индолкарбазол
Класс химических соединений
Структурная формула стауроспорина , первого выделенного индолокарбазола

Индолокарбазолы (ICZ) — это класс соединений, которые в настоящее время изучаются из-за их потенциала в качестве противораковых, а также противомикробных препаратов и предполагаемого числа производных и применений, найденных только из основной цепи. Впервые выделенные в 1977 году, [1] широкий спектр структур и производных был обнаружен или разработан по всему миру. Из-за большого числа доступных структур этот обзор будет сосредоточен на наиболее важных группах, охватывая их возникновение, биологическую активность, биосинтез и лабораторный синтез.

Химическая классификация

Индолокарбазолы относятся к подклассу алкалоидов бисиндолов. Наиболее часто выделяемыми индолокарбазолами являются индоло(2,3-а)карбазолы; наиболее распространенной подгруппой индоло(2,3-а)карбазолов являются индоло(2,3-а)пиррол(3,4-с)карбазолы. Их можно разделить на два основных класса - галогенированные (хлорированные) с полностью окисленным углеродом C-7 только с одним азотом индола, содержащим β-гликозидную связь, а второй класс состоит как из гликозилированного, негалогенированного азота индола, так и полностью восстановленного углерода C-7.

Происшествие

Первый изолированный ICZ, названный стауроспорином (STA), был получен в 1977 году из культуры Streptomyces staurosporeus , обнаруженной в образце почвы из префектуры Иватэ, Япония. [2] Правильная стереохимия была доказана только в 1994 году. В течение следующего десятилетия дальнейшее изучение соединения показало некоторое ингибирование грибков, гипотензивную активность и, что наиболее важно, широкий ингибитор протеинкиназы. Следующим знаменательным открытием стало обнаружение ребеккамицина ( REB) в образце Lechevalieria aerocolonigenes , снова в почве, но на этот раз в образце из Панамы . Было обнаружено, что REB действует против лейкемии и меланомы у мышей, а также против клеток аденокарциномы человека. [3]

С 1977 года ICZ были обнаружены по всему миру в актиномицетах, бактериях, обычно встречающихся в почве. Многочисленные формы дали положительный результат на противоопухолевую активность, такие как 7-гидрокси-STA и 7-оксо-STA2. Некоторые из штаммов, из которых были обнаружены соединения ICZ, включают Actinomadura melliaura в Бристольской бухте, округ Сан-Диего, Калифорния , Streptomyces hygroscopicus в префектуре Нумадзу, Япония, Micromonospora sp. L-31-CLO-002 с острова Фуэртевентура , Канарские острова, Испания, и Actinomadura sp. Штамм 007 из залива Цзяочжоу, Шаньдун , Китай. Широкое распространение различных штаммов, которые производят эти соединения, неудивительно из-за количества свойств, которые эти соединения могут приобретать при ограниченной функционализации со стороны вида.

Помимо актиномицетов , ICZ были обнаружены в миксомицетах (миксомицетах), сине-зеленых водорослях ( цианобактериях ) и морских беспозвоночных. Как и те, что получены из актиномицетов, те, что обнаружены в миксомицетах, охватывают обширный спектр производных и функционализаций. Двумя наиболее важными из них на сегодняшний день являются Arcyriacyanin A, который, как было обнаружено, ингибирует панель человеческих раковых клеток, воздействуя на PKC и протеинтирозинкиназу, и диметиловый эфир ликогалевой кислоты A (обнаруженный в Токусиме, Япония, из Lycogala epidendrum ), который показал сильную противовирусную активность. Несколько изученных штаммов миксомицетов - Arcyria ferruginea и Arcyria cinerea, оба из префектуры Коти , Япония. [1]

Было обнаружено, что три вида цианобактерий производят соединения ICZ. Nostoc sphaericum из Маноа Гавайи, Tolypothrix tjipanasensis из Веро Бич, Флорида , и Fischerella ambigua штамм 108b из Леггингена, Швейцария. Интересное замечание по первым двум заключается в том, что многие из полученных от них ICZ не имеют аннелированной единицы пирроло[3,4-c]. [4]

Последняя крупная группа, в которой обнаружены ICZs, — это различные морские беспозвоночные. Три вида оболочников , один моллюск , один плоский червь и одна губка были обнаружены в местах от Микронезии до Новой Зеландии. Тестирование дальнейшего производства беспозвоночных продолжается как генетическими, так и основанными на типе исследованиями. [1]

