Кари Стефанссон
Исландский невролог (родился в 1949 году)

Кари Стефанссон
Рожденный( 1949-04-06 )6 апреля 1949 г. (75 лет)
Рейкьявик , Исландия
Альма-матерУниверситет Исландии
ИзвестныйПопуляционная генетика
Супруг
Вальгердюр Олафсдоттир
​
​
( м.  1970; умер  в 2021 )
Дети4
Веб-сайтwww.decode.com

Кари Стефанссон [a] (родился 6 апреля 1949 г.) [1] — исландский невролог , основатель и генеральный директор биофармацевтической компании deCODE genetics, базирующейся в Рейкьявике . В Исландии он стал пионером в использовании популяционной генетики для понимания вариаций в последовательности человеческого генома. Его работа была сосредоточена на том, как генерируется геномное разнообразие, и на открытии вариантов последовательности, влияющих на восприимчивость к распространенным заболеваниям. Этот популяционный подход послужил моделью для национальных геномных проектов по всему миру и способствовал реализации нескольких аспектов точной медицины. [2] [3]

Биография

Кари Стефанссон родился в 1949 году в Рейкьявике , Исландия . [4] Он был вторым младшим из пяти детей Сольвейг Халлдорсдоттир и Стефана Йонссона, радиоведущего, писателя и демократического социалиста, члена парламента. [5] Он закончил среднее образование в Рейкьявикском младшем колледже и получил степень доктора медицины в 1976 году и степень доктора медицины в 1986 году в Университете Исландии . Он был женат на Вальгердюр Олафсдоттир с 1970 года до ее смерти 11 ноября 2021 года. [6] В июне 2012 года его дочь Сольвейг «Сола» Карадоттир вышла замуж за Дхани Харрисона , сына покойного Джорджа Харрисона и его жены Оливии Харрисон . [7] [8] Стефанссон говорит, что он многим обязан своему брату, который страдает шизофренией. Сначала он думал стать писателем и свидетельствует, что был ненасытным читателем. Его любимый автор — Исаак Башевис Зингер . [9]

Академическая карьера

После стажировки в Национальной больнице Исландии он отправился в Чикагский университет, чтобы работать под руководством Барри Арнасона (по совпадению, канадца исландского происхождения ). Там он закончил ординатуру по неврологии и невропатологии и в 1983 году присоединился к факультету. В 1993 году он был назначен профессором неврологии, невропатологии и неврологии в Гарвардском университете и начальником отделения невропатологии в больнице Бет Исраэль в Бостоне . Находясь в Бостоне , он и его коллега Джеффри Гулчер решили вернуться в Исландию, чтобы провести генетические исследования для определения риска рассеянного склероза . [10] Стефанссон оставил обе должности в 1997 году после основания deCODE и возвращения в Рейкьявик. [11] С 2010 года он занимает должность профессора медицины в Университете Исландии. [12] Он является сертифицированным неврологом и невропатологом как в Исландии, так и в США. [13]

От биологии к генетике

Научная работа Стефанссона была сосредоточена на нейродегенеративных заболеваниях. [14] Подход к этому исследованию, основанный на белковой биологии, включал попытки картирования сложных процессов с использованием ограниченных образцов, в основном мозговой ткани умерших пациентов. Несмотря на постоянные публикации, Стефанссон был разочарован темпами прогресса и часто не знал, были ли белки, которые он характеризовал, вовлечены в возникновение заболевания или являются продуктом процесса заболевания. [15] Он и его коллеги пришли к сомнению даже принятое определение рассеянного склероза (РС) как аутоиммунного заболевания. [16]

Когда его перевели из Чикаго в Гарвард, Стефанссон начал думать, что геном может стать лучшей отправной точкой, чем биология. Гены кодируют белки, поэтому идентификация генов и конкретных генетических вариаций, которые пациенты имеют тенденцию разделять чаще, чем здоровые люди, должна обеспечить точку опоры в патогенезе заболевания. [17] При этом они могут указать на биологически значимые цели для новых лекарств и предиктивной диагностики. [18]

Однако в середине 1990-х годов инструменты для чтения последовательности генома были примитивными. Данные были скудными и дорогими для получения, и основным ранним направлением проекта « Геном человека» была разработка лучших методов. [19] В то же время одним из решений было использование генетики — того, как геном смешивается и передается от одного поколения к другому — в качестве средства получения большего количества информации из имеющихся данных. [20] У братьев и сестер общая половина генома; но у двоюродных братьев и сестер — одна восьмая, у троюродных братьев и сестер — одна тридцать вторая и т. д. Поэтому изучение пациентов, связанных расширенными генеалогиями, должно позволить более эффективно находить унаследованный компонент любого фенотипа или признака , даже с использованием маркеров низкого разрешения.

Назад в Исландию

Важным вопросом было, можно ли найти такие расширенные генеалогии и где. Это не тот вопрос, который задавали себе многие ведущие генетики в отношении распространенных заболеваний. [21] Будучи исландцем, Стефанссон знал страсть страны к генеалогии не понаслышке и вырос и обучался в ее национальной системе здравоохранения. В 1995 году он и его коллега и бывший аспирант Джеффри Гулчер решили отправиться в Исландию, чтобы изучать рассеянный склероз. Работая с врачами в национальной системе здравоохранения, они выявили сотни пациентов и родственников, которые сдали им образцы крови, чтобы начать их исследование. Как исландцы, они почти по определению были родственниками, и благодаря национальному увлечению генеалогией эти отношения могли быть установлены.

Когда Стефанссон и Гульчер вернулись в Бостон, их предложение о гранте было отклонено NIH , у которого было мало опыта финансирования работы с использованием дальних родственников. Но Стефанссон увидел потенциал в Исландии для использования того же подхода для поиска генетического компонента практически любого распространенного заболевания. [22] Это было за пределами возможностей академической лаборатории, и он связался с венчурными фирмами, чтобы выяснить, может ли такое предприятие финансироваться как частная компания. Летом 1996 года он привлек 12 миллионов долларов из нескольких американских венчурных фондов, чтобы основать deCODE genetics. [23] Он и Гульчер переехали в Исландию, чтобы начать работу, и оставили свои должности в Гарварде в следующем году. [24]

deCODE и популяционный подход

Стефанссон задумал deCODE как промышленное предприятие для генетики человека. В отличие от преобладающей академической модели, когда ученые занимаются отдельными проектами в своих отдельных лабораториях, он предложил собирать и генерировать как можно больше генеалогических, медицинских и геномных данных по всему населению. Используя биоинформатику и статистику, deCODE мог затем объединить и добыть все эти данные вместе для корреляций между вариациями в последовательности и любым заболеванием или признаком, практически без гипотез. [25] Бизнес-модель заключалась в финансировании этих усилий через партнерство с фармацевтическими компаниями, которые использовали бы открытия для разработки новых лекарств. [26]

Исландия имела источники данных, необходимые для этого «популяционного подхода»: высококачественная система здравоохранения с одним плательщиком; относительно однородное население, которое сделало бы поиск вариантов заболевания менее сложным; [27] образованное гражданство, которое было готово предоставить ДНК и медицинскую и санитарную информацию для исследований; и, что самое уникальное, всеобъемлющие национальные генеалогии. [28]  Мэри Клэр Кинг , которая использовала семейные родословные для определения BRCA1 при раке груди, была среди ученых, которые осознали потенциал этих записей. Как она сказала New Yorker, «иметь возможность проследить генеалогию целой нации на протяжении тысячи лет... и получить образцы крови и тканей от здоровых живых людей... может стать одним из сокровищ современной медицины». [29]

С самого начала стратегия Стефанссона была спорной. Сообщество геномистов все еще было далеко от создания первой последовательности человеческого генома; он предлагал систему данных для добычи сотен тысяч геномов. Гены, связанные с более редкими синдромами, были идентифицированы в изолированных семьях на Сардинии, Ньюфаундленде, в Финляндии и других местах, а вариант BRCA2 был обнаружен в Исландии, но он хотел рассмотреть наиболее распространенные проблемы общественного здравоохранения. [30] The Wall Street Journal назвал это начинание «большой авантюрой», сославшись на известных ученых, что «на сегодняшний день нет никаких научных доказательств того, что исследователи могут расшифровать генетику сложного заболевания среди населения Исландии — или любой другой страны». [31] А deCODE была частной компанией, которая взяла целую нацию в качестве единицы исследования, с беспрецедентным уровнем общественного участия, который это повлечет за собой.

Наибольшие споры вызвало предложение Стефанссона в 1997 году создать базу данных копий медицинских записей из национальной службы здравоохранения для корреляции с генеалогическими и геномными данными. [32] Поддержанный подавляющим большинством общественности и членов парламента, Закон о базе данных сектора здравоохранения, разрешающий создание такой базы данных и ее лицензирование для коммерческого использования, был принят в 1998 году. Но он встретил яростное сопротивление со стороны группы местных ученых и врачей, а также многих международных биоэтиков. [33] Противники базы данных сектора здравоохранения Исландии (IHD) возражали против использования государственных данных частным предприятием и против предполагаемого согласия в качестве модели использования медицинских записей в исследованиях. Они утверждали, что проект ставит под угрозу конфиденциальность данных отдельных лиц, подавит научную свободу, и они в целом не одобряли новую финансируемую венчурным капиталом модель биомедицинских инноваций, которую представлял deCODE. [34]

Стефанссон подвергся нападкам за IHD и его более широкий подход. [35] Он утверждал, что deCODE не только не вытесняет традиционные источники данных или исследователей, но и создает новый масштаб ресурсов и возможностей, в том числе для здравоохранения; приносит пользу обществу, репатриируя и нанимая исландских ученых в передовых областях; и следует международным нормам согласия, одновременно устанавливая новые стандарты в крупномасштабных исследованиях, под надзором государственных органов по биоэтике и защите данных, а также новых протоколов защиты данных и конфиденциальности. [36] Критики в то время остались не убежденными. Стэнфордский биоэтик Хэнк Грили просто пришел к выводу, что «исландская модель не является хорошим прецедентом для подобных исследований в других местах». [37]

Научный вклад

Осуществимость популяционной генетики и национальных геномных проектов

Как архитектор, научный руководитель и очень публичное лицо deCODE, одним из основных вкладов Стефанссона было продемонстрировать, что геномика может быть реализована в национальном масштабе, и предоставить реализованный пример того, как это сделать. [38] К тому времени, когда Human Genome Project и Celera опубликовали свои черновые последовательности человеческого генома в 2001 году, его видение популяционной генетики уже оформилось и привело к ранним открытиям вариаций последовательностей, связанных с болезнями, эволюцией человека и историей популяции. [39] [40] В 2002 году deCODE использовал свои возможности в Исландии, чтобы опубликовать генетическую карту генома, которая была использована для завершения окончательной сборки референсной последовательности человеческого генома. [41]  К середине десятилетия даже бывшие критики признали, что то, что Стефанссон создавал в Исландии посредством полностью согласованного индивидуального участия и добычи данных, действительно было важным примером для перспективных геномных проектов в Великобритании, США, Канаде, Швеции, Эстонии и других странах, а также для основания новых институтов, таких как Институт Брода. [42] [43]

