Внутренний иммунитет

Клеточные механизмы противовирусной защиты

Внутренний иммунитет относится к набору клеточных противовирусных защитных механизмов, в частности, генетически кодируемых белков , которые специфически нацелены на эукариотические ретровирусы . В отличие от эффекторов адаптивного и врожденного иммунитета, внутренние иммунные белки обычно экспрессируются на постоянном уровне, что позволяет быстро остановить вирусную инфекцию. Внутренний противовирусный иммунитет относится к форме врожденного иммунитета, которая напрямую ограничивает репликацию и сборку вирусов, тем самым делая клетку невосприимчивой к определенному классу или виду вирусов. Внутренний иммунитет обеспечивается факторами рестрикции, уже существующими в определенных типах клеток, хотя эти факторы могут быть дополнительно вызваны вирусной инфекцией. Внутренние вирусные факторы рестрикции распознают определенные вирусные компоненты, но в отличие от других рецепторов распознавания образов, которые ингибируют вирусную инфекцию косвенно, индуцируя интерфероны и другие противовирусные молекулы, внутренние противовирусные факторы блокируют репликацию вируса немедленно и напрямую. ^[1]

Фон

Эукариотические организмы подвергались вирусным инфекциям в течение миллионов лет. Развитие врожденной и адаптивной иммунной системы отражает эволюционную важность борьбы с инфекцией . Однако некоторые вирусы оказались настолько смертоносными или невосприимчивыми к обычным иммунным механизмам, что для борьбы с ними развились специфические, генетически закодированные клеточные защитные механизмы. Внутренний иммунитет состоит из клеточных белков, которые всегда активны и развились для блокирования заражения определенными вирусами или вирусными таксонами . ^[2]

Признание внутреннего иммунитета как мощного механизма противовирусной защиты является недавним открытием и пока не обсуждается в большинстве курсов или текстов по иммунологии . Хотя степень защиты, которую обеспечивает внутренний иммунитет, до сих пор неизвестна, возможно, что внутренний иммунитет в конечном итоге может считаться третьей ветвью традиционно двусоставной иммунной системы . ^{[ необходима цитата ]}

Связь с иммунной системой

Внутренний иммунитет сочетает в себе аспекты двух традиционных ветвей иммунной системы — адаптивного и врожденного иммунитета — но механистически отличается. Врожденный клеточный иммунитет распознает вирусную инфекцию с помощью толл-подобных рецепторов (TLR) или рецепторов распознавания образов , которые чувствуют молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами (PAMP), запуская экспрессию неспецифических противовирусных белков. Однако внутренние иммунные белки специфичны как в распознавании вирусов, так и в их механизме ослабления вирусов . Однако, как и врожденный иммунитет, внутренняя иммунная система не реагирует по-разному при повторном заражении одним и тем же патогеном. Кроме того, как и адаптивный иммунитет, внутренний иммунитет специально приспособлен к одному типу или классу патогенов, в частности ретровирусам . ^{[ необходима цитата ]}

В отличие от адаптивного и врожденного иммунитета, которые должны обнаружить инфекцию, чтобы включиться (и могут потребоваться недели, чтобы стать эффективными в случае адаптивного иммунитета), внутренние иммунные белки конститутивно экспрессируются и готовы остановить инфекцию сразу после проникновения вируса. Это особенно важно при ретровирусных инфекциях, поскольку вирусная интеграция в геном хозяина происходит быстро после проникновения и обратной транскрипции и в значительной степени необратима. ^{[ необходима цитата ]}

Поскольку выработка внутренних иммуноопосредующих белков не может быть увеличена во время инфекции, эти защитные механизмы могут стать насыщенными и неэффективными, если клетка инфицирована высоким уровнем вируса. ^{[ необходима цитата ]}

Активность канонических внутренних иммунных белков

TRIM5α (Tripartite interaction motif five, splice variation α) является одним из наиболее изученных внутренних иммунных белков из-за его связи с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и вирусом иммунодефицита обезьян (SIV). Этот конститутивно экспрессируемый белок распознает капсидные белки проникающих ретровирусов и предотвращает вирусное раздевание и обратную транскрипцию посредством неизвестного механизма. Вариант TRIM5α макаки-резуса способен распознавать и предотвращать заражение ВИЧ, тогда как человеческий белок TRIM5α может предотвращать заражение SIV. Эта вариация помогает объяснить, почему ВИЧ и SIV заражают людей и обезьян соответственно, и, вероятно, отражает предыдущую эпидемию того, что мы сейчас называем ВИЧ среди предков современных популяций макак-резусов. ^[3]
APOBEC3G (комплекс редактирования аполипопротеина 3 G) — еще один внутренний иммунный белок, который препятствует инфицированию ВИЧ. APOBEC3G — это цитидиндезаминаза против одноцепочечной ДНК , которая вносит трансверсионные мутации в геном ВИЧ во время обратной транскрипции путем случайного изменения пар оснований цитидина на урацил . Хотя это не обязательно остановит вирусную интеграцию, полученные потомственные вирусные геномы слишком пронизаны мутациями , чтобы быть жизнеспособными. Экспрессия APOBEC3G нарушается белком ВИЧ vif, который вызывает его деградацию через систему убиквитин / протеасома . Vif фактически использует наш внутренний иммунитет, титруя степень полиубиквитинирования APOBEC3G, чтобы увеличить генетическую изменчивость, уже присутствующую в ВИЧ-1 (благодаря его мутационно-счастливой обратной транскриптазе). Vif, таким образом, действует через APOBEC3G, увеличивая вероятность генерации мутантов-эскапистов в патогенезе ВИЧ-1. Если будет создан мутант с делецией HIVΔvif, он сможет инфицировать клетку, но произведет нежизнеспособное потомство вируса из-за действия APOBEC3G. ^[4]

