Интравитреальная инъекция

Интравитреальная инъекция — это метод введения лекарственных препаратов в глаз с помощью инъекции тонкой иглой. Лекарство будет вводиться непосредственно в стекловидное тело . ^[1] Он используется для лечения различных заболеваний глаз, таких как возрастная дегенерация желтого пятна (ВМД) , диабетическая ретинопатия и инфекции внутри глаза, такие как эндофтальмит . ^[1] По сравнению с местным введением этот метод полезен для более локализованной доставки лекарственных препаратов в целевое место, поскольку игла может напрямую проходить через анатомический барьер глаза (например, роговицу, конъюнктиву и хрусталик) и динамический барьер (например, слезы и водянистую влагу). ^{[2] [3]} Он также может минимизировать неблагоприятное воздействие лекарственных препаратов на другие ткани организма через системный кровоток, что может быть возможным риском при внутривенном введении лекарственных препаратов. ^{[2] [4]} Хотя существуют риски инфекций или других осложнений, при соблюдении соответствующих мер предосторожности на протяжении всего процесса инъекции вероятность этих осложнений может быть снижена. ^[5]

Интравитреальная инъекция впервые упоминается в исследовании 1911 года, в котором инъекция воздуха использовалась для восстановления отслоившейся сетчатки. ^{[6] [7] [8]} Также проводились исследования по оценке интравитреальной инъекции антибиотиков с использованием сульфаниламида и пенициллина для лечения эндофтальмита в 1940-х годах, однако из-за противоречивости результатов и проблем безопасности эта форма доставки лекарств использовалась только в экспериментальных целях и не применялась у пациентов. ^[8] Только в 1998 году фомивирсен (Vitravene™) , первый препарат для интравитреального введения, был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). ^[8]

В 2004 году, когда Айелло и др. опубликовали первые рекомендации по интравитреальным инъекциям в журнале «Retina», фомивирсен все еще был единственным препаратом, лицензированным FDA для интравитреальных инъекций. ^[8] В конце года, 17 декабря, первый интравитреальный анти-VEGF препарат пегаптаниб (Macugen) также был лицензирован FDA для лечения влажной возрастной макулярной дегенерации (влажной ВМД). ^{[2] [9]}

Интравитреальная инъекция затем стала более распространенной, и можно было наблюдать всплеск количества выполненных инъекций. ^[10] Шесть дополнительных препаратов, а именно триамцинолона ацетонид , ранибизумаб (Lucentis) , афлиберцепт (Eylea/Zaltrap) , дексаметазон , окриплазмин и флуоцинолона ацетонид были одобрены для этой инъекции к концу 2014 года. ^[2] Также растет непреднамеренное использование бевацизумаба (Avastin) для лечения различных офтальмологических заболеваний, таких как ВМД, окклюзия вен сетчатки и диабетический макулярный отек. ^{[2] [9]} Вдобавок к этому, количество интравитреальных инъекций возросло с менее чем 3000 в год в 1999 году до примерно 6 миллионов в 2016 году. ^{[2] [7]}

Интравитреальная инъекция используется для введения препарата в глаз с целью уменьшения воспаления ( противовоспалительное ), подавления роста и развития новых кровеносных сосудов ( ангиостатическое ) или снижения проницаемости кровеносных сосудов (противопроницаемость), что в свою очередь излечивает различные заболевания глаз. ^[11]

Расстройства/заболевания, которые можно лечить с помощью интравитреальной инъекции, включают:

• Возрастная макулярная дегенерация (ВМД)/макулярная дегенерация: заболевание глаз, которое медленно разрушает острое центральное зрение ^{[11] [12]}
• Увеит : отек и воспаление внутри глазного яблока ^[1]
• Окклюзия вен сетчатки : закупорка вен, которые переносят кровь от сетчатки , задней части глаза, и из глаза ^[1]
• Макулярный отек : отек или утолщение макулы ( центральной области сетчатки, которая обеспечивает четкое центральное зрение) из-за аномального накопления жидкости ^{[1] [13]}
  • Диабетический макулярный отек: плохо контролируемый сахарный диабет может привести к диабетической ретинопатии , т.е. повреждению сетчатки. Повреждение мелких кровеносных сосудов вызывает утечку жидкости ^[1]
  • Псевдофакический кистозный макулярный отек ^[11]
  • Отек макулы вследствие окклюзии ретинальных вен ^[11]
  • Отек желтого пятна вследствие увеита ^[11]
• Инфекции, такие как эндофтальмит и ретинит ^{[1] [10]}
• Неинфекционный витрит ^[11]

