Регенерация внутреннего уха

Регенерация внутреннего уха — это биологический процесс, посредством которого волосковые клетки и поддерживающие клетки (т. е. клетки Гензена и клетки Дейтерса ) уха размножаются ( пролиферация клеток ) и восстанавливаются после повреждения волосковых клеток. Этот процесс зависит от связи между поддерживающими клетками и мозгом. Из-за изменчивости волосковых клеток внутреннего уха регенерация имеет решающее значение для функционирования внутреннего уха. Это также ограниченный процесс, который способствует необратимости потери слуха у людей и других млекопитающих.

Анатомия

Волосковые клетки

Волосковые клетки и поддерживающие клетки расположены в улитке внутреннего уха . [1] [2] У млекопитающих волосковые клетки расположены в кортиевом органе и преобразуют энергию звуковых волн и физического движения в электрические сигналы. [2] Это достигается путем интеграции нейронов с волосковыми клетками, которые передают сигналы слуховому нерву . [2] На кортиевом органе есть три ряда наружных волосковых клеток и один ряд внутренних волосковых клеток. [2] 95% нейронов, которые передают сигналы слуховому нерву, связаны с внутренними волосковыми клетками, что делает внутренние волосковые клетки в основном ответственными за слуховой сенсорный вход. [3] В то время как внутренние волосковые клетки являются сенсорными рецепторами , наружные волосковые клетки являются эфферентными рецепторами и играют важную роль в тонкой настройке сенсорного входа путем сокращения и расслабления для изменения текториальной мембраны на поверхности волосковых клеток. [3]

Незакрученная улитка с базилярной мембраной

Опорные клетки

Поддерживающие клетки имеют решающее значение для поддержания сенсорных клеток внутреннего уха. Они находятся как на поверхности, так и по всему эпителию внутреннего уха, сообщаясь через щелевые контакты . [4] [2] Поддерживающие клетки имеют решающее значение для поддержания физической структуры внутреннего уха, а также для поддержания среды сенсорного эпителия внутреннего уха. [2] Поддержание соответствующих концентраций ионов и pH в эпителии внутреннего уха важно для волосковых клеток, чтобы инициировать потенциалы действия для передачи сигналов в мозг. [1] [2] Поддерживающие клетки также отвечают за удаление поврежденных волосковых клеток из внутреннего уха. [2]

Наружная волосковая клетка и клетка Дейтерса

Волосковые клетки и большинство поддерживающих клеток происходят из эктодермы . [2] Основными типами поддерживающих клеток являются клетки Гензена, клетки Дейтерса, клетки Клаудиуса, внутренние фаланговые клетки, а также внутренние и внешние столбчатые клетки. [1] Клетки Гензена, клетки Дейтерса и внешние волосковые клетки составляют внешний туннель и в основном отвечают за функционирование волосковых клеток. [1] Клетки Гензена имеют столбчатую форму, имеют много фагосом в своей цитоплазме и содержат липидные капли, которые коррелируют со степенью их иннервации. [1] [5] Клетки Дейтерса прикреплены к внешним волосковым клеткам. Они имеют фаланги, которые расширяются, создавая плотные соединения с близлежащими внешними волосковыми клетками. [6] [1] Поскольку клетки Дейтерса взаимодействуют с внешними волосковыми клетками, они играют ключевую роль в координации сдвигов и механической силы между внешними волосковыми клетками. [1]

Потеря волосковых клеток

Волосковые клетки очень чувствительны и легко повреждаются, что приводит к гибели клеток. [2] Поддерживающие клетки могут быть повреждены, но они, как правило, более устойчивы, чем волосковые клетки. [2] Волосковые клетки умирают от старости, акустической чрезмерной стимуляции и других травм. [2] Воздействие оксотоксина , такого как аминогликозидные антибиотики и цисплатин , также является основным фактором гибели волосковых клеток. [7] Поскольку у млекопитающих очень ограниченная регенерация волосковых клеток, потеря слуха по сути необратима и, следовательно, является терапевтической целью для регенерации. [8] [2] Существуют также генетические заболевания, которые могут вызывать гибель волосковых клеток, такие как несовершенный остеогенез . [9]

