
Липид-управляемый ионный канал Kir2.2
Тетрамерный Kir2.2 (серый след) связан с четырьмя молекулами PIP2 (углерод: желтый; кислород: красный). Ионы калия (фиолетовый) показаны в открытом проводящем пути. Серые прямоугольники обозначают границу мембраны.
Идентификаторы
СимволКир2.2
белок ОПМ3СПГ

Липидозависимые ионные каналы представляют собой класс ионных каналов , проводимость ионов которых через мембрану напрямую зависит от липидов . Классически липиды представляют собой анионные сигнальные липиды, находящиеся в мембране и связывающиеся с трансмембранным доменом на внутреннем листке плазматической мембраны со свойствами классического лиганда. Другие классы липидозависимых каналов включают механочувствительные ионные каналы, которые реагируют на липидное напряжение, толщину и гидрофобное несоответствие. Липидный лиганд отличается от липидного кофактора тем , что лиганд выполняет свою функцию, диссоциируя от канала, в то время как кофактор обычно выполняет свою функцию, оставаясь связанным. [1]

ПИП2-закрытые каналы

Фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат (PIP 2 ) был первым и остается наиболее изученным липидом для управления ионными каналами. PIP 2 является клеточным мембранным липидом, и его роль в управлении ионными каналами представляет собой новую роль для молекулы. [1] [2]

Каналы K ir : PIP 2 связывается с и напрямую активирует внутренние выпрямляющие калиевые каналы (K ir ). [3] Липид связывается с четко определенным сайтом связывания лиганда в трансмембранном домене и заставляет спирали расширяться, открывая канал. Все члены суперсемейства калиевых каналов K ir , как полагают, напрямую управляются PIP. [1]

Каналы K v 7 : PIP 2 связывается с K v 7.1 и напрямую активирует его . [4] В том же исследовании было показано, что PIP 2 функционирует как лиганд. Когда канал был реконструирован в липидные везикулы с PIP 2 , канал открывался, когда PIP 2 был исключен, канал закрывался. [4]

Каналы TRP : каналы TRP были, возможно, первым классом каналов, признанных липид-управляемыми. [5] PIP 2 регулирует проводимость большинства каналов TRP либо положительно, либо отрицательно. Для TRPV5 связывание PIP 2 с сайтом в трансмембранном домене вызвало конформационное изменение, которое, по-видимому, открыло путь проводимости, [6] предполагая, что канал классически липид-управляемый. Совместимый с PIP 2 сайт был обнаружен в TRPV1, но не было показано, может ли липид сам по себе управлять каналами. [2] Другими каналами TRP, которые напрямую связывают PIP 2, являются TRPM8 и TRPML. [7] [8] Прямое связывание не исключает влияния PIP 2 на канал косвенными механизмами.

PA-закрытые каналы

Недавно было установлено, что фосфатидная кислота (PA) является активатором ионных каналов. [9]

K 2p : PA напрямую активирует калиевые каналы TREK-1 через предполагаемый сайт в трансмембранном домене. Сродство PA к TREK-1 относительно слабое, но фермент PLD2 производит высокую локальную концентрацию PA для активации канала. [10] [11]

nAChR : PA также активирует nAChR в искусственных мембранах. Первоначально высокая концентрация PA, необходимая для активации nAChR [12], предполагала, что связанный анионный липид может активировать канал, однако обнаружение локальной высокой концентрации PA, активирующей TREK-1, может предполагать обратное.

Kv : Связывание PA также может влиять на среднюю точку активации напряжения (Vmid) для активируемых напряжением калиевых каналов. [13] Истощение PA смещало Vmid -40 мВ около мембранного потенциала покоя, что могло открыть канал при отсутствии изменения напряжения, что предполагает, что эти каналы также могут быть липидно-управляемыми. Было предложено, что липиды PA неспецифически управляют гомологичным каналом из бактерий KvAP, [14] но эти эксперименты не исключали, что анионный липид фосфатидилглицерол вносит специфический вклад в управление.