Одним из столпов успеха стратегии Стефанссона стала его способность убеждать десятки тысяч людей добровольно принять участие в исследовании deCODE, а также связывать и анализировать их данные с помощью генеалогий. Раннее партнерство с местным разработчиком программного обеспечения Фридриком Скуласоном создало компьютеризированную национальную генеалогическую базу данных, которая связала всех ныне живущих исландцев и включала большинство людей, которые когда-либо жили в Исландии за последние одиннадцать столетий. [44] В 2003 году одна из версий этой базы данных, называемая Íslendingabók, была размещена в свободном доступе в Интернете для любого человека с исландским национальным идентификационным номером и используется тысячами граждан каждый день. [45] Версия, используемая в исследовании, заменяет имена зашифрованными персональными идентификаторами, контролируемыми Комиссией по защите данных Исландии. Это позволяет создавать родословные, связывающие генетические и фенотипические данные любой группы людей анонимным образом. Стефанссон и Гульчер опубликовали структуру этой системы защиты данных для использования в других геномных проектах. [46]

Основным способом набора для исследования deCODE было сотрудничество с врачами из разных служб здравоохранения, которые составляли списки пациентов с различными заболеваниями, которых затем приглашали принять участие. Участие подразумевает не только письменное информированное согласие, но и заполнение анкет о состоянии здоровья; прохождение подробного клинического обследования и измерений; и сдачу крови для выделения ДНК; все это происходит в специальной клинике и требует от участников нескольких часов для завершения. [47] IHD так и не был создан, его научное и деловое обоснование в значительной степени было вытеснено реакцией исландцев на предоставление своих данных по одному. [48] К 2003 году, когда около 95% людей, приглашенных для участия, согласились сделать это, более 100 000 приняли участие в исследовании одного или нескольких из трех десятков заболеваний. [49] К 2007 году это число выросло до 130 000; [50] а к 2018 году — до более чем 160 000. Это примерно 70% всех взрослых граждан, у 60 000 из которых полностью секвенирован геном. [51]

На каждом последующем этапе технологии чтения генома — от микросателлитных маркеров до однонуклеотидных полиморфизмов и секвенирования всего генома — это участие является уникальным как доля популяции, а также последовательно включает в себя одну из крупнейших коллекций геномных данных в мире в абсолютном выражении. [52] Используя генеалогии, deCODE может вводить данные о последовательностях всей популяции, получая единый зашифрованный, пригодный для анализа набор данных из более чем 300 000 полных геномов. [53]

Открытия и публикации

Руководя своими коллегами из deCODE, чтобы они постоянно создавали и повторно запрашивали эти наборы данных о популяции, Стефанссон внес постоянный вклад в понимание того, как генерируются вариации в последовательности генома и как они влияют на здоровье и болезни. Майлз Экстон, давний редактор Nature Genetics , отметил на праздновании 20-летия deCODE, что это руководство вывело deCODE и Исландию «на передний край революции, которая дала многое из того, что было обещано в картировании человеческого генома». [54]  

Эти открытия, инструменты и наблюдения были представлены научному сообществу в сотнях научных публикаций. Стефанссон руководит и контролирует все исследования в deCODE и является старшим автором его статей, а руководители проектов и групп являются первыми авторами и соавторами, привлеченными из сотен местных и международных учреждений и организаций, с которыми deCODE сотрудничает. [55]   Многие из них являются примечательными вкладами в эту область, и Стефанссон и несколько его коллег из deCODE неизменно входят в число наиболее цитируемых ученых в области генетики и молекулярной биологии. [56]

Формирование человеческого разнообразия и механизмы эволюции

В более чем дюжине крупных статей, опубликованных за почти двадцать лет, Стефанссон и его коллеги использовали свой целостный взгляд на всю популяцию, чтобы построить новую картину человеческого генома как системы передачи информации. Они предоставили подробное представление о том, как геном использует рекомбинацию , мутацию de novo и генную конверсию для продвижения и создания собственного разнообразия, но в определенных рамках.

В 2002 году deCODE опубликовал свою первую карту рекомбинации генома человека. Она была создана с использованием 5000 микросателлитных маркеров и выделила 104 исправления в черновике сборки генома проекта Human Genome Project, что немедленно увеличило точность черновика с 93 до 99%. Но с точки зрения эволюционной биологии она продемонстрировала в новых деталях неслучайное расположение рекомбинаций — перетасовку генома, которая идет на создание яйцеклеток и спермы — и то, что женщины рекомбинируют в 1,6 раза чаще, чем мужчины. [57]

Затем они показали, что женщины старшего возраста рекомбинируют больше, чем молодые; что более высокая рекомбинация коррелирует с более высокой фертильностью; [58] и что большая инверсия на хромосоме 17 в настоящее время находится под положительным эволюционным отбором в европейских популяциях, при этом носители имеют более высокие показатели рекомбинации и фертильности, чем неносители. [59]   Вторая карта рекомбинации, опубликованная в 2010 году, использовала 300 000 однонуклеотидных полиморфизмов и выявила различные горячие точки рекомбинации между женщинами и мужчинами, а также новые генетические вариации, которые влияют на скорость рекомбинации и которые делают это по-разному в европейских и африканских популяциях. [60]

Эта карта также показала, что, хотя женщины ответственны за большую часть рекомбинации, мужчины генерируют большую часть мутаций de novo . В широко обсуждаемой статье 2012 года они продемонстрировали, что количество таких мутаций — вариантов, которые появляются в геномах детей, но не наследуются ни от одного из родителей — увеличивается с возрастом отца и представляет собой основной источник редких заболеваний у детей. [61]   Подробный анализ различных типов и распределения материнских и отцовских мутаций de novo был опубликован в 2017 году, [62]  а последующая статья продемонстрировала, как мутации de novo у родителей могут передаваться. [63]  

Третий источник геномного разнообразия, генные конверсии , трудно обнаружить, кроме как рассматривая очень большие генеалогии. deCODE объединил геномные и генеалогические данные примерно 150 000 человек, чтобы продемонстрировать, что этот процесс, как и кроссоверная рекомбинация, чаще встречается у женщин; зависит от возраста; и что мужские и женские генные конверсии, как правило, являются комплементарными по типу, так что они контролируют друг друга. [64]   В 2019 году deCODE использовал генеалогии, большое количество полных геномных последовательностей (WGS), которые он завершил в предыдущие годы, и данные генотипирования большинства населения, чтобы опубликовать третью карту рекомбинации генома. Это первая карта, созданная с использованием данных WGS, и, как и предыдущие карты, она была открыта для мирового научного сообщества. [65]  

Вклад в популяционную историю и генетическую антропологию включает новаторскую работу по скорости и механизмам мутаций в митохондриях и Y-хромосоме; [66]   сравнение древней и современной ДНК; [67] характеристику соответствующих норвежских и кельтских корней митохондрий и Y-хромосом в исландской популяции; [68] наблюдения за явлением генетического дрейфа, когда изолированная популяция со временем расходится с исходными популяциями; [69] связь между родством и фертильностью; [70] влияние структуры популяции на вариации, связанные с болезнями, и наоборот, [71]  и общепопуляционный каталог людей с нокаутами, у которых отсутствуют определенные гены. [72]  

В 2018 году deCODE использовал свои возможности для реконструкции генома Ганса Йонатана , одного из первых исландцев африканского происхождения. Он иммигрировал в Исландию в 1802 году, и его геном был реконструирован из фрагментов геномов 180 из его почти 800 ныне живущих потомков, прослеживаемых через Íslendingabok . [73]

Генетика распространенных заболеваний и признаков

Стефанссон, вероятно, наиболее известен за вклад, который он и его коллеги из deCODE внесли в открытие генетических вариаций, связанных с риском заболевания и рядом других признаков. Популяционный подход — масштаб и широта ресурсов и фокус на перекрестном анализе разрозненных наборов данных — стал ключом к этой производительности. Он позволяет использовать как широкие, так и строгие определения фенотипов, быстро проверять идеи, а ученым deCODE — следовать за данными, а не за своими собственными гипотезами. [74]   Это привело к ряду открытий, которые связывают заболевания и иногда используют генетику даже для переопределения фенотипов необычными способами, и Стефанссон потратил значительное время на объяснение этих открытий и их полезности для научных и непрофессиональных СМИ. Обычно открытия, сделанные в Исландии, публикуются вместе с проверкой в ​​других популяциях. И наоборот, deCODE часто использовал свои ресурсы для проверки открытий, сделанных в других местах. Среди наиболее примечательных из этих открытий, по болезням и признакам:

болезнь Альцгеймера

В 2012 году был обнаружен вариант гена APP , который защищает носителей от болезни Альцгеймера (БА) и защищает пожилых людей от снижения когнитивных способностей. Он широко цитировался и использовался для информирования о разработке ингибиторов BACE1 в качестве потенциальных методов лечения. [75]   Стефанссон и команда deCODE также обнаружили варианты генов TREM2 и ABCA7 , которые увеличивают риск БА. [76]   

Шизофрения, другие психические расстройства, когнитивные функции

Стефанссон и его команда использовали широту наборов данных компании и связи между заболеваниями и чертами, чтобы обнаружить новые варианты риска для психических заболеваний, а также для уточнения понимания возмущений, которые определяют эти состояния и природу самого познания. Исследования в начале 2000-х годов сопоставили участие гена нейрегулина 1 в шизофрении, что привело к существенным исследованиям в этом новом пути. [77]   В течение следующих пятнадцати лет они использовали стандартный GWAS и сниженную плодовитость в качестве промежуточного фенотипа, чтобы сосредоточиться на SNP и вариациях числа копий (CNV), связанных с риском шизофрении и других расстройств; [78]   они продемонстрировали, что генетические факторы риска шизофрении и аутизма вызывают когнитивные отклонения даже у контрольных субъектов; [79]   они связали шизофрению, биполярное расстройство как с креативностью, так и с риском зависимости; [80]   они определили генетические варианты, связанные с образовательными достижениями и детским познанием; [81] и продемонстрировали, что эти варианты в настоящее время находятся под отрицательным эволюционным отбором. [82]   Рассматривая распространенные психические расстройства, когнитивные процессы и черты в популяции, этот объем работы внес вклад в современное понимание этих состояний не как отдельных фенотипов, а как связанных посредством нарушения фундаментальных когнитивных функций.