Биологическая активность

Было обнаружено, что индолокарбазолы проявляют широкий спектр активности, что делает их присутствие в природе неудивительным. Из-за этого разнообразия в следующем разделе будут рассмотрены их способы действия в бактериальных и млекопитающих клетках независимо друг от друга, с особым вниманием к эффектам раковых клеток. [ необходима цитата ]

Общими способами действия, обнаруженными в клетках млекопитающих, являются ингибирование протеинкиназ , ингибирование эукариотической ДНК-топоизомеразы и интеркаляционное связывание с ДНК. Число протеинкиназ, которые, как полагают, существуют в геноме человека, превышает шестьсот, [5] что делает такой наномолярный ингибитор, как STA, чрезвычайно полезным как для лечения различных заболеваний, так и для изучения протеинкиназ в различных функциях. С момента этого открытия были предприняты огромные усилия по созданию высокоспецифичных производных STA и REB. [6] Одним из основных уроков, извлеченных из первоначальных исследований STA, стала разработка модели фармакофора для ингибитора протеинкиназы, в котором бидентатная система донора водорода, фланкированная различными гидрофобными группами, вставляется в сайт связывания. Информация, полученная из этого оригинального фармакофора, привела к синтезу высокоспецифичных ингибиторов против ряда протеинкиназ, включая PKC, циклинзависимые киназы, рецепторные киназы, сопряженные с G-белком, тирозинкиназу и белок цитомегаловируса pUL97. [7]

Топоизомераза I и II расщепляют и отщепляют одну и две стороны цепи ДНК соответственно и, следовательно, являются жизненно важными частями клеточного воспроизводства. Исследования показали, что в структурах, подобных REB, имидная функция пиррольного сегмента взаимодействует с топоизомеразой I, основной углеродный остов действует как интеркалирующий ингибитор, а сахарный фрагмент подвергается связыванию с бороздкой ДНК. [6] Последние два фактически действуют в унисон из-за трехмерной структуры гликозилированной молекулы REB. [3] Секция ингибитора Top1 связывается с расщепляемыми комплексами ДНК-Top1, чтобы предотвратить этап отщепления. Из-за этого чувствительность основана на количестве присутствующего Top1, что делает клетки, подвергающиеся постоянному воспроизводству и росту (а именно опухолевые клетки), наиболее уязвимыми.

На данный момент бактериальное ингибирование Top1 с использованием ICZ не обнаружено. Из-за этого считается, что большая часть функции ICZ против роста клеток происходит из-за ингибирования различных групп протеинкиназ и интеркаляционного связывания ДНК. [8] [9] Исследования Streptomyces griseus с маркировкой белков in vitro привели к ингибированию широкого спектра клеточных функций. Это привело к теории о наличии нескольких эукариотических протеинкиназ, необходимых для вторичного метаболизма. [10]

Некоторые индолокарбазолы обладают антимикробной активностью и действуют на бактерии как напрямую [11] , так и направленно на хозяина . [12] [13] Индолокарбазол GW296115X (также известный как 3744W) показал активность против внутриклеточных патогенов, включая цитомегаловирус человека , золотистый стафилококк и микобактерию абцессус . [12] [13] [7]

Биосинтез

К сожалению, только биосинтез REB, STA и K252a были изучены подробно. В этом разделе будет сделан акцент на пути REB из-за того, насколько хорошо он изучен. Путь начинается с модификации L- триптофана в 7-хлор-L-триптофан. Это делается путем катализа с использованием галогенирования RebH in vitro и RebF (флавинредуктазы) для обеспечения FADH2 для галогеназы. [14] RebO (триптофаноксидаза) затем дезаминируется, после чего далее реагирует с другим своим и RebD (гемсодержащей оксидазой). Это формирует большую часть углеродного остова, который затем подвергается декарбоксилированию с помощью замыкания кольца с помощью RebC и RebP. Гликозилирование происходит с использованием RebG и NDP-D-глюкозы, которая в конечном итоге проходит через метилирование с помощью RebM. [15] [16] [17] [18] [19] [20] Эти последние адаптирующие ферменты были отмечены как пермиссивные с точки зрения как агликонов/акцепторов, так и гликозил/алкильных доноров. [21] [22] [23] Параллельный путь был предложен для структурно родственного дисахарид-замещенного индолокарбазола AT2433, аминопентоза которого также обнаружена присоединенной к 10-членному энедиину калихеамицину . [24]

Информация об этом пути, а также о K252a и STA [25] была получена из информации об известных генах, ферментах и ​​промежуточных продуктах. Два типа исследований, проведенных по этим путям, — это исследования in vivo генного нарушения L. aerocolonigenes или рекомбинантных штаммов S. albus. [1] Второй тип эксперимента состоял из экспериментов in vitro, проведенных на клеточных экстрактах.