Иногда в качестве части рутинной операции по удалению катаракты делают интравитреальную инъекцию антибиотиков и стероидов . Это позволяет избежать необходимости использовать капли после операции. ^[1]

Антимикробные препараты вводятся интравитреально для лечения глазных инфекций, таких как эндофтальмит и ретинит . ^[10] Выбор лекарства зависит от возбудителя заболевания.

Этот тип лекарств нацелен на бактериальную инфекцию. Первое использование интравитреальных антибиотиков датируется экспериментами 1940-х годов, в которых пенициллин и сульфаниламиды использовались для лечения моделей эндофтальмита у кроликов. ^{[10] [14]} Позднее больше исследований доказали благотворное влияние интравитреальных антибиотиков на острый послеоперационный эндофтальмит. ^{[10] [14]} В 1970-х годах было опубликовано исследование Пеймана о предлагаемых дозах для лекарств. ^[14] Затем интравитреальные антибиотики постепенно стали основным методом лечения бактериального эндофтальмита. ^[14] Некоторые распространенные антибиотики, назначаемые в настоящее время, - это ванкомицин (для грамположительных бактерий ) и цефтазидим (для грамотрицательных бактерий ). ^[15]

Дозировка антибиотиков, вводимых интравитреально, обычно низкая, чтобы избежать возможной токсичности сетчатки. ^{[10] [14]} Некоторые альтернативные антибиотики также были протестированы для замены тех, которые имеют более высокий риск вызвать макулярную токсичность (например, аминогликозиды ). ^{[10] [14]} В свете возросшей распространенности резистентности к антибиотикам , лекарства следует выбирать и оценивать с поддержкой результатов бактериальной культуры и тестов на чувствительность к антибиотикам . ^[14] Иногда комбинации различных антибиотиков могут быть необходимы для лечения полимикробных инфекций (инфекций, которые вызваны более чем одним типом микроорганизмов) или в качестве эмпирического лечения . ^[14]

Антибиотики, такие как моксифлоксацин , ванкомицин и т. д., используются периоперационно и послеоперационно как распространенный метод профилактики эндофтальмита при хирургии катаракты. Исследования показывают, что такая инъекция антибиотиков более полезна для предотвращения инфекции по сравнению с химиопрофилактикой (химиопрофилактикой), применяемой местно. ^[16] Однако в последнее время ведутся споры о том, достаточно ли она эффективна для профилактики эндофтальмита , и повышает ли она эффективность профилактики эндофтальмита периоперационным повидон-йодом при использовании в сочетании с антисептиком. ^[16]

Если есть подозрение, что эндофтальмит вызван грибковой инфекцией, для лечения заболевания можно вводить интравитреально противогрибковые препараты , такие как амфотерицин В и вориконазол . ^{[10] [17]} Хотя амфотерицин В имеет широкий спектр действия, в настоящее время чаще используется вориконазол, поскольку он более эффективен и менее токсичен. ^[10]

С 1990-х годов интравитреальные противовирусные препараты использовались для лечения цитомегаловирусного ретинита (ЦМВ-ретинита) у пациентов с иммунодефицитом, таких как пациенты со СПИДом. ^{[10] [18]} Некоторые лекарства, которые можно было бы использовать, включают ганцикловир , фоскарнет и цидофовир . ^{[10] [19]} Количество и частота интравитреального препарата, вводимого внутриглазно, варьируются в зависимости от выбранного препарата: например, фоскарнет необходимо вводить чаще, чем ганцикловир, поскольку у него более короткий период полувыведения из стекловидного тела. ^[10] Если традиционная противовирусная терапия не дала результата, можно вводить комбинацию этих двух препаратов. ^[10] С другой стороны, противовирусные препараты также можно вводить пациентам с острым некрозом сетчатки из- за ретинита, вызванного вирусом ветряной оспы . ^[10]