Рак

Стефанссон и его коллеги сделали многочисленные новаторские открытия вариантов генома, которые повышают риск многих распространенных видов рака. Они сыграли роль в формировании ныне общепринятой новой парадигмы понимания рака: его следует определять по крайней мере в молекулярных терминах так же, как и в том, где он возникает в организме. deCODE опубликовал целостные доказательства этого в семейной агрегации всех видов рака, диагностированных у кого-либо в Исландии за пятьдесят лет, а также другие исследования агрегации. [83]  Они продемонстрировали с помощью базовой генетики, что в то время как определенные виды рака группируются в семьях, другие группируются неспецифичным для определенного участка образом, указывая на общие молекулярные причины. Они обнаружили, что локус хромосомы 8q24 как скрывает варианты риска для многих типов рака, [84]  и варианты в генах TERT, TP53 и LG24 как факторы риска для множественных видов рака. [85]  

deCODE обнаружил ряд вариантов последовательностей, связанных с риском рака простаты (а также защитный вариант), [86]   рака молочной железы, [87]   меланомы и базальноклеточной карциномы, [88] рака щитовидной железы, [89] рака мочевого пузыря, [90] рака яичников, [91] рака почки, [92] рака желудка, [93] рака яичек, [94] рака легких, [95] и клонального гемопоэза. [96] Три исследования, проведенные в течение почти десятилетия, продемонстрировали силу наборов данных о населении в Исландии, показав, что как распространенные, так и редкие варианты, связанные с повышенной никотиновой зависимостью и количеством выкуриваемых сигарет в день, также являются фактором риска рака легких и заболевания периферических артерий; то есть, что генетическая предрасположенность к курению в то же время является фактором риска заболеваний, связанных с курением. [97]

Сердечно-сосудистые заболевания

Стефанссон и его группа по исследованию сердечно-сосудистых заболеваний работали с коллегами по всему миру, чтобы обнаружить распространенные и редкие варианты, связанные с риском мерцательной аритмии, [98] ишемической болезни сердца (ИБС), [99] инсульта, [100] заболевания периферических артерий, [101] синдрома слабости синусового узла, [102] а также аортальной и внутричерепной аневризмы. [103] Среди их примечательных недавних открытий — редкий вариант в гене ASGR1 , который обеспечивает существенную защиту от ишемической болезни сердца, основной причины смерти в развитых странах. [104]   Это открытие используется при поиске и разработке лекарств в Amgen . [105] Другое очень крупное исследование, анализирующее клинические данные и данные последовательности всего генома примерно 300 000 человек, обнаружило более дюжины относительно редких вариантов, соответствующих повышенному уровню холестерина. Однако генетические связи с риском ИБС дали новый взгляд на то, как холестерин связан с сердечными заболеваниями. Они сообщили, что измерение уровня холестерина не-ЛПВП лучше отражает риск, чем измерение уровня холестерина ЛПНП, что является стандартной практикой в ​​настоящее время. [106]

Диабет и другие особенности и состояния

deCODE обнаружила связь между диабетом 2 типа (СД2) и вариантами в гене TCF7L2, [107] наиболее важном известном генетическом факторе риска, а также вариантами в CDKAL1 и других генах, связанных с реакцией на инсулин, а также как с увеличением, так и с уменьшением риска СД2. [108] Команда deCODE внесла вклад в понимание генетической изменчивости, влияющей на ряд других заболеваний и признаков, включая глаукому; [109] менархе; [110] эссенциальный тремор; [111] восприимчивость к туберкулезу; [112] рост; [113] экспрессию генов; [114] пигментацию волос, глаз и кожи; [115] стеноз аортального клапана; [116] риносинусит; [117] и десятки других.

В 2014 году Стефанссон встретил Дэвида Альтшулера, тогдашнего заместителя директора Института Брода, который остановился в deCODE по пути из Финляндии и Швеции. Альтшулер руководил исследовательской работой по диабету 2 типа и обнаружил редкий вариант, который, казалось, защищал даже людей с общими факторами риска образа жизни от развития заболевания. Стефанссон искал ассоциацию в данных deCODE, которая подтвердила, что у исландцев не было точного варианта, обнаруженного командой Альтшулера, но был другой в том же гене, который явно защищал от диабета 2 типа. [118]    Затем команда deCODE добавила свой вариант в статью, опубликованную в Nature Genetics. [119]

Государственно-частное сотрудничество и развитие прецизионной медицины

Хотя deCODE представляет собой первый и наиболее всеобъемлющий национальный геномный проект в мире, он никогда не финансировался государством. Это всегда был бизнес, который опирался на добровольное участие граждан и врачей национальной системы здравоохранения в качестве партнеров в научных открытиях. Эти отношения между гражданами и частным предпринимательством, которые казались логичными Стефанссону, противоречащими интуиции другим и не нравились некоторым, становятся все более распространенными. [120]   Одним из факторов, лежащих в основе его успеха и стимулирующих участие в Исландии, является, несомненно, национальная гордость, превращающая небольшой размер страны и историческую изоляцию в уникальное преимущество в важной области. Другим является то, что открытия применяются для попытки создания и продажи реальных продуктов для улучшения медицины и здоровья. В интервью 2017 года бывший президент Исландии Вигдис Финнбогадоттир выразила общее мнение: «Если исландцы могут внести свой вклад в здоровье мира, я более чем горжусь. Я благодарна». [121]  

Персональная геномика и диагностика риска заболеваний

Стефанссон работал над тем, чтобы превратить открытия своей компании в полезные с медицинской точки зрения и коммерчески успешные продукты. Некоторые из них были весьма инновационными и проложили путь для новых отраслей и рынков. В годы после того, как Íslendingabok выложил генеалогии исландцев в Интернет, Genographic Project и такие компании, как MyHeritage , FamilyTreeDNA и Ancestry, запустили веб-сайты, чтобы дать возможность людям во всем мире попытаться использовать генетику для построения своих генеалогий . [122]   В ноябре 2007 года deCODE запустил deCODEme, первый персональный геномный сервис, за которым на следующий день последовал поддерживаемый Google 23andMe . [123]   deCODEme включал полигенные оценки риска, построенные главным образом на его открытиях, для оценки индивидуальной предрасположенности к десяткам распространенных заболеваний, подход, которому следовали 23andMe и другие. Опубликованные маркеры риска deCODE обеспечили наиболее строго проверенную основу для всех таких сервисов. [124]

Стефанссон также курировал вывод на рынок клинических тестов deCODE для определения полигенного риска диабета 2 типа, сердечного приступа, рака простаты, мерцательной аритмии и инсульта. [125]   Маркетинг этих продуктов и deCODEme прекратился из-за финансовых проблем компании в 2011 году, но недавние громкие исследования из Массачусетской больницы общего профиля возродили интерес к медицинскому тестированию полигенного риска. Эти тесты используют больше маркеров и новых алгоритмов для построения вариантов риска и подхода, впервые примененного в Исландии для этих же заболеваний. [126]

Открытие лекарств

Тем не менее, главной целью Стефанссона всегда было использование генома для информирования о разработке лучших лекарств. За годы до того, как точная медицина стала общепринятым термином, он хотел обеспечить ее основу: найти и проверить мишени для лекарств, укорененные в путях заболевания, а не полагаться на пробы и ошибки в медицинской химии, [127] и иметь возможность тестировать и назначать лекарства пациентам, которые, скорее всего, хорошо отреагируют. [128]   Это решает давние проблемы производительности в разработке лекарств, и Стефанссон финансировал компанию в основном за счет партнерства с фармацевтическими компаниями. Соглашение на 200 миллионов долларов с Roche по открытию генов и мишеней в 1998 году стало ранним признаком интереса отрасли к геномике для создания лучших лекарств. [129]   Другие партнерства были сформированы с Merck, Pfizer, Astra Zeneca и другими. В середине 2000-х годов компания ввела несколько своих собственных соединений в клиническую разработку, но не имела финансовых ресурсов для продолжения их разработки после своего банкротства и реструктуризации в 2009 году. [130]  

Самым длительным, глубоким и продуктивным партнерством было партнерство с Amgen. В 2012 году Amgen купила deCODE за 415 миллионов долларов. С тех пор она работает как полностью принадлежащая, но достаточно независимая дочерняя компания, применяя свои возможности по всему процессу разработки лекарств Amgen, сохраняя при этом локальный контроль над своими данными и наукой. [131] При полной поддержке Amgen она продолжает публиковать как коммерчески значимые открытия генов и лекарственных препаратов, так и исследования человеческого разнообразия и эволюции, представляя яркий пример того, как коммерческие цели, фундаментальная наука и публичное распространение результатов могут быть взаимовыгодными. [132]

Интеграция с Amgen совпала с началом крупномасштабного секвенирования всего генома в deCODE и вменением этих данных во все исландские данные компании. С этими данными Стефанссон и его коллеги в Amgen считали, что геномика может быть преобразующей для разработки лекарств таким образом, который был невозможен с помощью только данных SNP-чипа и GWAS. [133]   Важно то, что они могли идентифицировать редкие, высокоэффективные мутации, влияющие на распространенные фенотипы — короче говоря, самые экстремальные версии распространенных заболеваний — давая лекарственные мишени с потенциально лучше подтвержденным и более поддающимся лечению терапевтическим потенциалом. Этот подход «редко для распространенного» теперь используется многими фармацевтическими компаниями. [134] Идентификация ASGR1 была примером этого и была взята на вооружение при разработке новых лекарств для борьбы с холестерином. [135]  

В более широком смысле, давний главный научный сотрудник Amgen Шон Харпер сказал в 2018 году, что «с приобретением deCODE мы получили промышленную возможность заниматься популяционной генетикой», которая могла бы обеспечить генетическую валидацию человека для любой цели или соединения. deCODE оценила весь клинический портфель Amgen в течение месяца после приобретения, предоставив информацию, которая помогла избежать клинических неудач и расставить приоритеты и направить испытания. Харпер утверждает, что эта модель «разработки лекарств с упором на цель» позволила компании решить собственную версию эндемичной проблемы производительности отрасли. Он подсчитал, что «просто [имея] сильную генетическую поддержку для половины вашего портфеля, вы можете повысить свою норму прибыли от инвестиций в НИОКР примерно на 50%». [136]  

Здравоохранение: скрининг BRCA2

В 2018 году deCODE запустила веб-сайт, который позволяет исландцам запрашивать анализ своих данных о последовательностях, чтобы определить, несут ли они SNP в гене BRCA2 , связанный со значительно повышенным риском рака груди и простаты у исландцев. [137]   Это был первый случай, когда deCODE, которая в первую очередь является исследовательской организацией, вернула участникам информацию из своих исследовательских данных. Стефанссон много лет пытался убедить Министерство здравоохранения Исландии, что это серьезная проблема общественного здравоохранения, которую данные deCODE могут решить практически бесплатно, и это было всего лишь одним из самых четких из многих подобных возможных применений точной медицины в здравоохранении в Исландии. [138]  

Не получив ответа от системы здравоохранения, Стефанссон пошел дальше и передал этот вопрос в руки граждан. По состоянию на конец 2018 года около 40 000 человек, более десяти процентов населения, использовали сайт, чтобы узнать свой статус BRCA2. Сотни людей смогли узнать, что они являются носителями, и Национальная больница создала свои консультационные и другие службы, чтобы помочь тем, кто хочет решить, как они хотят использовать эту информацию для защиты своего здоровья. [139]   Учитывая заболеваемость и смертность от рака груди и простаты, связанные с BRCA2, доступность этой информации должна позволить предотвратить и выявить на ранней стадии сотни видов рака и спасти десятки жизней. [140]  

Подход к населению Исландии как глобальная модель

Представляя Стефанссона для лекции по случаю вручения премии Уильяма Аллана на ежегодной конференции Американского общества генетики человека 2017 года , Марк Дейли , тогдашний содиректор Института Брода , сказал:  

«невозможно игнорировать всепроникающую парадигму, включающую биобанки, набранные с полным вовлечением населения, исторические данные медицинских регистров, инвестиции в крупномасштабный сбор генетических данных и статистическую методологию, а также совместные последующие действия в академических и отраслевых границах. Часто упускается из виду, что Кари и его коллеги из deCODE предоставили шаблон для этого двигателя открытий. Более того, легко забыть, что когда Кари основал deCODE Genetics 21 год назад, эти концепции считались довольно радикальными и вряд ли будут иметь успех. Он был и в прямом, и в переносном смысле на своем собственном маленьком острове. Как выразился Питер Доннелли , «количество стран, которые сейчас инвестируют миллионы в подобные ресурсы, является поразительным свидетельством проницательности его видения». [141]

После успеха Исландии, страны, которые сейчас реализуют или планируют национальные геномные проекты разного масштаба, сферы охвата и обоснования, включают Великобританию (через UK Biobank , а также Genomics England и Scottish Genomes Partnership по отдельности); США ( All of Us , а также Million Veteran Program [142] ), Австралию, [143] Канаду, [144] Дубай, [145] Эстонию , Финляндия, [146] Францию, [147] Гонконг, [148] Японию, [149] Нидерланды, [150] Катар, [151] Саудовскую Аравию, [152] Сингапур, [153] Южную Корею, [154] Швецию, [155] и Турцию. [156] Проекты, финансируемые в основном или частично фармацевтическими компаниями для информирования об открытии целевых лекарственных средств, включают FinnGen (частично возглавляемый Марком Дейли), Regeneron/Geisinger, [157] и Genomics Medicine Ireland. [158]

В апреле 2019 года Стефанссон был назначен первым президентом Северного общества генетики человека и прецизионной медицины, созданного для создания общескандинавской структуры для исследований генетики человека и применения геномики в здравоохранении во всем регионе с целью получения и интеграции геномных и медицинских данных из Исландии, Норвегии, Швеции, Дании, Финляндии и Эстонии.