Карикатурное изображение здоровых и поврежденных волосковых клеток

Современные методы лечения потери волосяных клеток у людей

Поскольку млекопитающие обладают очень ограниченной способностью к регенерации волосковых клеток, люди разработали альтернативные методы борьбы с потерей слуха. Слуховые аппараты — это устройства, которые устанавливаются в ухо и усиливают звук, что помогает при частичной потере волосковых клеток, вызванной возрастом. [10] Кохлеарные имплантаты — это более инвазивное лечение, которое полностью обходит волосковые клетки, отправляя электрические сигналы из окружающей среды прямо в слуховые нервные волокна . [11] Это отличный вариант для пациентов с минимальной или отсутствующей активностью волосковых клеток. [11] Кохлеарный имплантат включает в себя хирургически имплантированную электродную решетку и внешнее устройство, которое обрабатывает звук. [11]

Регенерация волосковых клеток

Анамниоты

Все изученные немлекопитающие позвоночные могут регенерировать волосковые клетки внутреннего уха ( механорецепторы ). [12] [13] [14] Это означает, что низшие позвоночные могут восстанавливаться после глухоты, вызванной потерей волосковых клеток. Потеря волосковых клеток запускает повторный вход поддерживающих клеток в клеточный цикл . Митотические ( митоз ) деления покоящихся поддерживающих клеток в сенсорном эпителии улитки приводят к появлению как новых волосковых клеток, так и поддерживающих клеток. [12] В некоторых случаях пролиферирующие поддерживающие клетки напрямую трансдифференцируются в новые волосковые клетки, что приводит к восстановлению слуха. [15] Прямая трансдифференциация происходит, когда соседние поддерживающие клетки превращаются в волосковые клетки без деления клеток. Сенсорный эпителий внутреннего уха является высококонсервативным ( генетика консервации ) у всех позвоночных. [16] Изучение этих немлекопитающих позвоночных может привести к лучшему пониманию механизма регенерации волосковых клеток.

Зебрафиш

Изучение механизмов регенерации волосковых клеток у взрослых зебровых рыб может быть перенесено на индуцирование регенерации волосковых клеток у млекопитающих. Основная структура и функция внутреннего уха рыб схожи с таковыми у других позвоночных. Млекопитающие разделяют гомологичные гены с зебровыми рыбами, которые, как известно, влияют на структуру и функцию внутреннего уха. [17] У зебровых рыб была продемонстрирована спонтанная и вызванная повреждением регенерация волосковых клеток во внутреннем ухе. [18] [19] Путь Stat3 / SOCS3 был идентифицирован как ключевой в содействии регенерации волосковых клеток посредством активации стволовых клеток , деления клеток и дифференциации . [20]

Птичий

Виды птиц, в отличие от млекопитающих, обладают значительной способностью к регенерации волосковых клеток из окружающих поддерживающих клеток. [8] Существует два выявленных механизма регенерации волосковых клеток; первый заключается в том, что поддерживающие клетки повторно входят в митотический цикл для создания и дифференциации новых волосковых клеток. [8] Второй процесс — это прямая трансдифференциация поддерживающих клеток в волосковые клетки, которая происходит посредством изменения профиля экспрессии генов поддерживающих клеток. [8] Эти два механизма различны и, вероятно, регулируются по-разному, что позволяет осуществлять пространственную и временную паттернизацию ( пространственно-временную паттерн ). [8] Волосковые клетки птиц остаются в состоянии покоя даже до рождения, что означает, что они находятся в стадии митотического покоя и не реплицируются. [21] Волосковые клетки восстанавливаются только после повреждения. [21] Волосковые клетки у цыплят регенерируются всего через три дня после нанесения повреждения, и волосковые клетки полностью восстанавливаются в течение 30 дней. [22] Поддерживающие клетки начинают реплицироваться и формировать волосковые клетки в течение 18–24 часов после повреждения, и этот процесс достигает пика через 2–3 дня. [23] Несмотря на то, что неясно, какие вспомогательные клетки формируют новые волосковые клетки у птиц и существует ли тип клеток-предшественников, это многообещающая модель из-за ее возможной применимости к людям. [23]