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) — это тип белка, который клетки организма вырабатывают для стимуляции роста новых кровеносных сосудов. ^[20] Анти-VEGF-агенты — это химические вещества, которые могут ингибировать эти факторы роста, чтобы уменьшить или предотвратить аномальный рост кровеносных сосудов, который может привести к повреждению глаз и зрения. ^[21]

Препараты против VEGF часто вводят инъекционно для уменьшения отека или кровотечения сетчатки, что может быть использовано для лечения влажной возрастной макулярной дегенерации (ВМД), отека макулы (который может быть диабетическим), диабетической ретинопатии, окклюзии вен сетчатки и т. д. ^[22]

Некоторые распространенные анти-VEGF препараты — бевацизумаб (Авастин) , ранибизумаб (Луцентис) и афлиберцепт (Эйлеа/Залтрап) . ^[23]

Основное применение кортикостероидов заключается в уменьшении воспаления путем ингибирования воспалительных цитокинов . ^[11] Его можно использовать для лечения многочисленных заболеваний глаз, таких как диабетическая ретинопатия и окклюзия вен сетчатки. ^{[10] [11]}

Ниже приведены некоторые примеры этого типа лекарств:

Триамцинолона ацетонид является одним из наиболее часто используемых стероидных агентов для лечения нескольких заболеваний сетчатки. Препарат часто рассматривается как сложный эфир в коммерческих препаратах и ​​выглядит как кристаллический порошок от белого до кремового цвета. ^[11] Он гораздо лучше растворяется в спирте, чем в воде, что может быть причиной его более длительного действия (около 3 месяцев после интравитреальной инъекции 4 мг препарата). ^{[11] [24]} Препарат также в 5 раз сильнее гидрокортизона , но при этом имеет лишь десятую часть его натрий-удерживающей активности. ^[11]

Доказано, что он эффективен при лечении нарушений, связанных с аномальной пролиферацией эндотелиальных клеток, а также накоплением интраретинальной и субретинальной жидкости. ^[11]

Дексаметазон является мощным ингибитором цитокинов, который естественным образом высвобождается из перицитов человека . ^[11] Показано, что он способен значительно снижать уровни мРНК и белка межклеточной адгезионной молекулы-1 и, следовательно, уменьшать лейкостаз и помогать поддерживать гематоретинальный барьер . ^[11] Его эффективность в 5 раз выше, чем у триамцинолона ацетонида. ^[11] Из-за его относительно короткого периода полураспада лекарство часто вводят в виде интравитреального имплантата для непрерывного и стабильного высвобождения в целевую область. ^{[11] [25]} Некоторые недавно разработанные имплантаты дексаметазона, такие как Озурдекс, изготовлены из биоразлагаемых материалов, которые можно вводить интравитреально, а не имплантировать хирургическим путем. ^{[11] [26]}

Этот кортикостероид обычно используется для лечения расстройств и заболеваний, включая отек макулы, вызванный окклюзией ретинальной вены , псевдофакический кистозный отек макулы , отек макулы , вызванный увеитом , диабетический отек макулы и возрастную дегенерацию макулы . ^[11]

Флуоцинолона ацетонид — синтетический кортикостероид, столь же мощный, как дексаметазон, но с гораздо более низкой растворимостью в воде, что может быть объяснено более длительным периодом высвобождения из интравитреального имплантата. ^[11] Также было доказано, что он оказывает локализованное действие в заднем сегменте глаза и не всасывается в системный кровоток, поэтому менее вероятно, что он вызовет системные побочные эффекты. ^[11]

Препарат может быть использован для лечения неинфекционного заднего увеита и диабетического макулярного отека, в то время как его применение для лечения других офтальмологических заболеваний все еще находится на стадии исследований. ^{[11] [27] [28]}

Препараты генной терапии [Ленадоген нолпарвовец (Люмевок)] для наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON) вводятся интравитреально. По сути, это рекомбинантные вирусные векторы, содержащие ген, необходимый для терапии. ^[29]