PG-закрытые каналы

Фосфатидилглицерол (PG) — это анионный липид, который активирует множество каналов, включая большинство каналов, активируемых PA. Физиологический сигнальный путь изучен недостаточно, но PLD может производить PG в присутствии глицерина [15], что предполагает, что тот же механизм, который, как считается, генерирует локальные градиенты PA, может также генерировать высокие локальные градиенты PG.

Каналы, управляемые ПК

GLIC : липидный фосфатидилхолин (PC) связывается с внешним листком ионного канала, управляемого лигадой Gleobacter ( GLIC) , и открывается. Общий анестетик пропофол связывается с той же областью белка, что и PC. [16] Считается, что конкуренция пропофола с липидом, т. е. вытеснение липида, ингибирует канал. [17]


Механочувствительные каналы

Специализированный набор механочувствительных ионных каналов открывается липидной деформацией в мембране в ответ на механическую силу. Теория, связанная с липидной мембраной, называемая «силой липида», как полагают, напрямую открывает ионные каналы. [18] Эти каналы включают бактериальные каналы MscL и MscS , которые открываются в ответ на литическое давление. Многие механочувствительные каналы требуют анионных липидов для активности. [19]

Каналы также могут реагировать на толщину мембраны. Амфипатическая спираль, которая проходит вдоль внутренней мембраны каналов TREK-1, как полагают, ощущает изменения толщины мембраны и открывает канал. [20]

PEth — это фосфолипидный метаболит этанола, который накапливается в мембране нервов и конкурентно ингибирует активацию PIP2 каналов K+.

Активация путем локальной выработки липидов

Когда фермент образует комплекс с каналом, считается, что он производит лиганд вблизи канала в концентрациях, которые выше, чем лиганд в объемных мембранах. [10] Теоретические оценки предполагают, что начальная концентрация сигнального липида, произведенного вблизи ионного канала, вероятно, миллимолярна; [9] однако из-за теоретических расчетов диффузии липидов в мембране считалось, что лиганд диффундирует слишком быстро, чтобы активировать канал. [21] Однако Комольо и его коллеги экспериментально показали, что фермент фосфолипаза D2 связывается непосредственно с TREK-1 и производит PA, необходимый для активации канала. [10] Вывод Комольо и его коллег был экспериментально подтвержден, когда было показано, что константа диссоциации PA для TREK-1 составляет 10 микромоль, [11] a Kd намного слабее, чем объемная концентрация в мембране. Объединенные эти данные показывают, что PA должен быть локальным в концентрации около 100 микромоль или более, что предполагает, что диффузия липида каким-то образом ограничена в мембране.

Активация путем транслокации мембранного белка

Теоретически ионные каналы могут быть активированы путем их диффузии или перемещения к высоким концентрациям сигнального липида. [9] Механизм аналогичен созданию локальных высоких концентраций сигнального липида, но вместо изменения концентрации липида в мембране вблизи канала, канал перемещается в область плазматической мембраны, которая уже содержит высокие концентрации сигнального липида. Изменение, которое испытывает канал в липидном составе, может быть намного быстрее и без каких-либо изменений в общей концентрации липидов в мембране.

Конкуренция липидов

Анионные липиды конкурируют за места связывания в ионном канале. Подобно нейротрансмиттерам, конкуренция антагониста отменяет эффект агониста. В большинстве случаев PA имеет противоположный эффект PIP2. [9] Следовательно, когда PA связывается с каналом, который активируется PIP2, PA ингибирует эффект PIP2. Когда PA активирует канал, PIP2 блокирует эффект PA, ингибируя каналы.