Млекопитающие

Мышь

У взрослой мыши регенерация волосковых клеток не наблюдается. Однако улитка новорожденной мыши может в ограниченной степени заменять поврежденные или утраченные волосковые клетки. [24] Восстановление волосковых клеток может происходить путем прямой трансдифференциации и митотической регенерации. Митотическое деление происходит, когда сначала делится поддерживающая клетка, а затем одна или обе дочерние клетки ( цитокинез ) становятся волосковой клеткой. [25] [14] У новорожденной мыши происходит как митотическое деление, так и прямая трансдифференциация. Пролиферирующие поддерживающие клетки могут приобретать судьбу волосковых клеток в митотическом делении. Неонатальные поддерживающие клетки мыши пролиферируют после смерти волосковых клеток и регенерируют волосковые клетки после повреждения. [26]

Улитка новорожденного устойчива к повреждению волосковых клеток, вызванному воздействием шума или лекарств, которые токсичны для улитки или слухового нерва in vivo . [26] Эта способность к регенерации сохраняется до первой постнатальной недели. В клеточной культуре поддерживающие клетки новорожденной мыши сохраняют способность к пролиферации и трансдифференциации. [15]

Изображение улитки мыши, полученное с помощью зеленого флуоресцентного белка

Человек

У новорожденных людей внутреннее ухо полностью зрелое. Таким образом, потеря волосковых клеток приводит к потере слуха на любой постнатальной стадии. Внутреннее ухо взрослых млекопитающих не способно делиться или спонтанно регенерировать волосковые клетки. [27] Это означает, что ни прямая трансдифференциация, ни митотическое деление не обладают врожденной способностью восстанавливать волосковые клетки. После повреждения волосковых клеток потеря слуха, скорее всего, будет постоянной.

Индуцирование регенерации волосковых клеток у млекопитающих

Для восстановления от глухоты, вызванной потерей волосковых клеток у млекопитающих, вероятно, необходимо перепрограммирование взрослых поддерживающих клеток для индукции регенерации волосковых клеток и возобновления пролиферации. Это было сделано на поддерживающих клетках взрослых мышей. [15] Перепрограммирование клеток — это процесс возвращения зрелых специализированных клеток в индуцированные плюрипотентные или прогениторные клетки. [28]

Поддерживающие клетки, подготовленные к воздействию активатора клеточного цикла Myc и гена-предшественника внутреннего уха Notch 1, вызывают пролиферацию типов сенсорных эпителиальных клеток улитки взрослых мышей. Их активность позволяет поддерживающим клеткам взрослых реагировать на фактор транскрипции ATOH1 и эффективно трансдифференцироваться в клетки, подобные волосковым клеткам. [15] Путь mTOR участвует в пролиферации и регенерации, опосредованной MYC/NOTCH. Эти регенерированные клетки, подобные волосковым клеткам, вероятно, образуют связи с нейронами спирального ганглия взрослых. [15] Совместной активации Myc и Notch 1 достаточно для перепрограммирования полностью зрелых поддерживающих клеток для пролиферации и регенерации клеток, подобных волосковым клеткам, в слуховых органах взрослых млекопитающих. [15]

