Индуцируемый Т-клеточный костимулятор (также называемый CD278) — это иммунный контрольный белок, который у людей кодируется геном ICOS ( индуцируемый Т -клеточный COS стимулятор) . [5] [6] [7] [8] [9]
Белок принадлежит к семейству рецепторов клеточной поверхности CD28 и CTLA-4 . Это белки, экспрессируемые на поверхности иммунных клеток, которые опосредуют передачу сигналов между ними. Поверхностный белок, лиганд, специфически связывается со своим рецептором на другой клетке, что приводит к каскаду сигналов в этой клетке.
Функция
ICOS — это рецепторный белок, экспрессируемый на поверхности активированных Т-клеток . Его лиганд ICOS-L (ранее называвшийся B7RP-1) постоянно экспрессируется на В-клетках. Стимуляция рецептора ICOS на Т-клетках с помощью ICOS-L на В-клетках необходима для развития фолликулярных хелперных Т-клеток (Tfh) . [10]
ICOS образует гомодимеры и играет важную роль в межклеточной сигнализации, иммунных реакциях и регуляции пролиферации клеток. [7]
Нокаутный фенотип
По сравнению с наивными Т-клетками дикого типа, Т-клетки ICOS-/- , активированные связанными с планшетом анти- CD3, демонстрируют сниженную пролиферацию и секрецию IL-2 . [11] Дефект пролиферации может быть устранен путем добавления IL-2 в культуру, что позволяет предположить, что пролиферативный дефект обусловлен либо секрецией IL-2, опосредованной ICOS, либо активацией аналогичных сигнальных путей между ICOS и IL-2. С точки зрения секреции цитокинов Th1 и Th2 , активированные in vitro Т-клетки ICOS-/- CD4+ снижают секрецию IL-4 , сохраняя при этом аналогичную секрецию IFN-g . Аналогичным образом, Т-клетки CD4+, очищенные от мышей ICOS-/-, иммунизированных белком гемоцианином лимфы улитки (KLH) в квасцах или полном адъюванте Фрейнда, снижают секрецию IL-4, но аналогичную секрецию IFN-g и IL-5 при повторном использовании с KLH.
Эти данные аналогичны модели гиперчувствительности дыхательных путей, показывающей схожую секрецию IL-5, но сниженную секрецию IL-4 в ответ на сенсибилизацию белком Ova, что указывает на дефект секреции цитокина Th2, но не на дефект дифференциации Th1, поскольку и IL-4, и IL-5 являются цитокинами, ассоциированными с Th2. В соответствии с пониженными ответами Th2, мыши ICOS-/- выразили сниженное образование зародышевого центра и титры антител IgG1 и IgE в ответ на иммунизацию.
Комбинированная терапия
Пациенты, получавшие ипилимумаб , демонстрировали повышенное количество Т-клеток ICOS+ в опухолевых тканях и крови. Это увеличение служило фармакодинамическим биомаркером лечения анти - CTLA-4 . У мышей дикого типа C57BL/6 лечение анти-CTLA-4 приводило к отторжению опухоли у 80–90 % субъектов, но у мышей с генной направленностью, у которых наблюдался дефицит либо ICOS, либо его лиганда ( ICOSLG ), эффективность была менее 50 %. Агонистическая стимуляция пути ICOS во время терапии анти-CTLA-4 приводила к повышению эффективности, которая была примерно в четыре–пять раз выше, чем у контрольных методов лечения. Эта комбинированная терапия, включающая костимуляцию ICOS и блокаду CTLA-4, эффективно ремоделирует макрофаги, ассоциированные с опухолью (TAM), в направлении противоопухолевого фенотипа, демонстрируя многообещающий терапевтический потенциал в лечении рака. [12] По состоянию на 2015 год антитела к ICOS не были доступны для клинических испытаний. [13]
Ссылки
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000163600 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000026009 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Hutloff A, Dittrich AM, Beier KC, Eljaschewitsch B, Kraft R, Anagnostopoulos I, Kroczek RA (январь 1999). "ICOS является индуцируемым ко-стимулятором Т-клеток, структурно и функционально связанным с CD28". Nature . 397 (6716): 263– 6. Bibcode :1999Natur.397..263H. doi :10.1038/16717. PMID 9930702. S2CID 4415254.
^ Ёсинага С.К., Вориски Дж.С., Харе С.Д., Сармьенто У, Го Дж, Хоран Т, Ши Г, Чжан М, Кочча М.А., Коно Т, Тафури-Бладт А, Бранков Д., Кэмпбелл П., Чанг Д., Чиу Л., Дай Т. , Дункан Дж., Эллиотт Г.С., Хуэй А., Маккейб С.М., Скалли С., Шахинян А., Шакли С.Л., Ван Дж., Мак Т.В., Сенальди Дж. (декабрь 1999 г.). «Совместная стимуляция Т-клеток посредством B7RP-1 и ICOS». Природа . 402 (6763): 827–32 . Бибкод : 1999Natur.402..827Y. дои : 10.1038/45582. PMID 10617205. S2CID 4360410.