Инъекцию обычно делают в нижневисочный квадрант (т.е. нижний квадрант, удаленный от носа) глаза, подвергающегося процедуре, поскольку он обычно более доступен. ^{[6] [12]} Однако, в зависимости от состояния глаза, предпочтений пациента и офтальмолога, могут быть использованы и другие области. ^{[6] [22]}

Пациенту с афакичным (без хрусталика из-за операции по удалению катаракты) или псевдофакичным глазом (с имплантированной линзой после удаления естественного хрусталика) инъекцию следует делать на расстоянии 3,0–3,5 мм кзади от лимба , тогда как инъекцию в факичный глаз (с естественным хрусталиком) следует делать на расстоянии 3,5–4,0 мм кзади от лимба. ^[6]

Как и многие инъекции, интравитреальная инъекция обычно выполняется в условиях офиса. ^{[30] [31]} Операционная может быть лучшим вариантом для обеспечения более стерильной среды для процедуры, чтобы снизить вероятность инфекций, однако это также увеличит расходы. ^[30] Поскольку возникновение серьезной постинъекционной инфекции (например, эндофтальмита ) невелико, предпочтительнее интравитреальная инъекция в условиях офиса. ^{[30] [32]}

Точные процедуры и методы интравитреальной инъекции различаются в разных руководствах и могут зависеть от практики человека, выполняющего инъекцию. Ниже приведен пример шагов для инъекции:

Пациент обычно откидывается на спинку кресла (в положении лежа на спине ), в котором подголовник устойчив, а пациенту удобно. ^{[12] [31]} Иногда используется стерильная простыня, чтобы закрыть лицо пациента и показать только глаз для инъекции. ^{[12] [33]}

Сначала специалист наносит анестетики на глаз и веко, чтобы обезболить область, так что пациент не будет чувствовать боли во время процедуры. ^{[12] [22] [31]} Тип используемой анестезии зависит от практики практикующего врача и истории болезни пациента. Некоторые распространенные формы используемых анестетиков - это глазные капли (например, тетракаин / пропаракаин ) или гель (например, лидокаин 2% или 4% желе), который применяется местно . ^{[12] [31]} Другие варианты анестезии включают использование пропитанного лидокаином тампона (небольшой ватный или шерстяной тампон) и субконъюнктивальную инъекцию (инъекция под конъюнктиву ) анестетиков. ^[23] Однако последнее может вызвать повышенный риск субконъюнктивального кровоизлияния . ^[12] Иногда при воспалении глаза может быть назначена ретробульбарная анестезия , но обычно достаточно местной или субконъюнктивальной анестезии. ^[12] Анестетик требует времени, чтобы проявить эффект онемения, который может длиться от 1 до 5 минут в зависимости от выбранного химического вещества. ^[12]

Затем специалист стерилизует глаз и окружающую область, часто с помощью раствора повидон-йода (PVP-I), чтобы предотвратить любую инфекцию в месте инъекции. ^{[22] [31]} Водный хлоргексидин используется вместо него в случае побочных эффектов повидон-йода. ^[23]

Затем накладывают векорасширитель , чтобы оттянуть веки и таким образом удерживать глаз открытым. ^{[22] [31]} Это помогает предотвратить загрязнение иглы и места инъекции веком или ресницами. ^[34] Раствор повидон-йода наносят на конъюнктиву в месте инъекции. ^[22] Еще одну дозу местного анестетика можно снова нанести на поверхность конъюнктивы (например, поместив ватный тампон, смоченный раствором анестетика, на целевую область), после чего следует повторное нанесение раствора PVP-I. ^[22]

Место инъекции измеряется и отмечается штангенциркулем или другими приспособлениями. ^{[6] [33]} Затем пациенту говорят отвести взгляд от места инъекции, чтобы показать квадрант, в который будет сделана инъекция, и врач одним движением вводит иглу в целевое место в среднюю полость стекловидного тела. ^[12] Как только игла оказывается в полости стекловидного тела, врач нажимает на поршень, чтобы выпустить лекарство в полость. ^[12] После этого иглу извлекают, а место инъекции немедленно покрывают ватным тампоном, чтобы избежать рефлюкса стекловидного тела (обратного тока жидкости из полости стекловидного тела). ^{[6] [12]} Избыток раствора PVP-I смывают. ^[12]