Награды и почести

Стефанссон получил высокие награды в области биомедицинских исследований и генетики, включая премию Андерса Яхреса за медицинские исследования , премию Уильяма Аллана [159] и медаль Ганса Кребса [160] .

Его работа была признана организациями пациентов и исследователей, такими как Американское общество по борьбе с болезнью Альцгеймера, а также крупными международными изданиями и организациями, включая Time, [161]   Newsweek, [162]   Forbes, [163]   BusinessWeek [164]   и Всемирный экономический форум. [165] 

Он также получил высшую награду Исландии — Орден Сокола . [166]

В 2019 году он был избран иностранным членом Национальной академии наук США и получил международную премию KFJ от Rigshospitalet , одного из старейших и самых престижных медицинских учреждений Дании. [167] [168]

Стефанссон является образцом для профессора Ларуса Йоханссона в «Dauðans óvissi tími» Траина Бертельссона и главного злодея сатирической книги Оттара М. Нордфьорда «Jón Ásgeir & afmælisveislan» 2007 года , в которой он создаёт женскую версию Давида Оддссона по образцу. волос Давида. Он является моделью Хролфура Зофаниаса Магнуссона, директора компании CoDex, в CoDex 1962 автора Sjón . [169] [170] В своем романе 2002 года Jar City Арналдур Индридасон смешивает критические и юмористические ссылки на deCODE и Стефанссона, создавая смутно зловещий генетический институт в Рейкьявике, возглавляемый скрупулезно вежливой, миниатюрной брюнеткой по имени Каритас. В киноверсии 2006 года, снятой Балтасаром Кормакуром , Стефанссон (ростом 6 футов 5 дюймов и с седыми волосами) играет самого себя, добавляя момент правды , но теряя сатирическую иронию своего тезки. [171] Он также снялся в документальном фильме Бобби Фишер против мира , где он участвовал в спорных дебатах с покойным Бобби Фишером . [172] [173]

Вопреки распространенному мнению, Кари Стефанссон не был образцом Одина в «Варгольде», [174] серии графических романов, вдохновленных скандинавской мифологией . Художник-график Йон Палл Халлдорссон объясняет, что сходство между его изображением скандинавского бога Одина и Кари Стефанссона чисто случайно.

Примечания

  1. ^ Это исландское имя . Фамилия — патроним , а не фамилия ; в Исландии его называют по имени Кари , но на международном уровне его могут называть Стефанссон .