^ ab "Ген Энтреза: индуцируемый ICOS костимулятор Т-клеток".
^ Rudd CE, Schneider H (июль 2003 г.). «Объединение концепций в CD28, ICOS и корецепторной сигнализации CTLA4». Nature Reviews. Иммунология . 3 (7): 544–56 . doi :10.1038/nri1131. PMID 12876557. S2CID 19833513.
^ Dong C, Juedes AE, Temann UA, Shresta S, Allison JP, Ruddle NH, Flavell RA (январь 2001 г.). «Костимулирующий рецептор ICOS необходим для активации и функционирования Т-клеток». Nature . 409 (6816): 97– 101. Bibcode :2001Natur.409...97D. doi :10.1038/35051100. PMID 11343121. S2CID 11891841.
^ Акиба Х (2005). «Роль ICOS в поддержании CXCR5+ фолликулярных В-хелперных Т-клеток in vivo». Журнал иммунологии . 175 (4): 2340– 2348. doi :10.4049/jimmunol.175.4.2340. PMID 16081804.
^ Brennan FR (2014). «Ингибиторы Т-клеток в клинических исследованиях 1 и 2 фазы для иммунологических расстройств». В Dübel S, Reichert JM (ред.). Справочник по терапевтическим антителам (2-е изд.). Weinheim, Bergstr: Wiley-VCH. стр. 1088– 9. ISBN978-3-527-32937-3.
^ Sharma N, Fan X, Atolagbe OT, Ge Z, Dao KN, Sharma P, Allison JP (апрель 2024 г.). «Костимуляция ICOS в сочетании с блокадой CTLA-4 ремоделирует связанные с опухолью макрофаги в сторону противоопухолевого фенотипа». Журнал экспериментальной медицины . 221 (4). doi :10.1084/jem.20231263. PMC 10959121. PMID 38517331 .
Flesch IE (2003). «Индуцируемый костимулятор (ICOS)». Журнал биологических регуляторов и гомеостатических агентов . 16 (3): 214– 6. PMID 12456021.
Shilling RA, Bandukwala HS, Sperling AI (октябрь 2006 г.). «Регуляция взаимодействия Т:В-клеток индуцируемой молекулой костимулятора: вызывает ли ICOS заболевание?». Клиническая иммунология . 121 (1): 13– 8. doi :10.1016/j.clim.2006.04.574. PMID 16790364.
Ling V, Wu PW, Finnerty HF, Bean KM, Spaulding V, Fouser LA, Leonard JP, Hunter SE, Zollner R, Thomas JL, Miyashiro JS, Jacobs KA, Collins M (февраль 2000 г.). «Передовые разработки: идентификация GL50, нового белка типа B7, который функционально связывается с рецептором ICOS». Журнал иммунологии . 164 (4): 1653– 7. doi : 10.4049/jimmunol.164.4.1653 . PMID 10657606.
Айхер А., Хайден-Ледбеттер М., Брэди В.А., Пеццутто А., Рихтер Г., Магалетти Д., Баквалтер С., Ледбеттер Дж.А., Кларк Э.А. (май 2000 г.). «Характеристика экспрессии и функции индуцируемого костимулятора лиганда человека». Журнал иммунологии . 164 (9): 4689–96 . doi : 10.4049/jimmunol.164.9.4689 . ПМИД 10779774.
Machado RD, Pauciulo MW, Fretwell N, Veal C, Thomson JR, Vilariño Güell C, Aldred M, Brannon CA, Trembath RC, Nichols WC (сентябрь 2000 г.). «Физическая и транскриптовая карта, основанная на уточнении критического интервала для PPH1, гена семейной первичной легочной гипертензии. Международный консорциум PPH». Genomics . 68 (2): 220– 8. doi :10.1006/geno.2000.6291. PMID 10964520.
Tezuka K, Tsuji T, Hirano D, Tamatani T, Sakamaki K, Kobayashi Y, Kamada M (сентябрь 2000 г.). «Идентификация и характеристика крысиного AILIM/ICOS, новой костимулирующей молекулы Т-клеток, связанной с семейством CD28/CTLA4». Biochemical and Biophysical Research Communications . 276 (1): 335– 45. doi :10.1006/bbrc.2000.3466. PMID 11006126.
Wang S, Zhu G, Chapoval AI, Dong H, Tamada K, Ni J, Chen L (октябрь 2000 г.). «Костимуляция Т-клеток B7-H2, молекулой, подобной B7, которая связывает ICOS». Blood . 96 (8): 2808– 13. doi :10.1182/blood.V96.8.2808. PMID 11023515.
Breitfeld D, Ohl L, Kremmer E, Ellwart J, Sallusto F, Lipp M, Förster R (декабрь 2000 г.). «Фолликулярные хелперные Т-клетки B экспрессируют рецептор хемокина CXC 5, локализуются в фолликулах B-клеток и поддерживают выработку иммуноглобулина». Журнал экспериментальной медицины . 192 (11): 1545– 52. doi :10.1084/jem.192.11.1545. PMC 2193094. PMID 11104797.