В клеточной культуре поддерживающие клетки внутреннего уха новорожденных мышей сохраняют способность к пролиферации и трансдифференцировке. Поддерживающие клетки играют важную роль в балансе слуха; дефицит поддерживающих клеток может привести к глухоте. [29] Если поддерживающие клетки напрямую трансдифференцируются для восстановления потери волосковых клеток, должно также быть некоторое пополнение поддерживающих клеток, что также вредно. Идеальная система для регенерации волосковых клеток путем прямой трансдифференцировки поддерживающих клеток потребовала бы замены потерянных поддерживающих клеток возобновленной пролиферацией. Взрослые поддерживающие клетки и волосковые клетки не меняют свою клеточную идентичность при делении, что предполагает ограниченное перепрограммирование. Для того чтобы произошла возобновленная пролиферация и трансдифференцировка, взрослые поддерживающие клетки должны быть перепрограммированы. [15]

У мышей-подростков трансдифференцировка поддерживающих клеток внутреннего уха в волосковые клетки может быть вызвана сверхэкспрессией фактора транскрипции, определяющего судьбу волосковых клеток, Atoh1. [30] Во внутреннем ухе взрослого человека сверхэкспрессия Atoh1 в поддерживающих клетках сама по себе неэффективна для содействия регенерации волосковых клеток. [31] Поддерживающие клетки являются полностью дифференцированным потомством плюрипотентных клеток-предшественников. Эти популяции поддерживающих клеток-предшественников могут индуцироваться для созревания в волосковые клетки, подобные клеткам. Зрелые поддерживающие клетки, вероятно, должны восстановить свойства более молодых биологических клеток, чтобы реагировать на сигналы индукции волосковых клеток. [15]

Шу и др. использовали аденоассоциированную вирусную доставку и индуцируемые трансгенные мышиные модели для демонстрации пролиферации как волосковых клеток, так и поддерживающих клеток путем комбинированной активации Notch 1 и Myc в моделях внутреннего уха взрослых мышей in vitro и in vivo . [15] Как волосковые клетки, так и поддерживающие клетки сохраняют свою соответствующую идентичность. Перепрограммированные взрослые поддерживающие клетки демонстрируют трансдифференциацию в клетки, подобные волосковым клеткам, при воздействии сигналов индукции волосковых клеток (Atoh1). [15] Путь mTOR находится ниже активации Myc/Notch 1 и необходим для пролиферации и трансдифференциации поддерживающих клеток в волосковые клетки во взрослой улитке. Эти регенерированные волосковые клетки имеют функциональные каналы передачи сигнала, которые необходимы для сенсорной обработки . Регенерированные клетки, по-видимому, способны образовывать связи со взрослой слуховой системой. [15] У мышей Шу и др. обнаружили обширный рост нейритов в сенсорную эпителиальную область с нейритами, обвивающими новые клетки, подобные волосковым клеткам. Однако в контрольных улитках без регенерации волосковых клеток практически все нейриты втянулись, и лишь немногие из них контактировали с существующими волосковыми клетками. [15]

Препятствия и будущие направления

Эти исследования регенерации внутреннего уха были опубликованы 4 декабря 2019 года и включали только нечеловеческие клетки. Эта терапия является передовой и, вероятно, от клинического применения ее отделяют десятилетия. Хотя доклинические и клинические успехи в генной терапии, опосредованной аденоассоциированным вирусом, у людей объясняются популярностью этого терапевтического вирусного вектора , дальнейшее изучение и более глубокое понимание связанных с этим терапевтических проблем заложат основу для будущего клинического успеха. [32] Сенсорный эпителий внутреннего уха высококонсервативен среди позвоночных, что дает надежду на то, что модели животных, особенно модели млекопитающих, такие как мыши, весьма применимы для клинического использования у людей. [33] Разработка методов лечения человека требует исследований на клетках млекопитающих человека, возможно, на эпителиальных органоидах внутреннего уха . Исследования в контексте in vivo также необходимы в клинических испытаниях. [34] Эти испытания обычно занимают много лет; они часто оказываются безуспешными и приводят к неопубликованным данным. [35] [36] [37] Перепрограммирование клеток в другой тип клеток с помощью плюрипотентной клетки-предшественника, включая методы доставки аденовируса, сопряжено с риском нарушения генома, что может спровоцировать образование опухоли/рака. [38] [39] Впереди долгий путь к регенерации волосковых клеток у людей.