Ссылки

  1. ^ Гуннлаугур Харальдссон, изд. (2000). Læknar á Íslandi [ Краткие биографии исландских врачей ]. Тьодсага. п. 963.
  2. ↑ Маркс, Вивьен (27 августа 2015 г.). «ДНК нации». Nature . 524 (7566): 503– 505. Bibcode :2015Natur.524..503M. doi : 10.1038/524503a . ISSN  0028-0836. PMID  26310768.
  3. ^ Ан, Джун Ён (16 октября 2017 г.). «Национальные проекты по геному человека: обновление и повестка дня». Эпидемиология и здоровье . 39 : e2017045. doi :10.4178/epih.e2017045. ISSN  2092-7193. PMC 5675980. PMID 29056031  . 
  4. ^ "Биографии делегатов SY". Имперский колледж Лондона. Архивировано из оригинала 21 октября 2004 г.
  5. ^ Уведомление о некрологе Стефана Йонссона, Morgunblaðið , 18 сентября 1990 г., доступно по адресу http://timarit.is/view_page_init.jsp?pageId=1729310.
  6. ^ "Андлат: Валгердур Олафсдоттир" . Morgunblaðið (на исландском языке). 12 ноября 2021 г. Проверено 12 ноября 2021 г.
  7. ^ "Сольвейг Карадоттир и лыжи от Дхани Харрисон" . ДВ (на исландском языке). 22 ноября 2016 года . Проверено 7 мая 2019 г.
  8. ^ "Ekki merkilegast við hana Sólveigu dottur mina að hún sé eiginkona sonar Джорджа Харрисона" . nutiminn.is . 23 августа 2015 г. Архивировано из оригинала 23 сентября 2019 г. . Проверено 7 мая 2019 г.
  9. ^ «Что, если бы вы знали, когда умрете?» Haaretz
  10. ^ Профиль руководителя из журнала BusinessWeek [1] [ нерабочая ссылка ‍ ]
  11. ^ "Страница управления веб-сайтом компании". 6 февраля 2013 г. Получено 2 мая 2019 г.
  12. ^ "Страница персонала, Университет Исландии" . Получено 2 мая 2019 г. .
  13. ^ "Биография спикера Human Genome Meeting 2019". Архивировано из оригинала 2 мая 2019 года . Получено 2 мая 2019 года .
  14. ^ Его особое внимание было сосредоточено на дегенерации миелина при рассеянном склерозе. Подборку его публикаций этого периода можно найти в Google Scholar.
  15. ^ Адам Пиоре, «Принесите нам ваши гены: стремление ученого-викинга победить болезнь», Nautilus, 2 июля 2015 г.
  16. ^ Гулчер, Дж. Р., Вартанян, Т. и Стефанссон К., «Является ли рассеянный склероз аутоиммунным заболеванием?» Clinical Neuroscience 2(3-4):246-52 (1994)
  17. ↑ Современные взгляды на этот потенциал см. в книге М. С. Гайера и Ф. С. Коллинза «Проект генома человека и будущее медицины», Американский журнал детских болезней , 147(11):1145-52 (ноябрь 1993 г.)
  18. ^ Авторитетный взгляд середины 1990-х годов на перспективы генетики в диагностике, Мин Дж. Хури и Дайан К. Вагенер, «Эпидемиологическая оценка использования генетики для улучшения прогностической ценности факторов риска заболеваний», Американский журнал генетики человека , 56:835-844, 5 января 1995 г.
  19. ^ Ф.С. Коллинз и др., «Новые цели проекта генома человека в США: 1998–2003 гг.», Science , т. 282, стр. 682–689, 23 октября 1998 г.
  20. ^ Влиятельное раннее (и в то время еще в значительной степени теоретическое) обсуждение различных возможных подходов к распространенным, а не редким заболеваниям представлено в работе ES Lander и NJ Schork, «Генетическое исследование сложных признаков», Science, том 265, выпуск 5181, стр. 2037–2048, 30 сентября 1994 г.
  21. ^ Это не было очевидным, что нужно искать. Даже известные эксперты, которые предсказывали будущую мощь популяционной генетики и ассоциативных исследований, похоже, не считали, что анализ сцепления может быть распространен на распространенные заболевания и помогать в ассоциативных исследованиях посредством популяционных генеалогий. Нил Риш и Кэтлин Мерикангас , «Будущее генетических исследований сложных человеческих заболеваний», Science , т. 273, № 5281, стр. 1516–1517, 13 сентября 1996 г.; Аравинда Чакраварти, «Популяционная генетика: извлечение смысла из последовательности», Nature Genetics 21, стр. 56–60, 1 января 1999 г.
  22. ↑ Николас Уэйд, «УЧЕНЫЙ ЗА РАБОТОЙ/Кари Стефанссон; Охота за генами болезней в генеалогиях Исландии», New York Times , 18 июня 2002 г.
  23. ^ от Alta Venture Partners, Polaris Venture Partners , ARCH Venture Partners , Atlas Venture и др. Полный список ранних инвесторов можно найти в исландской деловой газете Frjals Verslun от 1 марта 1998 г., стр. 37
  24. ↑ Объявление о начале деятельности deCODE на первой странице Morgunblaðið , 31 мая 1996 г.
  25. ↑ Раннее описание модели и процесса открытия Стефанссоном и Гульчером, когда они еще планировали построить IHD, в "Популяционной геномике: закладывании основы для моделирования и нацеливания генетических заболеваний", Клиническая химия и лабораторная медицина (требуется подписка) 36(8):523-7, 1 августа 1998 г.
  26. ↑ Хорошее раннее изложение видения Стефанссона и его бизнес-модели в статье Стивена Д. Мура «Биотехнологическая фирма превращает Исландию в гигантскую генетическую лабораторию», Wall Street Journal (требуется подписка) , 3 июля 1997 г.
  27. ^ Gulcher, J, Helgason A, Stefansson, K, "Genetic homogeneity of Icelanders," Nature Genetics (требуется подписка) том 26, стр. 395, декабрь 2000 г. Одним из примеров относительной генетической однородности, но глобальной полезности изучения исландской популяции является рак молочной железы. Во всем мире существует множество вариантов гена BRCA2, которые, как известно, значительно повышают риск рака молочной железы, но в Исландии по сути есть один связанный с заболеванием вариант, который был опубликован накануне оперативного запуска deCODE в Исландии: Steinnun Thorlacius et al., "A single BRCA2 mutation in male and female breast cancer families from Iceland with various cancer phenotypes," Nature Genetics (требуется подписка) , том 13, стр. 117–119, 1 мая 1996 г. Теперь у deCODE есть веб-сайт, который позволяет исландцам узнать, являются ли они носителями мутации.
  28. ^ Ресурсы и их полезность для открытия генов кратко изложены в первом пресс-релизе deCODE: «Исландская компания Genomics идентифицировала местоположение гена эссенциального тремора» от 25 августа 1997 г. на веб-сайте компании.
  29. ↑ Цитируется в статье Майкла Спектера «Расшифровка Исландии», The New Yorker (требуется подписка) , 18 января 1999 г.
  30. ^ См., например, Франческо Кука и др., «Распределение гаплотипов DR4 в Сардинии предполагает первичную связь диабета I типа с локусами DRB1 и DQB1», Иммунология человека , том 43, выпуск 4, стр. 301-308, август 1995 г.; Э. М. Петти и др. , «Картирование гена наследственного гиперпаратиреоза и пролактиномы (MEN1Burin) на хромосоме 11q: доказательства эффекта основателя у пациентов из Ньюфаундленда», Американский журнал генетики человека , 54(6): 1060–1066, июнь 1994 г.; Мелани М. Махтани и др. , «Картирование гена диабета 2 типа, связанного с дефектом секреции инсулина, с помощью сканирования генома в финских семьях», Nature Genetics (требуется подписка) , том 14, стр. 90–94, 1 сентября 1996 г.; Steinnun Thorlacius et al. , «Единичная мутация BRCA2», там же.
  31. ↑ Стивен Д. Мур, «Биотехнологическая фирма превращает Исландию в», цит. соч.
  32. ↑ Гульчер и Стефанссон, «Популяционная геномика: закладывание основ», там же.
  33. ^ Стефанссон и Гульчер ссылаются на опросы, показывающие общественную поддержку IHD в 75% в "Исландской саге о централизованной базе данных здравоохранения и демократическом принятии решений", Nature Biotechnology (требуется подписка) (требуется подписка), том 17, стр. 620, июль 1999 г. Исландские противники IHD создали организацию под названием Mannvernd, чтобы бороться с ней и поощрять людей осуществлять свое право на отказ. Количество отказов дает одну конкретную меру сопротивления идее, а также, наоборот, меру того, сколько людей либо поддерживают идею, либо не имеют твердого мнения. Согласно архивному снимку веб-сайта Mannvernd от сентября 2003 г., за пять лет после принятия закона, разрешающего IHD, отказались чуть более 20 000 человек, или 7% от населения 2003 г. в 288 000 человек.
  34. ^ Книги и основные исследовательские статьи биоэтиков по этим темам включают: Майк Фортун, Перспективная геномика: Исландия и генетика deCODE в мире спекуляций (Беркли: Издательство Калифорнийского университета, 2008); David Winickoff, "Genome and nation: Iceland's Health Sector Database and its heritage,"  Innovations: Technology Governance Globalization 1(2):80-105, February 2006"; Henry T. Greely , "Iceland's plan for genomics research: Facts and implications," Jurimetrics (требуется подписка) 40, no. 2, pp153-91, Winter 2000; и Jon Merz, "Iceland, Inc?: On the ethics of commercial population genomics", Social Science & Medicine 58(6):1201-9, April 2004. Помимо Mannvernd's, еще один веб-сайт в Беркли, Калифорния, был посвящен антропологическим последствиям deCODE и генетическим исследованиям в Исландии: http://www.lib.berkeley.edu/iceland/
  35. ^ Стефанссон и Гульчер подсчитали, что к 1999 году было опубликовано более 700 статей и интервью. Об этом и их взгляде на преимущества того, что делал deCODE: «Исландская сага о централизованной базе данных здравоохранения», op. cit. Частичный снимок количества, характера и источников статей можно увидеть в архивном представлении от мая 1999 года веб-сайта Mannvernd, исландской организации, созданной для противодействия ИБС, и в очень подробной библиографии, заархивированной 7 мая 2019 года в Wayback Machine , созданной доктором Скули Сигурдссоном, ведущим членом Mannvernd.
  36. ^ J Gulcher, K Kristjansson, H Gudbjartsson, K Stefansson, «Защита конфиденциальности с помощью стороннего шифрования в генетических исследованиях в Исландии», European Journal of Human Genetics (требуется подписка) , том 8, стр. 739–742, 3 октября 2000 г.
  37. ↑ Генри Т. Грили, «План Исландии по исследованию геномики», там же.
  38. ↑ Как популяционная стратегия Стефанссона изменила мышление в этой области и открытие генов к середине 2000-х годов в статье Ли Сильвера «Возрождение биологии: прорыв в генетической науке», Newsweek , 9 октября 2007 г.
  39. ↑ Проект «Геном человека» был опубликован в журнале Nature , проект Celera — в журнале Science , оба 15 февраля 2001 г.
  40. ^ Список основных публикаций deCODE, практически во всех из которых Стефанссон является старшим автором, представлен по годам на веб-сайте компании по адресу https://www.decode.com/publications/
  41. ^ JL Weber, «The Iceland Map» и A Kong et al. , «A high resolution recombination map of the human genome», Nature Genetics (требуется подписка) , том 31, стр. 225–226 и 241–247 соответственно, 10 июня 2002 г. О том, как карта улучшила точность референтной последовательности, см. Nicholas Wade, «Human genome sequence has errors, Scientists say», New York Times , 11 июня 2002 г.
  42. ^ В 1999 году исландский антрополог Гисли Палссон уже отметил успех модели deCODE: Гисли Палссон и Пол Рабинов, "Исландия: случай национального проекта генома", Anthropology Today Vol. 15, No. 5, стр. 14-18, 5 октября 1999 года. Отчет 2009 года, подготовленный организацией GeneWatch, ярым противником IHD и использования данных медицинских записей в исследованиях без явного согласия, отмечает deCODE как главный источник вдохновения для UK Biobank. В 2000 году биоэтик Джордж Аннас уже отметил эмуляцию подхода deCODE, New England Journal of Medicine (требуется подписка) , 342:1830-1833, 15 июня 2000 года; Дэвид Виникофф, "Геном и нация", op. cit. О ранних успехах deCODE и их значении в качестве примера для других проектов биобанков и в этой области в целом см. также Николас Уэйд, «Ученый за работой/Кари Стефанссон: Охота за генами болезней в генеалогических древностях Исландии», New York Times , 18 июня 2002 г.
  43. ^ Джоселин Кайзер, "Бум баз данных населения от Исландии до США", Science (требуется подписка) Vol. 298, Issue 5596, pp. 1158–1161, 8 ноября 2002 г. Ни у кого больше не было сопоставимых генеалогий, но Эрик Ландер был вдохновлен масштабом и подходом, основанным на данных, в Исландии и основал Институт Брода с идеей использования быстро развивающихся технологий для получения большего количества данных — чипов SNP и затем секвенирования — для обеспечения открытий. Ли Сильвер, "Возрождение биологии: прорыв в генетической науке", Newsweek, 9 октября 2007 г.
