Обратный агонист
Агент в биохимии
Кривые зависимости реакции от дозы полного агониста, частичного агониста, нейтрального антагониста и обратного агониста

В фармакологии обратный агонист — это лекарственное средство , которое связывается с тем же рецептором , что и агонист, но вызывает фармакологический ответ, противоположный ответу агониста.

Нейтральный антагонист не проявляет активности в отсутствие агониста или обратного агониста, но может блокировать активность любого из них; [1] их иногда называют блокаторами (примерами служат альфа-блокаторы , бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов ). Обратные агонисты оказывают противоположное действие по сравнению с агонистами, но эффекты обоих из них могут блокироваться антагонистами. [2]

Необходимым условием для ответа обратного агониста является то, что рецептор должен иметь конститутивный (также известный как внутренний или базальный) уровень активности в отсутствие какого-либо лиганда . [3] Агонист увеличивает активность рецептора выше его базального уровня, тогда как обратный агонист снижает активность ниже базального уровня.

Эффективность полного агониста по определению составляет 100%, нейтрального антагониста — 0%, а обратного агониста — < 0% (т.е. отрицательная) .

Примеры

Рецепторы, для которых были идентифицированы обратные агонисты, включают ГАМК А , меланокортиновые , мю-опиоидные , гистаминовые и бета-адренергические рецепторы . Были идентифицированы как эндогенные , так и экзогенные обратные агонисты, а также препараты на лиганд-зависимых ионных каналах и на рецепторах, сопряженных с G-белком.

Обратные агонисты лигандзависимых ионных каналов

Примером рецепторного участка, обладающего базальной активностью и для которого были идентифицированы обратные агонисты, являются рецепторы ГАМК А. Агонисты рецепторов ГАМК А (такие как мусцимол ) оказывают расслабляющее действие, тогда как обратные агонисты оказывают возбуждающее действие (например, Ro15-4513 ) или даже судорожное и анксиогенное действие (некоторые бета-карболины ). [4] [5]

Обратные агонисты рецепторов, связанных с G-белком

Два известных эндогенных обратных агониста — это пептид, связанный с агути (AgRP), и связанный с ним пептид, сигнальный пептид агути (ASIP). AgRP и ASIP естественным образом появляются у людей и связывают меланокортиновые рецепторы 4 и 1 ( Mc4R и Mc1R ) соответственно с наномолярным сродством. [6]

Антагонисты опиоидов налоксон и налтрексон действуют как нейтральные антагонисты мю -опиоидных рецепторов в базальных условиях, но как обратные агонисты, когда опиоид, такой как морфин , связан с тем же каналом. 6α-налтрексо, 6β-налтрексол , 6β-налоксол и 6β-налтрексамин действуют как нейтральные антагонисты независимо от связывания опиоидов и вызывают значительное снижение скачков отмены по сравнению с налоксоном и налтрексоном . [7]

Было показано, что почти все антигистаминные препараты, действующие на рецепторы H1 и H2, являются обратными агонистами. [8]

Было показано, что бета -блокаторы карведилол и буциндолол являются низкоуровневыми обратными агонистами бета-адренорецепторов . [8]

Механизмы действия

Рисунок 2: Пример изменений внутренней активности на основе мутаций и присутствия обратных агонистов. (предполагается, что обратный агонист имеет одинаковую аффинность связывания как с нормальным, так и с мутировавшим рецептором)

Подобно агонистам , обратные агонисты имеют свои собственные уникальные способы индукции фармакологических и физиологических реакций в зависимости от многих факторов, таких как тип обратного агониста, тип рецептора , мутанты рецепторов, связывающее сродство и то, оказываются ли эффекты остро или хронически в зависимости от плотности популяции рецепторов. [9] Из-за этого они проявляют спектр активности ниже уровня внутренней активности . [9] [10] Изменения в конститутивной активности рецепторов влияют на уровни ответа от лигандов, таких как обратные агонисты. [11]

Для иллюстрации были созданы механистические модели того, как обратные агонисты вызывают свои ответы на рецепторах, сопряженных с G-белком (GPCR). Было показано, что многие типы обратных агонистов для GPCR демонстрируют следующий общепринятый механизм.

Механизм, основанный на модели расширенного тройного комплекса , утверждает, что обратные агонисты переключают рецептор из активного состояния в неактивное, подвергаясь конформационным изменениям. [12] Согласно этой модели, в настоящее время считается, что GPCR могут существовать в континууме активных и неактивных состояний, когда лиганд отсутствует. [12] Обратные агонисты стабилизируют неактивные состояния, тем самым подавляя агонист-независимую активность. [12] Однако реализация «конститутивно активных мутантов» [12] GPCR изменяет их внутреннюю активность. [9] [10] Таким образом, эффект, оказываемый обратным агонистом на рецептор, зависит от базовой активности рецептора, предполагая, что обратный агонист имеет такое же сродство связывания (как показано на рисунке 2).