Синтез

Лабораторный синтез ICZ был темой большого интереса с момента их открытия. К сожалению, из-за довольно сложной природы молекулы и высокого уровня реакционной способности углерода в молекулах индола, легкий синтез с высоким выходом еще не найден. Несмотря на это, было найдено много способов получения этого соединения в его различных формах. [26] Особый интерес представляет один из лучших синтезов REB, найденный в 1999 году. Процесс начинается с получения 7-хлориндол-3-ацетамида путем обработки 7-хлориндола серией реагентов, показанных ниже. Затем эта молекула гликозилируется и реагирует с метил 7-хлориндол-3-глиоксилатом для получения промежуточного продукта, который затем стабилизируется в конечный продукт. Хотя этот процесс является одним из лучших на сегодняшний день, он все еще требует больших трудозатрат и времени, проходя через 12 общих этапов и выходя только 12%. [27]

Дальнейшее развитие событий

С момента зарождения исследований ICZ в конце семидесятых эта область бурно развивалась с постоянными достижениями как в технологии, так и в методах органической химии. Хотя только несколько соединений на основе ICZ прошли вторую стадию клинических испытаний, огромное разнообразие, которое могут принимать эти молекулы, оставляет много неисследованных территорий. Особый недавний интерес к методам синтеза представляет использование катализаторов на основе палладия , которые, как было обнаружено, являются превосходными активаторами для использования в образовании связей углерод-углерод. [28] [29]