  44. ^ Эта база данных является исключительно полной и охватывает период с переписи населения Исландии 1703 года , первой в мире полной национальной переписи населения, которая в настоящее время является частью зарегистрированного всемирного наследия ЮНЕСКО, и охватывает период до прибытия первых жителей в IX веке.
  45. ^ Цифры использования, приведенные на странице Wiki Íslendingabok . Более подробное обсуждение давнего наблюдателя, антрополога Гисли Палссона, в "The Web of Kin: An Online Genealogical Machine," в Sandra C. Bamford, ed., Kinship and Beyond: The Genealogical Model Reconsidered (Нью-Йорк: Berghahn Books, 2009), стр. 84–110.
  46. ^ Подробности работы системы защиты конфиденциальности см. в работе Гульчера и др. «Защита конфиденциальности с помощью стороннего шифрования», там же.
  47. ^ Хорошее раннее описание того, как людей просят участвовать и как их данные используются в исследованиях, можно найти на стр. 7–9 годового отчета deCODE за 2002 год, поданного в SEC.
  48. ^ К 2004 году правительство и deCODE фактически прекратили все работы над IHD и двинулись дальше. На странице 10 годового отчета deCODE за 2003 год, поданного в SEC, компания описала взаимное отсутствие активности: «По состоянию на март 2004 года правительственный обзор протоколов шифрования и защиты данных IHD, который начался в апреле 2000 года, не был завершен. Когда и если этот обзор и выдача соответствующей сертификации безопасности будут завершены, мы оценим, стоит ли и когда вообще продолжать разработку IHD в свете наших приоритетов и ресурсов на тот момент. В свете наших текущих бизнес-планов и приоритетов мы не ожидаем, что IHD станет существенным аспектом нашего бизнеса в ближайшем будущем».
  49. ↑ Хелен Пирсон, «Профиль: Кари Стефанссон», Nature Medicine , том 9, стр. 1099, 1 сентября 2003 г.; уровень участия в годовом отчете deCODE за 2002 г., поданном в SEC, стр. 8.
  50. ↑ Джеймс Батчер, «Кари Стефанссон, генерал генетики», The Lancet, 27 января 2007 г.
  51. ↑ Анна Азволинская, «Мастер-декодер: профиль Кари Стефанссона», The Scientist , 1 марта 2019 г.
  52. ^ В 2018 году большинство передовых национальных усилий по геному все еще стремились создать и собрать 100 000 полных геномных последовательностей в одном месте. См. Алекс Филлипидис, "10 стран в клубе геномов 100K", Clinical Omics , 30 августа 2018 г.
  53. ^ Новаторская ранняя методология фазирования и импутирования представлена ​​в A Kong et al. , «Обнаружение общего происхождения, фазирование на больших расстояниях и импутирование гаплотипов», Nature Genetics (требуется подписка) , том 40, страницы 1068–1075, 17 августа 2008 г. Первая опубликованная импутация последовательности датируется 2015 г.: DF Gudbjartsson et al. , «Масштабное секвенирование всего генома исландской популяции», опубликовано в рамках специального выпуска «Геномы исландцев», Nature Genetics (требуется подписка) , 47, стр. 435–444, 25 мая 2015 г.
  54. ^ Экстон также отметил, что, несмотря на сотни публикаций ученых deCODE в других местах, 111 статей, или пять процентов статей, опубликованных за время его пребывания в журнале за предыдущие двенадцать лет, вышли из deCODE. Комментарии Экстона взяты из его выступлений на конференции, посвященной 20-летию deCODE, состоявшейся в Рейкьявике 30 сентября 2016 года, видеозапись доступна на веб-сайте компании по адресу https://www.decode.com/20-years/
  55. ^ Список всех основных публикаций deCODE с 1997 года можно найти на веб-сайте компании по адресу https://www.decode.com/publications/
  56. ^ Последние списки высокоцитируемых ученых по адресу https://hcr.clarivate.com/resources/archived-lists/ Архивировано 20 апреля 2019 г. на Wayback Machine
  57. ^ A Kong et al. , «Карта рекомбинации высокого разрешения генома человека», Nature Genetics (требуется подписка) , том 31, стр. 241–247, 10 июня 2002 г.
  58. ^ A Kong et al. , «Скорость размножения и репродуктивный успех», Nature Genetics (требуется подписка) , том 36, стр. 1203–1206, 3 октября 2004 г.
  59. ^ H Stefansson et al. , «Распространенная инверсия в условиях отбора у европейцев», Nature Genetics (требуется подписка) , том 37, страницы 129–137, 16 января 2005 г.
  60. ^ A Kong et al. , «Различия в скорости мелкомасштабной рекомбинации между полами, популяциями и особями», Nature (требуется подписка) , том 467, стр. 1099–1103, 28 октября 2010 г.
  61. ^ A Kong et al. , «Частота мутаций de novo и важность возраста отца для риска заболевания», Nature, том 488, стр. 471–475, 23 августа 2012 г.
  62. ^ H Jonsson et al. , «Влияние родителей на мутации зародышевой линии человека de novo в 1548 трио из Исландии», Nature (требуется подписка) , том 549, стр. 519–522, 28 сентября 2017 г.
  63. ^ A Jonsson et al. , «Множественные передачи мутаций de novo в семьях», Nature Genetics (требуется подписка) , том 50, стр. 1674-1680, 5 ноября 2018 г.
  64. ^ BV Halldorsson et al. , «Скорость мейотической генной конверсии зависит от пола и возраста», Nature Genetics (требуется подписка) , том 48, стр. 1377–1384, 19 сентября 2016 г.
  65. ^ BV Halldorsson et al. , «Характеристика мутагенных эффектов рекомбинации с помощью генетической карты на уровне последовательности», Science , том 363, выпуск 6425, eaau1043, 25 января 2019 г.
  66. ^ А. Хельгасон и др. , «Частота точечных мутаций Y-хромосомы у людей», Nature Genetics, (требуется подписка) , том 47, стр. 453–457, 25 марта 2015 г.
  67. ^ А. Хельгасон и др. , «Последовательности первых поселенцев показывают быструю эволюцию в исландском пуле митохондриальной ДНК», PLoS Genetics , 16 января 2009 г.
  68. ^ A Helgason et al. , «Оценка скандинавского и гэльского происхождения у мужчин-поселенцев Исландии», American Journal of Human Genetics , 67(3): 697–717, 7 августа 2000 г.; и A Helgason et al. , «мтДНК и происхождение исландцев: расшифровка сигналов недавней истории населения», American Journal of Human Genetics , 66(3):999-1016, 23 февраля 2000 г.
  69. ^ SS Ebenesersdottir et al ., «Древние геномы из Исландии раскрывают создание человеческой популяции», Science (требуется подписка) , том 360, выпуск 6392, стр. 1028-1032, 1 июня 2018 г.
  70. ^ А. Хелгасон и др. , «Связь между родством и плодовитостью человеческих пар», Science (требуется подписка) , том 319, выпуск 5864, стр. 813-816, 8 февраля 2008 г.
  71. ^ А. Хельгасон и др., «Исландский пример влияния структуры популяции на исследования ассоциаций», Nature Genetics (требуется подписка) , том 37, страницы 90–95, 19 декабря 2004 г.
  72. ^ P Sulem et al., «Идентификация большого набора редких полных человеческих нокаутов», Nature Genetics (требуется подписка) , том 47, страницы 448–452, 25 марта 2015 г.
  73. ^ A Jagadeesan et al. , «Реконструкция африканского гаплоидного генома XVIII века», Nature Genetics (требуется подписка) , том 50, стр. 199–205, 15 января 2018 г. Ханс Джонатан является героем книги исландского антрополога Гисли Палссона « Человек, который украл себя» (Чикаго: Издательство Чикагского университета, 2016 г.), а Стефанссон рассматривал реконструкцию генома Ханса Джонатана в New York Times , The Atlantic , Newsweek , Der Spiegel и других изданиях.
  74. ^ Стефанссон представил раннее объяснение «широкого, но строгого» подхода к определению фенотипов, основанного на добыче данных, на конференции Европейской лаборатории молекулярной биологии (EMBL) в Барселоне в 2000 году; он также обсуждается во многих публикациях. См., например, S Gretarsdottir et al. , «Локализация гена восприимчивости к распространенным формам инсульта в 5q12», American Journal of Human Genetics , том 70, выпуск 3, стр. 593-603, март 2002 г.
  75. ^ T Jonsson et al. , «Мутация в APP защищает от болезни Альцгеймера и возрастного снижения когнитивных способностей», Nature , 488, стр. 96–99, 11 июня 2012 г.; Майкл Спектер, «Хорошие новости о болезни Альцгеймера», The New Yorker , 11 июля 2012 г.; Эвен Каллауэй, «Мутация гена защищает от болезни Альцгеймера», Nature , 11 июля 2012 г.
  76. ^ T Jonsson et al. , «Вариант TREM2, связанный с риском болезни Альцгеймера», New England Journal of Medicine , 368(2):107-16, 10 января 2013 г.; S Steinberg et al. , «Варианты потери функции в ABCA7 повышают риск болезни Альцгеймера», Nature Genetics , 47(5):445-7, 25 марта 2015 г.
  77. ^ H Stefansson et al. , "Neuregulin 1 and susceptibility to schizophrenia," American Journal of Human Genetics , Volume 71, Issue 4, pp 877-892, October 2002. Как и многие ранние выводы, основанные на сцеплении, эта ассоциация сама по себе не оказалась плодотворной, но существенная более поздняя работа была проделана по этому пути. См., например, A Buonanno, "The neuregulin signaling pathway and schizophrenia: From genes to synapses and neural circuits," Brain Research Bulletin , Volume 83, Issues 3–4, pp 122-131, 30 September 2010
  78. ^ H Stefansson et al. , "Крупные рецидивирующие микроделеции, связанные с шизофренией", Nature (требуется подписка) , том 455, стр. 232-6, 11 сентября 2008 г.; H Stefansson et al. , Nature (требуется подписка) , "Распространенные варианты, создающие риск шизофрении", Nature, том 460, стр. 744-7, 6 августа 2009 г.; Niamh Mullins et al. , "Репродуктивная пригодность и генетический риск психических расстройств в общей популяции", Nature Communications , том 8, номер статьи 15833, 13 июня 2017 г.
  79. ^ H Stefansson et al. , «CNVs, повышающие риск аутизма или шизофрении, влияют на когнитивные способности у лиц контрольной группы», Nature , том 505, стр. 361-6, 18 декабря 2013 г.
  80. ^ RA Power et al. , «Полигенные показатели риска шизофрении и биполярного расстройства предсказывают креативность», Nature Neuroscience (требуется подписка) , том 18, стр. 953–955, 8 июня 2015 г.; GW Reginsson et al., «Полигенные показатели риска шизофрении и биполярного расстройства связаны с зависимостью», Addiction Biology , том 23, выпуск 1, стр. 485–492, 25 февраля 2017 г.
  81. ^ Б. Гуннарссон и др. , «Вариант последовательности, связанный с уровнем образования, также влияет на познавательные способности в детстве», Nature Scientific Reports , том 6, номер статьи 36189
  82. ^ А. Конг и др., «Отбор против вариантов в геноме, связанных с образовательными достижениями», Труды Национальной академии наук , 114 (5) E727-E732, 17 января 2017 г.
  83. ^ LT Amundadottir et al. , «Рак как сложный фенотип: модель распределения рака внутри и за пределами нуклеарной семьи», PLoS Medicine , 1(3):e65, 28 декабря 2004 г.; T Gudmundsson et al. , «Анализ семейной агрегации на основе популяции указывает на генетический вклад в большинство случаев почечноклеточного рака», International Journal of Cancer , 100(4):476-9, 13 июня 2002 г.; S Jonsson et al. , «Семейный риск рака легких у исландской популяции», Journal of the American Medical Association (JAMA) , 292(24):2977-83, 22 декабря 2004 г.
  84. ^ J Gudmundsson et al. , «Genome-wide association study identifys a second prostate cancer susceptibility variation at 8q24», Nature Genetics (требуется подписка) , том 39, стр. 631–637, 1 апреля 2007 г.; LA Kiemeney et al. , «Sequence variation on 8q24 confers susceptibility to bladder cancer», Nature Genetics , 40(11):1307-12, 14 сентября 2008 г.; J Gudmundsson et al. , «A study based on whole-genome sequencing yields a rare variation at 8q24 associated with prostate cancer», Nature Genetics (требуется подписка) , том 44, стр. 1326–1329, 28 октября 2012 г.; J Gudmundsson et al. , «Распространенный вариант 8q24.21 связан с раком почечных клеток», Nature Communications , том 4, номер статьи: 2776, 13 ноября 2013 г.
  85. ^ T Rafnar et al. , «Варианты последовательности в локусе TERT-CLPTM1L ассоциируются со многими типами рака», Nature Genetics, (требуется подписка) , 41(2):221-7, 18 января 2009 г.; SN Stacey et al. , «Вариант зародышевой линии в сигнале полиаденилирования TP53 обусловливает восприимчивость к раку», Nature Genetics , 43(11):1098-103, 25 сентября 2011 г.; U Styrkarsdottir et al. , «Бессмысленная мутация в гене LGR4 ассоциируется с несколькими человеческими заболеваниями и другими признаками», Nature (требуется подписка) , том 497, стр. 517–520, 5 мая 2013 г.