Этанол При потреблении этанола фосфолипаза D включает этанол в фосфолипиды, генерируя неестественный и долгоживущий липид фосфатидилэтанол (PEth) в процессе, называемом трансфосфатидилированием. PEth конкурирует с PA, и конкуренция противодействует каналам TREK-1. Считается, что конкуренция PEth на калиевом канале способствует анестезирующему эффекту этанола и, возможно, похмелью. [22]

Ссылки

  1. ^ abc Hansen SB (май 2015). "Агонизм липидов: парадигма PIP2 лиганд-управляемых ионных каналов". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (5): 620– 8. doi : 10.1016 /j.bbalip.2015.01.011. PMC  4540326. PMID  25633344.
  2. ^ ab Gao Y, Cao E, Julius D, Cheng Y (июнь 2016 г.). «Структуры TRPV1 в нанодисках раскрывают механизмы действия лигандов и липидов». Nature . 534 (7607): 347– 51. Bibcode :2016Natur.534..347G. doi :10.1038/nature17964. PMC 4911334 . PMID  27281200. 
  3. ^ Hansen SB, Tao X, MacKinnon R (август 2011). "Структурная основа активации PIP2 классического внутреннего выпрямительного канала K+ Kir2.2". Nature . 477 (7365): 495– 8. Bibcode :2011Natur.477..495H. doi :10.1038/nature10370. PMC 3324908 . PMID  21874019. 
  4. ^ ab Sun J, MacKinnon R (январь 2020 г.). «Структурная основа модуляции и гейтинга человеческого KCNQ1». Cell . 180 (2): 340–347.e9. doi :10.1016/j.cell.2019.12.003. PMC 7083075 . PMID  31883792. 
  5. ^ Бенхэм, CD; Дэвис, JB; Рэндалл, AD (июнь 2002 г.). «Ваниллоидные и TRP-каналы: семейство липид-управляемых катионных каналов». Нейрофармакология . 42 (7): 873– 88. doi :10.1016/s0028-3908(02)00047-3. PMID  12069898. S2CID  29312985.
  6. ^ Hughes TE, Pumroy RA, Yazici AT, Kasimova MA, Fluck EC, Huynh KW и др. (октябрь 2018 г.). «Структурные идеи о регуляции TRPV5 эндогенными модуляторами». Nature Communications . 9 (1): 4198. Bibcode :2018NatCo...9.4198H. doi :10.1038/s41467-018-06753-6. PMC 6179994 . PMID  30305626. 
  7. ^ Fine M, Schmiege P, Li X (октябрь 2018 г.). "2-опосредованная регуляция человеческого TRPML1". Nature Communications . 9 (1): 4192. doi :10.1038/s41467-018-06493-7. PMC 6180102 . PMID  30305615. 
  8. ^ Yin Y, Le SC, Hsu AL, Borgnia MJ, Yang H, Lee SY (март 2019). «Структурная основа охлаждающего агента и липидов, чувствительных к холоду каналом TRPM8». Science . 363 (6430): eaav9334. doi :10.1126/science.aav9334. PMC 6478609 . PMID  30733385. 
  9. ^ abcd Robinson CV, Rohacs T, Hansen SB (сентябрь 2019 г.). «Инструменты для понимания наномасштабной липидной регуляции ионных каналов». Trends in Biochemical Sciences . 44 (9): 795– 806. doi :10.1016/j.tibs.2019.04.001. PMC 6729126. PMID  31060927 . 
  10. ^ abc Comoglio Y, Levitz J, Kienzler MA, Lesage F, Isacoff EY, Sandoz G (сентябрь 2014 г.). «Фосфолипаза D2 специфически регулирует калиевые каналы TREK посредством прямого взаимодействия и локального производства фосфатидной кислоты». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (37): 13547– 52. Bibcode : 2014PNAS..11113547C. doi : 10.1073/pnas.1407160111 . PMC 4169921. PMID  25197053 . 