Ссылки

  1. ^ abcd Sanchez C.; Mendez C.; Salas JA (2006). «Индолокарбазольные натуральные продукты: возникновение, биосинтез и биологическая активность». Nat. Prod. Rep . 23 (6): 1007– 1045. doi :10.1039/b601930g. PMID  17119643.
  2. ^ Вада Ю.; Нагасаки Х.; Токуда М.; Орито К. (2007). «Синтез N-защищенных стауроспоринонов». Дж. Орг. Хим . 72 (6): 2008– 14. doi :10.1021/jo062184r. ПМИД  17309305.
  3. ^ ab Long Byron H.; Rose William C.; Vyas Dolatrai M.; Matson James A.; Forenza S. (2002). «Открытие противоопухолевых индолокарбазолов: ребеккамицин, NSC 655649 и фтороиндолокарбазолы». Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents . 2 (2): 255– 266. doi :10.2174/1568011023354218. PMID  12678746.
  4. ^ Knubel G.; Larsen LK; Moore RE; Levine IA; Patterson GML (1990). «Цитотоксические, противовирусные индолокарбазолы из сине-зеленой водоросли, принадлежащей к Nostocaceae». J. Antibiot . 43 (10): 1236– 1239. doi : 10.7164/antibiotics.43.1236 . PMID  2175302.
  5. ^ Manning G.; Whyte DB; Martinez R.; Hunter T.; Sudarsanam S. (2002). «Комплемент протеинкиназы генома человека». Science . 298 (5600): 1912– 1916, 1933– 1934. Bibcode :2002Sci...298.1912M. doi :10.1126/science.1075762. PMID  12471243. S2CID  26554314.
  6. ^ ab Prudhomme M (2004). «Биологические мишени противоопухолевых индолокарбазолов, содержащих сахарный фрагмент». Curr. Med. Chem . 4 (6): 509– 521. doi :10.2174/1568011043352650. PMID  15579016.
  7. ^ ab Zimmermann A.; Wilts H.; Lenhardt M.; Hahn M.; Mertens T. (2000). «Индолокарбазолы проявляют сильную противовирусную активность против человеческого цитомегаловируса и являются мощными ингибиторами протеинкиназы pUL97». Antiviral Res . 48 (1): 49– 60. doi :10.1016/s0166-3542(00)00118-2. PMID  11080540.
  8. ^ Иваи Ю.; Омура С.; Ли З. (1994). «Индолокарбазоловые алкалоиды, продуцируемые микроорганизмами. Стауроспорин как основной». Кагаку — Сейбуцу . 32 : 463–469 . дои : 10.1271/kagakutoseibutsu1962.32.463 .
  9. ^ Pereira ER, Fabre S., Sancelme M., Prudhomme M. (1995). «Антимикробная активность индолокарбазола и ингибиторов протеинкиназы C бис-индола. II. Замена азота малеимида функциональными группами, содержащими лабильный водород». J. Antibiot . 48 (8): 863–868 . doi : 10.7164/antibiotics.48.863 . PMID  7592032.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  10. ^ Lum PY; Armour CD; Stepaniants SB; Cavet G.; Wolf MK; Butler JS; Hinshaw JC; Garnier P.; Prestwich GD; Leonardson A.; Garrett-Engele P.; Rush CM; Bard M.; Schimmack G.; Phillips JW; Roberts CJ; Shoemaker DD (2004). «Открытие способов действия терапевтических соединений с использованием полногеномного скрининга гетерозигот дрожжей». Cell . 116 (1): 121– 137. doi : 10.1016/s0092-8674(03)01035-3 . PMID  14718172.
  11. ^ Перейра, Элизабет Родригес; Фабр, Серж; Сансельм, Мартин; Прюдомм, Мишель; Рапп, Мариз (1995-08-25). «Антимикробная активность индолокарбазола и ингибиторов бис-индоловой протеинкиназы C II. Замена азота малеимида функциональными группами, несущими лабильный водород». Журнал антибиотиков . 48 (8): 863– 868. doi :10.7164/antibiotics.48.863. ISSN  0021-8820. PMID  7592032.
  12. ^ Аб ван ден Биггелаар, Робин ХГА; Уолбург, Кимберли В.; ван ден Иден, Сьюзен Дж. Ф.; ван Доорн, Кассандра Л.Р.; Мейлер, Евгения; де Рис, Алекс С.; Мейер, Аннемари Х.; Оттенхофф, Том Х.М.; Сарис, Анно (2024). «Идентификация модуляторов киназы в качестве средств терапии, направленной на хозяина, против внутриклеточного метициллин-резистентного золотистого стафилококка». Границы клеточной и инфекционной микробиологии . 14 . дои : 10.3389/fcimb.2024.1367938 . ISSN  2235-2988. ПМЦ 10999543 . ПМИД  38590439. 
  13. ^ ab Richter, Adrian; Shapira, Tirosh; Av-Gay, Yossef (2019-12-20). "Модели инфекции THP-1 и Dictyostelium для скрининга и характеристики соединений, эффективных против Mycobacterium abscessus". Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 64 (1). doi :10.1128/AAC.01601-19. ISSN  0066-4804. PMC 7187604 . PMID  31636068. 
  14. ^ Bitto, E; Huang, Y; Bingman, CA; Singh, S; Thorson, JS; Phillips GN, Jr (1 января 2008 г.). «Структура флавин-зависимой триптофан 7-галогеназы RebH». Белки . 70 (1): 289– 93. doi : 10.1002/prot.21627 . PMID  17876823.