  86. ^ LT Amundadottir et al. , «Распространенный вариант, связанный с раком простаты в европейских и африканских популяциях», Nature Genetics (требуется подписка) , 38(6):652-8, 27 мая 2006 г.; J Gudmundsson et al. , «Распространенные варианты последовательностей 2p15 и Xp11.22 обусловливают восприимчивость к раку простаты», Nature Genetics (требуется подписка) , 40(3):281-3, 10 февраля 2008 г.; J Gudmundsson et al. , «Исследования ассоциаций и репликации на уровне генома выявили четыре варианта, связанных с восприимчивостью к раку простаты», Nature Genetics , 41(10):1122-6, 20 сентября 2009 г.; J Gudmundsson et al. , «Исследование, основанное на секвенировании всего генома, выявило редкий вариант в 8q24, связанный с раком простаты», Nature Genetics (требуется подписка) , том 44, страницы 1326–1329, 28 октября 2012 г.; SN Stacey et al. , «Вставка ретротранспозона SVA-E в ген CASP8 связана с защитой от рака простаты», Human Molecular Genetics , 25(5):1008-18, 1 марта 2016 г.; J Gudmundsson et al. , «Геномные ассоциации доброкачественной гиперплазии простаты выявляют генетическую корреляцию с уровнями ПСА в сыворотке», Nature Communications, том 9, номер статьи: 4568, 8 ноября 2018 г.
  87. ^ SN Stacey et al. , «Вариант BARD1 Cys557Ser и риск рака молочной железы в Исландии», PLoS Medicine , 20 июня 2006 г.; SN Stacey et al. , «Распространенные варианты на хромосомах 2q35 и 16q12 обусловливают восприимчивость к раку молочной железы с положительным рецептором эстрогена», Nature Genetics (требуется подписка) , том 39, стр. 865–869, 27 мая 2007 г.; SN Stacey et al. , «Распространенные варианты на хромосоме 5p12 обусловливают восприимчивость к раку молочной железы с положительным рецептором эстрогена», Nature Genetics (требуется подписка) , том 40, стр. 703–706, 27 апреля 2008 г.
  88. ^ DF Gudbjartsson et al. , «Варианты пигментации ASIP и TYR ассоциируются с кожной меланомой и базальноклеточной карциномой», Nature Genetics (требуется подписка) , том 40, стр. 886–891, 18 мая 2008 г.; SN Stacey et al. , «Распространенные варианты 1p36 и 1q42 ассоциируются с кожной базальноклеточной карциномой, но не с меланомой или признаками пигментации», Nature Genetics, том 40, стр. 1313–1318, 12 октября 2008 г.; SN Stacey et al. , «Новые распространенные варианты, влияющие на восприимчивость к базальноклеточной карциноме», Nature Genetics , том 41, стр. 909–914, 5 июля 2009 г.; SN Stacey et al. , «Варианты последовательности зародышевой линии в TGM3 и RGS22 повышают риск базальноклеточной карциномы», Human Molecular Genetics , том 23, выпуск 11, стр. 3045–3053, 1 июня 2014 г.; SN Stacey et al. , «Новые локусы восприимчивости к базальноклеточной карциноме», Nature Communications, том 6, номер статьи 6825, 9 апреля 2015 г.
  89. ^ J Gudmundsson et al. , "Распространенные варианты 9q22.33 и 14q13.3 предрасполагают к раку щитовидной железы в европейских популяциях", Nature Genetics (требуется подписка) том 41, стр. 460–464, 6 февраля 2009 г.; J Gudmundsson et al. , "Обнаружение распространенных вариантов, связанных с низким уровнем ТТГ и риском рака щитовидной железы", Nature Genetics (требуется подписка) том 44, стр. 319–322, 22 января 2012 г.; J Gudmundsson et al. , "Исследование ассоциаций по всему геному выявило пять новых локусов риска рака щитовидной железы", Nature Communications том 8, номер статьи 14517, 14 февраля 2017 г.
  90. ^ L Kiemney et al. , "Вариант последовательности 8q24 обусловливает восприимчивость к раку мочевого пузыря", Nature Genetics (требуется подписка) том 40, стр. 1307–1312, 14 сентября 2008 г.; L Kiemeney et al. , "Вариант последовательности 4p16.3 обусловливает восприимчивость к раку мочевого пузыря", Nature Genetics (требуется подписка) , том 42, стр. 415–419, 28 марта 2010 г.; T Rafnar et al. , "Европейское исследование ассоциаций по всему геному идентифицирует SLC14A1 как новый ген восприимчивости к раку мочевого пузыря", Human Molecular Genetics , том 20, выпуск 21, стр. 4268–428, 11 ноября 2011 г.; T Rafnar et al. , «Исследование ассоциаций по всему геному выявило варианты в 20p12.2, которые ассоциируются с раком мочевого пузыря», Молекулярная генетика человека , том 23, выпуск 20, страницы 5545–5557, 15 октября 2014 г.
  91. ^ T Rafnar et al. , «Мутации в BRIP1 повышают риск рака яичников», Nature Genetics (требуется подписка) , том 43, стр. 1104–1107, 2 октября 2011 г.
  92. ^ T Gudbjartsson et al. , «Анализ семейной агрегации на основе популяции указывает на генетический вклад в большинство случаев почечноклеточного рака», International Journal of Cancer , 13 июня 2002 г.; J Gudmundsson et al. , «Распространенный вариант 8q24.21 связан с почечноклеточным раком», Nature Communications, том 4, номер статьи: 2776, 13 ноября 2013 г.
  93. ^ H Helgason et al. , «Варианты потери функции в ATM повышают риск рака желудка», Nature Genetics (требуется подписка) , том 47, страницы 906–910, 22 июня 2015 г.
  94. ^ JT Bergthorsson et al. , «Полногеномное исследование аллельного дисбаланса в опухолях половых клеток яичек человека с использованием микросателлитных маркеров», Cancer Genetics and Cytogenetics , том 164, выпуск 1, стр. 1-91, 1 января 2006 г.
  95. ^ S Jonsson et al. , «Семейный риск карциномы легких у исландского населения», Журнал Американской медицинской ассоциации (JAMA) , том 292(24), стр. 2977-2983, 22 декабря 2004 г.; TE Thorgeirsson et al. , «Вариант, связанный с никотиновой зависимостью, раком легких и заболеванием периферических артерий», Nature , том 452, стр. 638–642, 3 апреля 2008 г.
  96. ^ Ф. Цинк и др., «Клональный гемопоэз с мутациями-кандидатами-драйверами и без них распространен у пожилых людей», Blood , том 130, стр. 742-752, февраль 2002 г.
  97. ^ TE Thorgeirsson et al ., «Вариант, связанный с никотиновой зависимостью, раком легких и заболеванием периферических артерий», Nature (требуется подписка) , том 452, стр. 638–6423, 3 апреля 2008 г.; TE Thorgeirsson et al. , «Варианты последовательности в генах CHRNB3–CHRNA6 и CYP2A6 влияют на поведение при курении», Nature Genetics (требуется подписка) , том 42, стр. 448–453, 25 апреля 2010 г.; TE Thorgeirsson et al. , «Редкая миссенс-мутация в CHRNA4 ассоциируется с курением и его последствиями», Молекулярная психиатрия , том 21, стр. 594–600, 8 марта 2016 г. Меган Брукс, «Гены влияют на курение и риск рака легких», Reuters , 26 апреля 2010 г.
  98. ^ DF Gudbjartsson et al. , «Варианты, обусловливающие риск фибрилляции предсердий на хромосоме 4q25», Nature (требуется подписка) , том 448, стр. 353–357, 19 июля 2007 г.; DF Gudbjartsson et al. , «Делеция со сдвигом рамки считывания в гене саркомера MYL4 вызывает раннюю семейную фибрилляцию предсердий», European Heart Journal , том 38, выпуск 1, страницы 27–34, 1 января 2017 г.; RB Thorolfsdottir et al. , «Миссенс-вариант в PLEC увеличивает риск фибрилляции предсердий», Журнал Американского колледжа кардиологии , том 70, выпуск 17, стр. 2157–2168, 24 октября 2017 г.; RB Thorolfsdottir et al. , «Варианты кодирования в RPL3L и MYZAP увеличивают риск фибрилляции предсердий», Communications Biology, том 1, статья номер 68, 12 июня 2018 г.
  99. ^ См. примечания 101 и 102 ниже и: A Helgadottir et al. , «Редкие мутации SCARB1 связаны с холестерином липопротеинов высокой плотности, но не с ишемической болезнью сердца», European Heart Journal , том 39, выпуск 23, стр. 2172–2178, 14 июня 2018 г.; E Bjornsson et al., «Редкая мутация донора сплайсинга в гене гаптоглобина связана с уровнями липидов в крови и ишемической болезнью сердца», Human Molecular Genetics, том 26, выпуск 12, стр. 2364–2376, 15 июня 2017 г.; S Gretarsdottir et al., «Вариант сплайсинга в LDLR снижает уровень холестерина липопротеинов невысокой плотности и защищает от ишемической болезни сердца», PLoS Genetics , 1 сентября 2015 г.; E Bjornsson et al. , «Распространенные варианты последовательностей, связанные с ишемической болезнью сердца, коррелируют со степенью коронарного атеросклероза», Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология, том 35, стр. 1526–1531, 1 июня 2015 г.; A Helgadottir et al., «Распространенный вариант на хромосоме 9p21 влияет на риск инфаркта миокарда», Science (требуется подписка) , т. 316, выпуск 5830, стр. 1491–1493, 8 июня 2007 г.; A. Helgadottir et al. , «Ген, кодирующий белок, активирующий 5-липоксигеназу, повышает риск инфаркта миокарда и инсульта», Nature Genetics , том 36, стр. 233–239, 8 февраля 2004 г.
  100. ^ DF Gudbjartsson et al. , "Вариант последовательности в ZFHX3 на 16q22 ассоциируется с фибрилляцией предсердий и ишемическим инсультом", Nature Genetics (требуется подписка) том 41, стр. 876–878, 13 июля 2009 г.; S Gretarsdottir et al. , "Ген, кодирующий фосфодиэстеразу 4D, обусловливает риск ишемического инсульта", Nature Genetics (требуется подписка) , том 35, стр. 131–138, 21 сентября 2003 г.; S Gretarsdottir et al. , "Локализация гена восприимчивости к распространенным формам инсульта в 5q12", American Journal of Human Genetics , том 70, выпуск 3, стр. 593–603, март 2002 г.
  101. ^ TE Thorgeirsson et al., «Вариант, связанный с никотиновой зависимостью, раком легких и заболеванием периферических артерий», op. cit.; G Gudmundsson et al. , «Локализация гена окклюзионной болезни периферических артерий на хромосоме 1p31», American Journal of Human Genetics , том 70, выпуск 3, стр. 586-592, март 2002 г.
  102. ^ H Holm et al. , «Редкий вариант гена MYH6 связан с высоким риском синдрома слабости синусового узла», Nature Genetics (требуется подписка) , том 43, стр. 316–320, 6 марта 2011 г.
  103. ^ A Helgadottir et al. , «Один и тот же вариант последовательности 9p21 ассоциируется с инфарктом миокарда, аневризмой брюшной аорты и внутричерепной аневризмой», Nature Genetics (требуется подписка) , том 40, стр. 217–224, 6 января 2008 г.; S Gretarsdottir et al. , «Исследование ассоциаций на уровне генома выявляет вариант последовательности в гене DAB2IP, обусловливающий восприимчивость к аневризме брюшной аорты», Nature Genetics (требуется подписка) , том 42, стр. 692–697, 11 июля 2010 г.
  104. ^ P Nioi et al. , «Вариант ASGR1, связанный с пониженным риском ишемической болезни сердца», New England Journal of Medicine , том 374, стр. 2131-2141, 2 июня 2016 г.
  105. ^ Это открытие привлекло значительное внимание ученых и СМИ. См., например, Мэтт Херпер, «Исследователи Amgen обнаружили ген, который снижает риск сердечного приступа», Forbes , 18 мая 2016 г.; Антонио Регаладо, «Amgen обнаружил ген, предотвращающий сердечный приступ», MIT Technology Review , 18 мая 2016 г.; Эвен Каллауэй, «Защитный ген вселяет надежду на следующий блокбастер для лечения сердца», Nature , 19 мая 2016 г.
  106. ^ A Helgadottir et al. , «Варианты с большим влиянием на липиды крови и роль холестерина и триглицеридов в ишемической болезни сердца», Nature Genetics (требуется подписка) том 48, страницы 634–639, 2 мая 2016 г.
  107. ^ SFA Grant et al ., «Вариант гена 2, подобного фактору транскрипции 7 (TCF7L2), повышает риск развития диабета 2 типа», Nature Genetics (требуется подписка) , том 38, стр. 320–323, 15 января 2006 г.; A Helgason et al., «Уточнение влияния вариантов гена TCF7L2 на диабет 2 типа и адаптивную эволюцию», Nature Genetics (требуется подписка) , том 39, стр. 218–225, 7 января 2007 г.
  108. ^ V Steinthorsdottir et al. , «Вариант в CDKAL1 влияет на реакцию инсулина и риск диабета 2 типа», Nature Genetics (требуется подписка) , том 39, стр. 770–775, 26 апреля 2007 г.; V Steinthorsdottir et al. , «Идентификация низкочастотных и редких вариантов последовательностей, связанных с повышенным или сниженным риском диабета 2 типа», Nature Genetics (требуется подписка) , том 46, стр. 294–298, 26 января 2014 г.; EV Ivarsdottir et al., «Влияние вариантов последовательностей на дисперсию уровней глюкозы предсказывает риск диабета 2 типа и учитывает наследуемость», Nature Genetics (требуется подписка) , том 49, стр. 1398–1402, 7 августа 2017 г.; Дж. Гудмундссон и др., «Два варианта на хромосоме 17 повышают риск рака простаты, а вариант в TCF2 защищает от диабета 2 типа», там же.