  11. ^ ab Cabanos C, Wang M, Han X, Hansen SB (август 2017 г.). "2 Антагонизм каналов TREK-1". Cell Reports . 20 (6): 1287– 1294. doi :10.1016/j.celrep.2017.07.034. PMC 5586213. PMID  28793254 . 
  12. ^ Хамуда АК, Сангхви М, Саулс Д, Мачу ТК, Блантон МП (апрель 2006 г.). «Оценка липидных потребностей никотинового ацетилхолинового рецептора Torpedo californica». Биохимия . 45 (13): 4327–37 . doi :10.1021/bi052281z. PMC 2527474. PMID  16566607 . 
  13. ^ Hite RK, Butterwick JA, MacKinnon R (октябрь 2014 г.). "Модуляция фосфатидной кислотой функции датчика напряжения канала Kv". eLife . 3 . doi : 10.7554/eLife.04366 . PMC 4212207 . PMID  25285449. 
  14. ^ Zheng H, Liu W, Anderson LY, Jiang QX (22 марта 2011 г.). "Липидзависимое управление потенциалзависимым калиевым каналом". Nature Communications . 2 (1): 250. Bibcode :2011NatCo...2..250Z. doi :10.1038/ncomms1254. PMC 3072105 . PMID  21427721. 
  15. ^ Yang SF, Freer S, Benson AA (февраль 1967). «Трансфосфатидилирование фосфолипазой D». Журнал биологической химии . 242 (3): 477–84 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)96298-8 . PMID  6022844.
  16. ^ Боке, Николя; Нури, Хьюз; Бааден, Марк; Ле Пупон, Шанталь; Шанжё, Жан-Пьер; Деларю, Марк; Корринджер, Пьер-Жан (январь 2009 г.). «Рентгеновская структура пентамерного лиганд-управляемого ионного канала в явно открытой конформации». Природа . 457 (7225): 111–114 . Бибкод : 2009Natur.457..111B. дои : 10.1038/nature07462. ПМИД  18987633.
  17. ^ Хеммингс HC, Jr; Ригельхаупт, PM; Кельц, MB; Солт, K; Экенхофф, RG; Орсер, BA; Голдштейн, PA (июль 2019 г.). «На пути к всестороннему пониманию механизмов действия анестезии: десятилетие открытий». Тенденции в фармакологических науках . 40 (7): 464– 481. doi :10.1016/j.tips.2019.05.001. PMC 6830308. PMID  31147199 . 
  18. ^ Teng J, Loukin S, Anishkin A, Kung C (январь 2015 г.). «Принцип силы от липида (FFL) механочувствительности, в целом и в элементах». Pflügers Archiv . 467 (1): 27– 37. doi :10.1007/s00424-014-1530-2. PMC 4254906. PMID  24888690 . 
  19. ^ Powl AM, East JM, Lee AG (апрель 2008 г.). «Анионные фосфолипиды влияют на скорость и степень потока через механочувствительный канал большой проводимости MscL». Биохимия . 47 (14): 4317– 28. doi :10.1021/bi702409t. PMC 2566799. PMID  18341289 . 
  20. ^ Nayebosadri A, Petersen EN, Cabanos C, Hansen SB (2018). «Датчик толщины мембраны в каналах TREK-1 преобразует механическую силу». doi :10.2139/ssrn.3155650. {{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  21. ^ Hilgemann DW (октябрь 2007 г.). «Локальные сигналы PIP(2): когда, где и как?». Pflügers Archiv . 455 (1): 55– 67. doi :10.1007/s00424-007-0280-9. PMID  17534652. S2CID  29839094.
  22. ^ Chung HW, Petersen EN, Cabanos C, Murphy KR, Pavel MA, Hansen AS и др. (январь 2019 г.). «Молекулярная мишень для отсечки длины спиртовой цепи». Журнал молекулярной биологии . 431 (2): 196–209 . doi :10.1016/j.jmb.2018.11.028. PMC 6360937. PMID  30529033 . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Липид-управляемые_ионные_каналы&oldid=1231029972"