Ссылки

  1. ^ abcdefg Ли-дун З., Цзюнь Л., Инь-янь Х., Цзянь-хэ С., Ши-мин Й. Поддерживающие клетки — новая область в изучении кохлеарной физиологии. Журнал отологии. 2008, июнь 1;3(1):9–17.
  2. ^ abcdefghijklm Ван, Г., Корфас, Г. и Стоун, Дж. С. (2013). Вспомогательные клетки внутреннего уха: переосмысление молчаливого большинства. Семинары по клеточной и эволюционной биологии, 24(5), 448–459. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2013.03.009
  3. ^ ab Purves, D., Augustine, GJ, Fitzpatrick, D., Katz, LC, LaMantia, A.-S., McNamara, JO, & Williams, SM (2001). Два вида волосковых клеток в улитке. Нейронаука. 2-е издание. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11122/
  4. ^ Boettger, T., Hübner, CA, Maier, H., Rust, MB, Beck, FX, & Jentsch, TJ (2002). Глухота и почечный канальцевый ацидоз у мышей с отсутствием котранспортера K-Cl Kcc4. Nature, 416(6883), 874–878. https://doi.org/10.1038/416874a
  5. ^ Merchan, MA, Merchan, JA, & Ludeña, MD (1980). Морфология клеток Гензена. Журнал анатомии, 131(Pt 3), 519–523.
  6. ^ Dulon, D., Blanchet, C., & Laffon, E. (1994). Фотовысвобожденный внутриклеточный Ca2+ вызывает обратимые механические реакции в опорных клетках кортиева органа морской свинки. Biochemical and Biophysical Research Communications, 201(3), 1263–1269. https://doi.org/10.1006/bbrc.1994.1841
  7. ^ Ченг, АГ, Каннингем, ЛЛ, и Рубель, ЭВ (2005). Механизмы гибели и защиты волосковых клеток. Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery, 13(6), 343–348. https://doi.org/10.1097/01.moo.0000186799.45377.63
  8. ^ abcde Stone, JS, & Cotanche, DA (2007). Регенерация волосковых клеток в слуховом эпителии птиц. Международный журнал биологии развития, 51(6–7), 633–647. https://doi.org/10.1387/ijdb.072408js
  9. ^ Pillion, JP, Vernick, D., & Shapiro, J. (2011). Потеря слуха при несовершенном остеогенезе: характеристики и вопросы лечения. Genetics Research International, 2011. https://doi.org/10.4061/2011/983942
  10. ^ Эдвардс, Б. (2007). Будущее технологий слуховых аппаратов. Тенденции в усилении, 11(1), 31–45. https://doi.org/10.1177/1084713806298004
  11. ^ abc Lenarz, T. (2018). Кохлеарный имплантат – современное состояние. GMS Current Topics in Otorhinolaryngology, Head and Neck Surgery, 16. https://doi.org/10.3205/cto000143
  12. ^ ab Corwin, JT, & Cotanche, DA (1988). Регенерация сенсорных волосковых клеток после акустической травмы. Science, 240(4860), 1772–1774. https://doi.org/10.1126/science.3381100
  13. ^ Ломбарте, А., Ян, Х.Й., Поппер, А.Н., Чанг, Дж.С. и Платт, К. (1993). Повреждение и регенерация пучков ресничек волосковых клеток в ухе рыбы после лечения гентамицином. Hearing Research, 64(2), 166–174. https://doi.org/10.1016/0378-5955(93)90002-i
  14. ^ ab Baird, RA, Steyger, PS, & Schuff, NR (1996). Митотическая и немитотическая регенерация волосковых клеток в вестибулярных отолитовых органах лягушки-быка. Annals of the New York Academy of Sciences, 781, 59–70. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1996.tb15693.x