  109. ^ G Thorleifsson et al. , «Распространенные варианты вблизи CAV1 и CAV2 связаны с первичной открытоугольной глаукомой», Nature Genetics (требуется подписка) , том 42, стр. 906–909, 12 сентября 2010 г.; G Thorleifsson et al. , «Распространенные варианты последовательности в гене LOXL1 обусловливают восприимчивость к эксфолиативной глаукоме», Science (требуется подписка) , том 317, выпуск 5843, стр. 1397–1400, 7 сентября 2007 г.
  110. ^ P Sulem et al., «Исследование ассоциаций по всему геному выявляет варианты последовательности 6q21, связанные с возрастом менархе», Nature Genetics (требуется подписка) , том 41, стр. 734–738, 17 мая 2009 г.
  111. ^ H Stefansson et al., «Вариант последовательности гена LINGO1 обусловливает риск эссенциального тремора», Nature Genetics (требуется подписка) , том 41, стр. 277–279, 1 февраля 2009 г.
  112. ^ G Sveinbjornsson et al., «Варианты последовательности HLA класса II влияют на риск туберкулеза в популяциях европейского происхождения», Nature Genetics (требуется подписка) , том 48, стр. 318–322, 1 февраля 2016 г.
  113. ^ DF Gudbjartsson et al. , «Множество вариантов последовательностей, влияющих на разнообразие роста взрослого человека», Nature Genetics , том 40, стр. 609–615, 6 апреля 2008 г.; S Benonisdottir et al. , «Эпигенетические и генетические компоненты регуляции роста», Nature Communications , том 7, номер статьи 13490, 16 ноября 2016 г.
  114. ^ V Emilsson et al. , «Генетика экспрессии генов и ее влияние на болезни», Nature (требуется подписка) , том 452, стр. 423–428, 27 марта 2008 г.
  115. ^ P Sulem et al., «Две недавно идентифицированные генетические детерминанты пигментации у европейцев», Nature Genetics (требуется подписка) , том 40, стр. 835–837, 18 мая 2008 г.; P Sulem et al., «Генетические детерминанты пигментации волос, глаз и кожи у европейцев», Nature Genetics (требуется подписка) , том 39, стр. 1443–1452, 12 октября 2007 г.
  116. ^ A Helgadottir et al. , «Геномный анализ дает новые локусы, связанные со стенозом аортального клапана», Nature Communications , том 9, статья номер 987, 7 марта 2018 г.
  117. ^ RP Kristjansson et al. , «Вариант с потерей функции в ALOX15 защищает от носовых полипов и хронического риносинусита», Nature Genetics (требуется подписка) , том 51, стр. 267–276, 14 января 2019 г.
  118. ↑ История, рассказанная Джиной Колатой, «Редкая мутация убивает ген, ответственный за диабет», New York Times , 2 марта 2014 г.
  119. ^ J Flannick et al. , «Мутации потери функции в SLC30A8 защищают от диабета 2 типа», Nature Genetics (требуется подписка) , том 46, стр. 357–363, 2 марта 2014 г.
  120. ^ В 2006 году один житель Рейкьявика и участник исследования deCODE сказал, что около 90% людей считали, что участие в исследовании, финансируемом фармацевтическими компаниями, имеет смысл, в то время как около 10% были против, что примерно соответствует уровню участия опрошенных. Майкл Д. Лемомик, «Исландский эксперимент: как крошечная островная нация захватила лидерство в геномной революции», Time, 12 февраля 2006 года. Те, кто не согласен, продолжают высказываться, даже несмотря на то, что имитация модели deCODE распространяется: см., например, Эмму Джейн Кирби, «ДНК Исландии: самые ценные гены мира?», BBC News , 19 июня 2014 года.
  121. ^ Масштаб воздействия модели и цитата Финнбогадоттир в Кэтрин Оффорд, «Изучение исландской модели для генетических исследований», The Scientist , 1 июня 2017 г.
  122. ↑ Дэвид П. Гамильтон, «Генетическая генеалогия набирает популярность», VentureBeat , 17 октября 2007 г.
  123. ^ Николас Уэйд, «Компания предлагает оценку генома», New York Times , 16 ноября 2007 г.; Дэвид П. Гамильтон, «23andMe позволяет вам искать и делиться своим геномом — сегодня», VentureBeat , 17 ноября 2007 г.
  124. ^ deCODEme и другие тесты, кроме 23andMe, больше не предлагаются, но современные примеры открытий deCODE, являющихся основополагающими для сканирования персонального генома, изучающего подтвержденный риск диабета 2 типа и ишемической болезни сердца, можно увидеть в G Palomaki et al., "Использование геномных панелей для определения риска развития диабета 2 типа у населения в целом: целевой обзор на основе фактических данных", Genetics in Medicine , том 15, стр. 600–611, август 2013 г.; Рабочая группа по оценке применения генома в практике и профилактике (EGAPP), "Рекомендации рабочей группы EGAPP: геномное профилирование для оценки сердечно-сосудистого риска с целью улучшения здоровья сердечно-сосудистой системы", Genetics in Medicine, том 12, стр. 839–43, декабрь 2010 г.
  125. ^ Пример полигенных тестов риска deCODE и других, предлагаемых в пресс-релизе компании: «deCODE обнаруживает генетические маркеры, которые повышают эффективность тестирования ПСА для выявления рака простаты», 15 декабря 2010 г.
  126. ^ Амит В. Кхера и др., «Генетический риск, приверженность здоровому образу жизни и ишемическая болезнь сердца», New England Journal of Medicine, том 375, стр. 2349–2358 (декабрь 2016 г.); Амит В. Кхера, «Полногеномные полигенные оценки распространенных заболеваний выявляют лиц с риском, эквивалентным моногенным мутациям», Nature Genetics (требуется подписка) , том 50, стр. 1219–1224, 13 августа 2018 г. Освещение этих статей в New York Times , Nature , Forbes и MIT Technology Review возродило почти дословные дискуссии десятилетней давности как о ценности таких тестов, так и о пробелах в понимании врачами и широкой общественностью того, что означают эти результаты.
  127. ^ См. Стивен Д. Мур, «Биотехнологическая фирма превращает остров в гигантскую генетическую лабораторию», цит. выше. О появлении термина «точная медицина» Люк Тиммерман, «Что кроется в названии? Многое, когда речь заходит о „точной медицине“», Xconomy , 4 февраля 2013 г.
  128. ^ Один из примеров взглядов Стефанссона на роль генетики в разработке лекарств и в контексте растущей геномной индустрии в статье Энн Тайер «Эволюция геномики: небольшие поставщики технологий и крупные фармацевтические компании становятся союзниками для поиска причин заболеваний, проверки целей и понимания реакции на лекарства», Chemical and Engineering News , 8 декабря 2003 г.
  129. ↑ О размышлениях, стоящих за сделкой с Roche, с небольшой долей лихорадочных преувеличений и инсинуаций того времени, см. Элиот Маршалл, «Исландские белокурые амбиции», Mother Jones , май/июнь 1998 г.
  130. ^ Эмили Сингер, «DeCODE останавливает разработку лекарств», MIT Technology Review , 22 января 2010 г.
  131. ^ О приобретении и его обосновании в широком контексте, а также о том, что deCODE сохраняет независимый контроль над своими данными, см. Мэтта Херпера, «Сделкой с DeCode компания Amgen стремится открывать лекарства, как мы и намеревались сделать в 1999 году», Forbes , 10 декабря 2012 г.
  132. ^ На научной странице веб-сайта Amgen представлено множество публикаций и проектов deCODE.
  133. ^ А. Камб, С. Харпер и К. Стефанссон, «Генетика человека как основа для разработки инновационных лекарств», Nature Biotechnology (требуется подписка) , том 31, стр. 975–978, ноябрь 2013 г.
  134. ^ Наиболее известным примером этого являются ингибиторы PCSK9 , выявленные у семей с редкой гиперхолестеринемией, а затем разработанные в более широком смысле для снижения уровня холестерина и снижения риска сердечных заболеваний.
  135. ↑ Обсуждение прогресса в этой стратегии см. в статье Мег Тиррелл «Исландская генетическая золотая жила и человек, стоящий за ней», CNBC, 6 апреля 2017 г.
  136. ↑ Цитируется в статье Эшера Малларда «Аудиенция с... Шоном Харпером», Nature Reviews Drug Discovery (требуется подписка) , том 17, стр. 10–11, январь 2018 г.
  137. ↑ Пресс-релиз компании об открытии сайта Arfgerd.is (только на исландском языке), 15 мая 2018 г.
  138. ↑ Об отсутствии реакции со стороны правительства см. Энди Коглан, «Предупреждайте людей о генетических рисках для здоровья, говорит руководитель deCODE», New Scientist , 25 марта 2015 г.
  139. ^ Статистика в: Северный альянс по клинической геномике, «Отчет о 6-м клиническом семинаре NACG, архивировано 10 мая 2019 г. в Wayback Machine », 21 ноября 2018 г., стр. 9
  140. ^ По оценкам Национального института рака США, около 75% женщин с мутацией риска BRCA2 заболеют раком груди до достижения 80-летнего возраста. О худшем прогнозе для носителей вариантов BRCA2 с раком простаты см. MR Akhbari et al. , «Влияние мутации BRCA2 на смертность от рака простаты, обнаруженного скринингом», British Journal of Cancer , том 111, стр. 1238–1240, 9 сентября 2014 г.
  141. ^ M Daly, «Введение в премию Уильяма Аллана 2017 года: Кари Стефанссон», American Journal of Human Genetics, том 102, выпуск 3, стр. 350, 1 марта 2018 г.
  142. ^ «Программа Million Veteran (MVP)». 29 апреля 2022 г.
  143. ^ "Бюджеты". 30 октября 2018 г.
  144. ^ "Геном Канады |".
  145. ^ "Dubai Genomics". Архивировано из оригинала 10 мая 2019 года . Получено 10 мая 2019 года .
  146. ^ "Finnish Genomes Empowering Personalised and Predictive Health | FIMM". Архивировано из оригинала 2 июня 2016 г.
  147. Ссылки ​ France Génomique (на французском языке) . Проверено 12 июня 2024 г.
  148. ^ «Гонконгский ДНК-проект по секвенированию десятков тысяч геномов». 16 января 2019 г.
  149. ^ «Инициатива по редким и недиагностированным заболеваниям (IRUD)».
  150. ^ «Геном Нидерландов».
  151. ^ "Главная | Программа генома Катара".
  152. ^ "Public Portal - Saudi Human Genome Program". Архивировано из оригинала 10 мая 2019 года.
  153. ^ "Институт генома Сингапура (ГИС)".
  154. ^ «UNIST принимает участие в запуске «Генома Кореи в Ульсане»». 23 мая 2023 г.
  155. ^ "SciLifeLab". Архивировано из оригинала 10 мая 2019 года.
  156. ^ "TÜRKİYE SAĞLIK ENSTİTÜLERI BAŞKANLIĞI" . Архивировано из оригинала 10 мая 2019 года.
  157. ^ «Центр генетики Regeneron (RGC): Секвенирование ДНК человека».
  158. ^ "Архивная копия". Архивировано из оригинала 10 мая 2019 года . Получено 10 мая 2019 года .{{cite web}}: CS1 maint: архивная копия как заголовок ( ссылка )
  159. ↑ Пресс-релиз Американского общества генетики человека «ASHG награждает Кари Стефанссона премией Уильяма Аллана: генетик получит награду на ежегодном собрании ASHG 2017», 12 июля 2017 г.
  160. ↑ Пресс-релиз, Университет Исландии, «Исландия получает премию Уильяма Аллана», 9 августа 2016 г.
  161. ^ «The Time 100: Кари Стефанссон», Time , 3 мая 2007 г.
  162. ^ «Эйнштейны 21 века», Newsweek , 9 октября 2007 г.
  163. ↑ Боб Лангрет, «Медицинские чудеса: E-банда», Forbes , 9 февраля 2002 г.
  164. ^ «Звезды Европы», Businessweek , 12 июня 2000 г., также в Morgunblaðið , 6 июня 2000 г.
  165. ^ См. архивное издание Morgunblaðið от 26 января 2000 г., стр. 2.
  166. ↑ Уведомление в Morgunblaðið , 3 января 2002 г.
  167. ^ "Выборы в NAS 2019". Национальная академия наук. 30 апреля 2019 г.
  168. ^ «Исландский пионер генетических исследований получил престижную награду». Веб-сайт Rigshospitalet . 8 ноября 2019 г. Получено 11 ноября 2019 г.
  169. ↑ Рейкьявик: JPV, 2016.
  170. ^ Эйнар Кари Йоханнссон, «Þjóð(ar)saga Sjóns: Pólitísk ummyndun á Sameiginlegum minningum Íslendinga í sögulegum skáldverkum Sjóns» (неопубликованная магистерская диссертация, Университет Исландии, 2018), стр. 67.
  171. ^ Литературная критика этих ссылок в Люси Берк, «Генетика на месте преступления: расшифровка испорченной крови», Журнал литературных и культурных исследований инвалидности , том 6, номер 2, стр. 193-208
  172. ^ "Бобби Фишер против всего мира, IMDB". IMDb .
  173. ↑ Фил Дайс-Ньюджент (6 июня 2011 г.). «Обзор AV/TV Club».
  174. ^ Халлдорссон, Йон Палл; Бьярнар, Якоб; Бьорнсдоттир, Бирта (12 апреля 2020 г.). «Одинн альвитри и Кари Стефанс ренна саман и эйтт». Визир . Проверено 28 января 2023 г.
  • deCODE Генетический веб-сайт
  • Кари в «списке 100 мужчин и женщин, чья сила, талант или нравственный пример преобразуют мир» журнала Time за 2007 год
У Схолии есть авторский профиль Кари Стефанссона .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Кари_Стефанссон&oldid=1258341065"