Наконец, врач проверяет зрение пациента и внутриглазное давление (ВГД) глаза. ^[12] Инъекция некоторых лекарств, таких как триамцинолона ацетонид (Кеналог или Триенсенс), может вызвать внезапное повышение ВГД, ^{[35] [36]} и пациент должен находиться под наблюдением, пока давление не вернется к нормальному уровню. Если вводится большой объем препарата, может потребоваться парацентез . ^[12]

Побочные эффекты интравитреальной инъекции можно разделить на две категории: побочные эффекты, связанные с лекарственными средствами, и побочные эффекты, связанные с инъекцией. ^[11] Например, при интравитреальной инъекции стероидов осложнения можно разделить на побочные эффекты, связанные со стероидами, и побочные эффекты, связанные с инъекцией, из которых первые чаще всего включают образование катаракты и повышение внутриглазного давления (ВГД). ^[11]

Другие примеры потенциальных побочных эффектов перечислены ниже:

• Дискомфорт и боль в местах инъекций ^[31]
• Кровотечение (например, субконъюнктивальное, стекловидное или ретинальное кровоизлияние ) ^[12]
• Рефлюкс стекловидного тела (рефлюкс жидкости из полости стекловидного тела, содержащей смесь стекловидного тела и введенного препарата) ^[37]
• Плавающие объекты (черные/серые пятна, маленькие фигуры или нити в поле зрения) ^[38]
• Инфекционный эндофтальмит ^[34]
• Псевдоэндофтальмит ^[34]
• Глазная гипертензия, т.е. повышение внутриглазного давления (ВГД) ^[34]
• Катаракта (когда игла случайно попадает в хрусталик) или другие повреждения хрусталика ^[34]
• Регматогенная отслойка сетчатки ^[34]
• Токсические эффекты лекарств ^[34]

Для лечения некоторых тяжелых осложнений может потребоваться хирургическое вмешательство. Некоторые из вышеперечисленных осложнений могут также привести к слепоте или даже потере глаза (в случае тяжелой инфекции). ^[12]

Чтобы снизить вероятность осложнений, следует соблюдать меры предосторожности до, во время и после инъекции:

• Местный антисептик важен для предотвращения потенциальной бактериальной инфекции. ^[6] К распространенным антисептикам относятся повидон-йод (снижающий риск эндофтальмита) и хлоргексидин (преимущественно для противодействия побочным эффектам, вызванным повидон-йодом в водной форме). ^[34]
• Для предотвращения потенциальной бактериальной инфекции могут быть назначены антибиотики перед инъекцией . ^[6]
• Стерилизация рук для уничтожения микроорганизмов на руках врача перед инъекцией. ^[34]
• Необходимо использовать стерильные перчатки. ^{[22] [34]}
• Сбор полной информации о проблемах со здоровьем у пациента, аллергиях, склонности к кровотечениям и принимаемых лекарствах (включая любые безрецептурные препараты) для предотвращения связанных с этим осложнений. ^[1]

• Маски, простыни и тишина (то есть оба офтальмолога не должны разговаривать) для минимизации аэрозолизации через респираторные капли. ^[12]

• Антибиотики после инъекции могут быть назначены для предотвращения потенциальной бактериальной инфекции, но не включены в стандартные процедуры интравитреальной инъекции. Некоторые исследования показывают, что это не имеет статистически значимого преимущества в профилактике эндофтальмита, тогда как другие исследования указывают, что это может повысить конъюнктивальную бактериальную резистентность. ^{[12] [22] [34]}
• В течение нескольких дней после интравитреальной инъекции следует избегать трения глаз и плавания. ^[1]
• О боли или дискомфорте в глазах, покраснении, чувствительности к свету и изменениях зрения следует сообщать лицам, проводящим интравитреальные инъекции. ^[1]

• Офтальмология
• Хирургия глаза