  15. ^ abcdefghijkl Shu, Y., Li, W., Huang, M., Quan, Y.-Z., Scheffer, D., Tian, ​​C., Tao, Y., Liu, X., Hochedlinger, K., Indzhykulian, AA, Wang, Z., Li, H., & Chen, Z.-Y. (2019). Возобновленная пролиферация во взрослой улитке мыши и регенерация волосковых клеток. Nature Communications, 10(1), 5530. https://doi.org/10.1038/s41467-019-13157-7
  16. ^ Фрицш, Б., Бейзель, К. В., Паули, С. и Соукуп, Г. (2007). Молекулярная эволюция механосенсорных клеток и уха позвоночных. Международный журнал биологии развития, 51(6–7), 663–678. https://doi.org/10.1387/ijdb.072367bf
  17. ^ Фэй, Ричард Р. и Поппер, Артур Н. (1999). Сравнительный слух. Нью-Йорк: Springer New York.
  18. ^ Банг, ПИ, Сьюэлл, ВФ и Малики, Дж. Дж. (2001). Морфология и гетерогенность типов клеток эпителия внутреннего уха у взрослых и молодых особей данио-рерио (Danio rerio). Журнал сравнительной неврологии, 438(2), 173–190. https://doi.org/10.1002/cne.1308
  19. ^ Schuck, JB, & Smith, ME (2009). Пролиферация клеток следует за акустически вызванной потерей пучка волосковых клеток в мешочке данио рерио. Hearing Research, 253(1–2), 67–76. https://doi.org/10.1016/j.heares.2009.03.008
  20. ^ Liang, J., Wang, D., Renaud, G., Wolfsberg, TG, Wilson, AF, & Burgess, SM (2012). Путь stat3/socs3a является ключевым регулятором регенерации волосковых клеток у данио-рерио Путь stat3/socs3a: регулятор регенерации волосковых клеток. Журнал нейронауки, 32(31), 10662–10673. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5785-10.2012
  21. ^ ab Oesterle, EC, & Rubel, EW (1993). Постнатальное образование поддерживающих клеток в улитке цыпленка. Hearing Research, 66(2), 213–224. https://doi.org/10.1016/0378-5955(93)90141-m
  22. ^ Girod, DA, Duckert, LG, & Rubel, EW (1989). Возможные предшественники регенерированных волосковых клеток в улитке птиц после акустической травмы. Hearing Research, 42(2–3), 175–194. https://doi.org/10.1016/0378-5955(89)90143-3
  23. ^ ab Stone, JS, & Rubel, EW (2000). Клеточные исследования регенерации слуховых волосковых клеток у птиц. Труды Национальной академии наук, 97(22), 11714–11721. https://doi.org/10.1073/pnas.97.22.11714
  24. ^ Уайт, П. М., Дёцльхофер, А., Ли, Й. С., Гроувс, А. К. и Сегил, Н. (2006). Поддерживающие клетки улитки млекопитающих могут делиться и трансдифференцироваться в волосковые клетки. Nature, 441(7096), 984–987. https://doi.org/10.1038/nature04849
  25. ^ Adler, HJ, & Raphael, Y. (1996). Новые волосковые клетки возникают в результате преобразования поддерживающих клеток во внутреннем ухе цыпленка с акустическими повреждениями. Neuroscience Letters, 205(1), 17–20. https://doi.org/10.1016/0304-3940(96)12367-3
  26. ^ Аб Кокс, Б.К., Чай, Р., Ленуар, А., Лю, З., Чжан, Л., Нгуен, Д.-Х., Чаласани, К., Стейгельман, К.А., Фанг, Дж., Ченг, А.Г. и Цзо Дж. (2014). Спонтанная регенерация волосковых клеток в улитке неонатальных мышей in vivo. Развитие, 141(4), 816–829. https://doi.org/10.1242/dev.103036
  27. ^ Warchol, ME, Lambert, PR, Goldstein, BJ, Forge, A., & Corwin, JT (1993). Регенеративная пролиферация в сенсорном эпителии внутреннего уха у взрослых морских свинок и людей. Science, 259(5101), 1619–1622.