Beier KC, Hutloff A, Dittrich AM, Heuck C, Rauch A, Büchner K, Ludewig B, Ochs HD, Mages HW, Kroczek RA (декабрь 2000 г.). «Индукция, специфичность связывания и функция человеческого ICOS». Европейский журнал иммунологии . 30 (12): 3707– 17. doi : 10.1002/1521-4141(200012)30:12<3707::AID-IMMU3707>3.0.CO;2-Q . PMID 11169414.
Ling V, Wu PW, Finnerty HF, Agostino MJ, Graham JR, Chen S, Jussiff JM, Fisk GJ, Miller CP, Collins M (декабрь 2001 г.). «Сборка и аннотация последовательности человеческой хромосомы 2q33, содержащей кластер генов CD28, CTLA4 и ICOS: анализ с помощью вычислительного, сравнительного и микроматричного подходов». Genomics . 78 (3): 155– 68. doi :10.1006/geno.2001.6655. PMID 11735222.
Lee YH, Ji JD, Sohn J, Song GG (2002). "Полиморфизмы экзона CTLA-4 1 +49, промотора CTLA-4 -318 и промотора Fas -670 при спондилоартропатиях". Клиническая ревматология . 20 (6): 420– 2. doi :10.1007/s100670170007. PMID 11771526. S2CID 21094500.
Wang S, Zhu G, Tamada K, Chen L, Bajorath J (апрель 2002 г.). «Сайты связывания лигандов индуцибельных костимуляторов и мутантов с высокой авидностью с улучшенной функцией». Журнал экспериментальной медицины . 195 (8): 1033– 41. doi :10.1084/jem.20011607. PMC 2193694. PMID 11956294 .
Riley JL, Mao M, Kobayashi S, Biery M, Burchard J, Cavet G, Gregson BP, June CH, Linsley PS (сентябрь 2002 г.). «Модуляция транскрипционных профилей, индуцированных TCR, путем лигирования рецепторов CD28, ICOS и CTLA-4». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (18): 11790– 5. Bibcode : 2002PNAS...9911790R. doi : 10.1073/pnas.162359999 . PMC 129347. PMID 12195015 .
Witsch EJ, Peiser M, Hutloff A, Büchner K, Dorner BG, Jonuleit H, Mages HW, Kroczek RA (сентябрь 2002 г.). "ICOS и CD28 обратно регулируют IL-10 при повторной активации эффекторных Т-клеток человека со зрелыми дендритными клетками". European Journal of Immunology . 32 (9): 2680– 6. doi : 10.1002/1521-4141(200209)32:9<2680::AID-IMMU2680>3.0.CO;2-6 . PMID 12207353.
Штраусберг Р.Л., Фейнгольд Э.А., Граус Л.Х., Дерге Дж.Г., Клаузнер Р.Д., Коллинз Ф.С., Вагнер Л., Шенмен К.М., Шулер Г.Д., Альтшул С.Ф., Зееберг Б., Буетов К.Х., Шефер К.Ф., Бхат Н.К., Хопкинс РФ, Джордан Х., Мур Т. , Макс С.И., Ван Дж., Се Ф., Дьяченко Л., Марусина К., Фармер А.А., Рубин Г.М., Хонг Л., Стэплтон М., Соарес М.Б., Бональдо М.Ф., Казавант Т.Л., Шитц Т.Э., Браунштейн М.Дж., Усдин Т.Б., Тошиюки С., Карнинчи П., Пранге С., Раха С.С., Локельяно Н.А., Питерс Г.Дж., Абрамсон Р.Д. , Муллахи С.Дж., Босак С.А., Макьюэн П.Дж., МакКернан К.Дж., Малек Дж.А., Гунаратне PH, Richards S, Worley KC, Hale S, Garcia AM, Gay LJ, Hulyk SW, Villalon DK, Muzny DM, Sodergren EJ, Lu X, Gibbs RA, Fahey J, Helton E, Ketteman M, Madan A, Rodrigues S, Санчес А., Уайтинг М., Мадан А., Янг А.С., Шевченко Ю., Буффар Г.Г., Блейксли Р.В., Тачман Дж.В., Грин Э.Д., Диксон М.С., Родригес А.С., Гримвуд Дж., Шмутц Дж., Майерс Р.М., Баттерфилд Ю.С., Крживинский М.И., Скальска У. , Smailus DE, Schnerch A, Schein JE, Jones SJ, Marra MA (декабрь 2002 г.). «Создание и начальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей ДНК человека и мыши». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (26): 16899– 903. Bibcode : 2002PNAS ...9916899M. doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241. PMID 12477932.
Grimbacher B, Hutloff A, Schlesier M, Glocker E, Warnatz K, Dräger R, Eibel H, Fischer B, Schäffer AA, Mages HW, Kroczek RA, Peter HH (март 2003 г.). "Гомозиготная потеря ICOS связана с общим вариабельным иммунодефицитом у взрослых". Nature Immunology . 4 (3): 261– 8. doi :10.1038/ni902. PMID 12577056. S2CID 20069932.