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Kenakin T (апрель 2004). «Принципы: теория рецепторов в фармакологии». Тенденции в фармакологических науках . 25 (4): 186–92 . doi :10.1016/j.tips.2004.02.012. PMID  15063082.
  2. ^ Nutt D , Stahl S, Blier P, Drago F, Zohar J, Wilson S (январь 2017 г.). «Обратные агонисты — что они означают для психиатрии?». Европейская нейропсихофармакология . 27 (1): 87– 90. doi :10.1016/j.euroneuro.2016.11.013. hdl : 10044/1/43624 . PMID  27955830. S2CID  25113284.
  3. ^ Берг, Келли А.; Кларк, Уильям П. (2018-08-06). «Осмысление фармакологии: обратный агонизм и функциональная селективность». Международный журнал нейропсихофармакологии . 21 (10): 962–977 . doi :10.1093/ijnp/pyy071. ISSN  1461-1457. PMC 6165953. PMID 30085126  . 
  4. ^ Mehta AK, Ticku MK (август 1988 г.). «Потенциация этанолом ГАМКергической передачи в культивируемых нейронах спинного мозга включает потенциалзависимые хлорные каналы гамма-аминомасляной кислоты». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 246 (2): 558–64 . PMID  2457076. Архивировано из оригинала 2021-05-31 . Получено 2008-04-21 .
  5. ^ Sieghart W (январь 1994). «Фармакология бензодиазепиновых рецепторов: обновление». Журнал психиатрии и нейронауки . 19 (1): 24– 9. PMC 1188559. PMID  8148363 . 
  6. ^ Ollmann MM, Lamoreux ML, Wilson BD, Barsh GS (февраль 1998 г.). «Взаимодействие белка агути с рецептором меланокортина 1 in vitro и in vivo». Genes & Development . 12 (3): 316–30 . doi :10.1101/gad.12.3.316. PMC 316484. PMID  9450927 . 
  7. ^ Wang OD, Raehal KM, Bilsky EJ, Sadée W (июнь 2001 г.). «Обратные агонисты и нейтральные антагонисты мю-опиоидных рецепторов (MOR): возможная роль базальной рецепторной сигнализации в наркотической зависимости». Journal of Neurochemistry . 77 (3): 1590– 600. doi : 10.1046/j.1471-4159.2001.00362.x . PMID  11413242. S2CID  10026688.
  8. ^ аб Хилнани Г, Хилнани АК (2011). «Обратный агонизм и его терапевтическое значение». Индиан Джей Фармакол . 43 (5): 492–501 . doi : 10.4103/0253-7613.84947 . ПМК 3195115 . ПМИД  22021988. 
  9. ^ abc Prather, Paul L. (2004-01-05). "Обратные агонисты: инструменты для выявления лиганд-специфических конформаций рецепторов, связанных с G-белком". Science's STKE: Signal Transduction Knowledge Environment . 2004 (215): pe1. doi :10.1126/stke.2152004pe1. ISSN  1525-8882. PMID  14722344. S2CID  22336235.
  10. ^ ab Hirayama, Shigeto; Fujii, Hideaki (2020). «δ Opioid Receptor Inverse Agonists and their In Vivo Pharmacological Effects». Current Topics in Medicinal Chemistry . 20 (31): 2889– 2902. doi : 10.2174/1568026620666200402115654. ISSN  1873-4294. PMID  32238139. S2CID  214767114.
  11. ^ Берг, Келли А.; Кларк, Уильям П. (2018-10-01). «Осмысление фармакологии: обратный агонизм и функциональная селективность». Международный журнал нейропсихофармакологии . 21 (10): 962–977 . doi :10.1093/ijnp/pyy071. ISSN  1469-5111. PMC 6165953. PMID 30085126  . 
  12. ^ abcd Strange, Philip G. (февраль 2002 г.). «Механизмы обратного агонизма в рецепторах, сопряженных с G-белком». Trends in Pharmacological Sciences . 23 (2): 89– 95. doi :10.1016/s0165-6147(02)01993-4. ISSN  0165-6147. PMID  11830266.
  • Jeffries WB (1999-02-17). "Обратные агонисты для студентов-медиков". Офис медицинского образования - Курсы - IDC 105 Principles of Pharmacology . Медицинская школа университета Крейтон - Кафедра фармакологии . Получено 2008-08-12 .[ постоянная мертвая ссылка ‍ ]
  • Обратные агонисты: иллюстрированное учебное пособие Панесар К., Гузман Ф. Уголок фармакологии. 2012 год
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Обратный_агонист&oldid=1210969737"