Были обнаружены другие внутренние иммунные белки, которые блокируют вирус лейкемии мышей (MLV), вирус простого герпеса (HSV) и цитомегаловирус человека (HCMV). Во многих случаях, таких как APOBEC3G выше, вирусы выработали механизмы для нарушения действия этих белков. Другим примером является клеточный белок Daxx, который подавляет вирусные промоторы , но разрушается активным белком HCMV на ранней стадии инфекции. ^[5]

Ссылки

^ Yan N, Chen ZJ (февраль 2012 г.). «Внутренний противовирусный иммунитет». Nature Immunology . 13 (3): 214– 22. doi :10.1038/ni.2229. PMC 3549670. PMID 22344284 .
^ Bieniasz PD (ноябрь 2004 г.). «Внутренний иммунитет: передовая линия защиты от вирусной атаки». Nat. Immunol . 5 (11): 1109– 15. doi :10.1038/ni1125. PMID 15496950. S2CID 8671718.
^ Stremlau M, Owens CM, Perron MJ, Kiessling M, Autissier P, Sodroski J (февраль 2004 г.). «Компонент цитоплазматического тела TRIM5alpha ограничивает инфекцию ВИЧ-1 у обезьян Старого Света». Nature . 427 (6977): 848– 53. Bibcode :2004Natur.427..848S. doi :10.1038/nature02343. PMID 14985764. S2CID 1801120.
^ Sheehy AM, Gaddis NC, Choi JD, Malim MH (август 2002 г.). «Выделение человеческого гена, который ингибирует инфекцию ВИЧ-1 и подавляется вирусным белком Vif». Nature . 418 (6898): 646– 50. Bibcode :2002Natur.418..646S. doi :10.1038/nature00939. PMID 12167863. S2CID 4403228.
^ Saffert RT, Kalejta RF (апрель 2006 г.). «Инактивация клеточной внутренней иммунной защиты, опосредованной Daxx, является механизмом, посредством которого белок цитомегаловируса человека pp71 стимулирует экспрессию вирусных генов немедленного раннего периода». J. Virol . 80 (8): 3863– 71. doi :10.1128/JVI.80.8.3863-3871.2006. PMC 1440479 . PMID 16571803.

[1] Yan N, Chen ZJ (февраль 2012 г.). «Внутренний противовирусный иммунитет». Nature Immunology . 13 (3): 214– 22. doi :10.1038/ni.2229. PMC 3549670. PMID 22344284 .

[pmid15496950-2] Bieniasz PD (ноябрь 2004 г.). «Внутренний иммунитет: передовая линия защиты от вирусной атаки». Nat. Immunol . 5 (11): 1109– 15. doi :10.1038/ni1125. PMID 15496950. S2CID 8671718.

[pmid14985764-3] Stremlau M, Owens CM, Perron MJ, Kiessling M, Autissier P, Sodroski J (февраль 2004 г.). «Компонент цитоплазматического тела TRIM5alpha ограничивает инфекцию ВИЧ-1 у обезьян Старого Света». Nature . 427 (6977): 848– 53. Bibcode :2004Natur.427..848S. doi :10.1038/nature02343. PMID 14985764. S2CID 1801120.

[pmid12167863-4] Sheehy AM, Gaddis NC, Choi JD, Malim MH (август 2002 г.). «Выделение человеческого гена, который ингибирует инфекцию ВИЧ-1 и подавляется вирусным белком Vif». Nature . 418 (6898): 646– 50. Bibcode :2002Natur.418..646S. doi :10.1038/nature00939. PMID 12167863. S2CID 4403228.

[pmid16571803-5] Saffert RT, Kalejta RF (апрель 2006 г.). «Инактивация клеточной внутренней иммунной защиты, опосредованной Daxx, является механизмом, посредством которого белок цитомегаловируса человека pp71 стимулирует экспрессию вирусных генов немедленного раннего периода». J. Virol . 80 (8): 3863– 71. doi :10.1128/JVI.80.8.3863-3871.2006. PMC 1440479 . PMID 16571803.