  28. ^ Канхеркар, Р. Р., Бхатия-Дей, Н., Макарев, Э. и Чока, А. Б. (2014). Клеточное перепрограммирование для понимания и лечения болезней человека. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2. https://doi.org/10.3389/fcell.2014.00067
  29. ^ Монзак, EL, и Каннингем, LL (2013). Главные роли для актеров второго плана: критические функции опорных клеток внутреннего уха. Исследования слуха, 303, 20–29. https://doi.org/10.1016/j.heares.2013.01.008
  30. ^ Zheng, JL, & Gao, W.-Q. (2000). Сверхэкспрессия Math1 вызывает устойчивую продукцию дополнительных волосковых клеток во внутреннем ухе постнатальных крыс. Nature Neuroscience, 3(6), 580–586. https://doi.org/10.1038/75753
  31. ^ Izumikawa, M., Minoda, R., Kawamoto, K., Abrashkin, KA, Swiderski, DL, Dolan, DF, Brough, DE, & Raphael, Y. (2005). Замена слуховых волосковых клеток и улучшение слуха с помощью генной терапии Atoh1 у глухих млекопитающих. Nature Medicine, 11(3), 271–276. https://doi.org/10.1038/nm1193
  32. ^ Ван, Д., Тай, П. В. Л. и Гао, Г. (2019). Вектор аденоассоциированного вируса как платформа для доставки генной терапии. Nature Reviews. Drug Discovery, 18(5), 358–378. https://doi.org/10.1038/s41573-019-0012-9
  33. ^ Фрицш, Б. и Бейзель, К. В. (2003). Молекулярная консервация и новшества в развитии уха позвоночных. Текущие темы в биологии развития, 57, 1–44.
  34. ^ Jeong, M., O'Reilly, M., Kirkwood, NK, Al-Aama, J., Lako, M., Kros, CJ, & Armstrong, L. (2018). Генерация органоидов внутреннего уха, содержащих предполагаемые кохлеарные волосковые клетки, из человеческих плюрипотентных стволовых клеток. Cell Death & Disease, 9(9), 1–13. https://doi.org/10.1038/s41419-018-0967-1
  35. ^ Росс, Дж. С., Мокану, М., Лампропулос, Дж. Ф., Це, Т., Зарин, ДА и Крумхольц, Х. М. (2013). ВРЕМЯ ДО ПУБЛИКАЦИИ ЗАВЕРШЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ. JAMA Internal Medicine, 173(9), 825–828. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2013.136
  36. ^ Umscheid, CA, Margolis, DJ, & Grossman, CE (2011). Ключевые концепции клинических испытаний: обзор повествования. Последипломная медицина, 123(5), 194–204. https://doi.org/10.3810/pgm.2011.09.2475
  37. ^ Wong, CH, Siah, KW, & Lo, AW (2019). Оценка показателей успешности клинических испытаний и связанных параметров. Biostatistics (Оксфорд, Англия), 20(2), 273–286. https://doi.org/10.1093/biostatistics/kxx069
  38. ^ Шао, Л. и Ву, В.-С. (2010). Системы доставки генов для генерации iPS-клеток. Мнение экспертов по биологической терапии, 10(2), 231–242. https://doi.org/10.1517/14712590903455989
  39. ^ Чжоу, В. и Фрид, К. Р. (2009). Аденовирусная доставка генов может перепрограммировать человеческие фибробласты в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки. СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ, 27(11), 2667–2674. https://doi.org/10.1002/stem.201
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Регенерация_внутреннего_уха&oldid=1165404622"