  15. ^ Zhang G.; Shen J.; Cheng H.; Zhu L.; Fang L.; Luo S.; Muller Mark T.; Lee Gun E.; Wei L.; Du Y.; Sun D.; Wang Peng G. (2005). «Синтез и биологическая активность аналогов ребеккамицина с необычными сахарами». J. Med. Chem . 48 (7): 2600– 2611. doi :10.1021/jm0493764. PMID  15801850.
  16. ^ Sanchez C.; Zhu L.; Brana AF; Salas AP; Rohr J.; Mendez C.; Salas JA (2005). «Комбинаторный биосинтез противоопухолевых индолокарбазольных соединений». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 102 (2): 461– 466. Bibcode : 2005PNAS..102..461S. doi : 10.1073 /pnas.0407809102 . PMC 544307. PMID  15625109. 
  17. ^ Санчес К.; Брана А.Ф.; Мендес К.; Салас JA (2006). «Повторная оценка пути биосинтеза виолацеина и его связь с биосинтезом индолокарбазола». ChemBioChem . 7 (8): 1231– 1240. doi :10.1002/cbic.200600029. PMID  16874749. S2CID  7668743.
  18. ^ Nishizawa T.; Gruschow S.; Jayamaha DH; Nishizawa-Harada C.; Sherman DH (2006). «Ферментативная сборка бис-индольного ядра ребеккамицина». J. Am. Chem. Soc . 128 (3): 724– 725. doi :10.1021/ja056749x. PMID  16417354.
  19. ^ Хён, CG; Билилайн, Т; Ляо, Дж; Торсон, Дж. С. (3 января 2003 г.). «Биосинтез индолкарбазолов в гетерологичном хозяине E. coli». ХимБиоХим . 4 (1): 114–7 . doi :10.1002/cbic.200390004. PMID  12512086. S2CID  37460017.
  20. ^ Singh, S; McCoy, JG; Zhang, C; Bingman, CA; Phillips GN, Jr; Thorson, JS (15 августа 2008 г.). «Структура и механизм действия 4'-O-метилтрансферазы сахара ребеккамицина RebM». Журнал биологической химии . 283 (33): 22628– 36. doi : 10.1074/jbc.m800503200 . PMC 2504894. PMID  18502766 . 
  21. ^ Чжан, C; Альберманн, C; Фу, X; Петерс, NR; Чисхолм, JD; Чжан, G; Гилберт, EJ; Ван, PG; Ван Вранкен, DL; Торсон, JS (май 2006 г.). "RebG- и RebM-катализируемая диверсификация индолокарбазола". ChemBioChem . 7 (5): 795– 804. doi :10.1002/cbic.200500504. PMID  16575939. S2CID  25017820.
  22. ^ Чжан, C; Веллер, RL; Торсон, JS; Райски, SR (8 марта 2006 г.). «Диверсификация натурального продукта с использованием неприродного аналога кофактора S-аденозил-L-метионина». Журнал Американского химического общества . 128 (9): 2760– 1. doi :10.1021/ja056231t. PMID  16506729.
  23. ^ Singh, S; Zhang, J; Huber, TD; Sunkara, M; Hurley, K; Goff, RD; Wang, G; Zhang, W; Liu, C; Rohr, J; Van Lanen, SG; Morris, AJ; Thorson, JS (7 апреля 2014 г.). "Простые хемоэнзиматические стратегии синтеза и использования аналогов S-аденозил-(L)-метионина". Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 53 (15): 3965– 9. doi :10.1002/anie.201308272. PMC 4076696. PMID  24616228 . 
  24. ^ Гао, Q; Чжан, C; Бланшар, S; Торсон, JS (июль 2006 г.). «Расшифровка биосинтеза индолокарбазола и энедиинаминодизоксипентозы с помощью сравнительной геномики: выводы из биосинтетического локуса AT2433». Химия и биология . 13 (7): 733– 43. doi : 10.1016/j.chembiol.2006.05.009 . PMID  16873021.
  25. ^ Макино М.; Сугимото Х.; Сиро Й.; Асамидзу С.; Онака Х.; Нагано С. (2007). «Кристаллические структуры и каталитический механизм цитохрома P450 StaP, который производит индолокарбазольный скелет». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 104 (28): 11591– 11596. Bibcode : 2007PNAS..10411591M. doi : 10.1073/pnas.0702946104 . PMC 1913897. PMID  17606921 . 
  26. ^ Гу Р.; Хамерлен А.; Дехаен В. (2007). «Простой синтез 6-монозамещенных и 6,12-дизамещенных 5,11-дигидроиндоло[3,2-b]карбазолов в одном горшке и получение различных функционализированных производных». Дж. Орг. Хим . 72 (19): 7207–7213 . doi :10.1021/jo0711337. ПМИД  17696477.
  27. ^ Faul MM; Winneroski LL; Krumrich CA (1999). «Синтез ребеккамицина и 11-дехлороребеккамицина». J. Org. Chem . 64 (7): 2465– 2470. doi :10.1021/jo982277b.
  28. ^ Trost BM, Krische MJ, Berl V., Grenzer EM (2002). "Хемо-, регио- и энантиоселективное Pd-катализируемое аллиловое алкилирование индолокарбазольных проагликонов". Org. Lett . 4 (12): 2005–2008 . doi :10.1021/ol020046s. PMID  12049503.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  29. ^ Saulnier MG, Frennesson DB, Deshpande MS, Vyas DM (1995). «Синтез ребеккамицин-связанного индоло[2,3-a]карбазола с помощью катализируемой палладием(0) полианнелирования». Tetrahedron Lett . 36 (43): 7841– 7844. doi :10.1016/0040-4039(95)01644-w.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Индолокарбазол&oldid=1269285961"