Переключение класса иммуноглобулинов
Биологический механизм
Механизм рекомбинации с переключением классов, который обеспечивает переключение изотипов в активированных В-клетках.

Переключение класса иммуноглобулинов , также известное как переключение изотипа , изотипическая коммутация или рекомбинация с переключением класса ( CSR ), представляет собой биологический механизм, который изменяет продукцию иммуноглобулина В -клеткой с одного типа на другой, например, с изотипа IgM на изотип IgG . [1] Во время этого процесса изменяется часть константной области тяжелой цепи антитела , но вариабельная область тяжелой цепи остается прежней (термины вариабельная и константная относятся к изменениям или отсутствию таковых между антителами, нацеленными на разные эпитопы ). Поскольку вариабельная область не меняется, переключение класса не влияет на специфичность антигена. Вместо этого антитело сохраняет сродство к тем же антигенам, но может взаимодействовать с разными эффекторными молекулами.

Механизм

Переключение классов происходит после активации зрелой В-клетки через связанную с мембраной молекулу антитела (или рецептор В-клетки ) для генерации различных классов антител, все с теми же вариабельными доменами, что и исходное антитело, сгенерированное в незрелой В-клетке в процессе рекомбинации V(D)J , но обладающее различными константными доменами в своих тяжелых цепях . [2]

Наивные зрелые В-клетки продуцируют как IgM , так и IgD , которые являются первыми двумя сегментами тяжелой цепи в локусе иммуноглобулина . После активации антигеном эти В-клетки размножаются. Если эти активированные В-клетки сталкиваются со специфическими сигнальными молекулами через свои рецепторы CD40 и цитокинов (оба модулируются Т-хелперными клетками ), они подвергаются переключению класса антител для выработки антител IgG, IgA или IgE. Во время переключения класса константная область тяжелой цепи иммуноглобулина изменяется, но вариабельные области — нет, и, следовательно, антигенная специфичность остается прежней. Это позволяет различным дочерним клеткам из одной и той же активированной В-клетки вырабатывать антитела разных изотипов или подтипов (например, IgG1, IgG2). [3]

У человека порядок экзонов тяжелой цепи следующий:

  1. μ - IgM
  2. δ - IgD
  3. γ 3 - IgG3
  4. γ 1 - IgG1
  5. α 1 - IgA 1
  6. γ 2 - IgG2
  7. γ 4 - IgG4
  8. ε- IgE
  9. α 2 - IgA2 [4]

Переключение классов происходит с помощью механизма, называемого связыванием с переключением классов (CSR). Рекомбинация с переключением классов — это биологический механизм, который позволяет классу антител, вырабатываемых активированной B-клеткой, изменяться во время процесса, известного как переключение изотипа или класса. Во время CSR части локуса тяжелой цепи антитела удаляются из хромосомы , а сегменты гена, окружающие удаленную часть, воссоединяются, чтобы сохранить функциональный ген антитела, который производит антитело другого изотипа . Двухцепочечные разрывы образуются в ДНК в консервативных нуклеотидных мотивах, называемых областями переключения (S), которые находятся выше сегментов гена , кодирующих константные области тяжелых цепей антител ; они возникают рядом со всеми генами константной области тяжелой цепи, за исключением δ-цепи. ДНК разрезается и разрывается в двух выбранных S-областях под действием ряда ферментов , включая активационно-индуцированную (цитидиновую) дезаминазу (AID), урацил- ДНК-гликозилазу и апиримидиновые/апуриновые (AP)-эндонуклеазы . [5] [6] AID начинает процесс переключения классов путем дезаминирования (удаления аминогруппы) цитозинов в S-областях, превращая исходные основания C в дезоксиуридин и позволяя урацил-гликозилазе вырезать основание. Это позволяет AP-эндонуклеазам разрезать новообразованный абазический сайт, создавая начальные SSB, которые спонтанно образуют DSB. [7] Промежуточная ДНК между S-областями впоследствии удаляется из хромосомы, удаляя нежелательные экзоны константной области тяжелой цепи μ или δ и позволяя заменить сегмент гена константной области γ, α или ε. Свободные концы ДНК воссоединяются с помощью процесса, называемого негомологичным соединением концов (NHEJ), для соединения экзона вариабельного домена с желаемым экзоном константного домена нижестоящей тяжелой цепи антитела. [8] При отсутствии негомологичного соединения концов свободные концы ДНК могут быть воссоединены альтернативным путем, смещенным в сторону микрогомологических соединений. [9] За исключением генов μ и δ, только один класс антител экспрессируется B-клеткой в ​​любой момент времени. Хотя рекомбинация переключения класса в основном является процессом делеции, перестраивая хромосому в «цис», она также может происходить (в 10–20% случаев, в зависимости от класса Ig) как межхромосомная транслокация, смешивающая гены тяжелой цепи иммуноглобулина из обоих аллелей. [10] [11]

Цитокины, отвечающие за переключение классов

Цитокины Т-клеток модулируют переключение классов у мышей (таблица 1) и людей (таблица 2). [12] [13] Эти цитокины могут оказывать подавляющее действие на выработку IgM.

Таблица 1. Переключение классов у мышей
Т-клеткиЦитокиныКлассы иммуноглобулинов
IgG1IgG2aIgG2bIgG3IgG4IgE
Т ч 2ИЛ-4↑↓↓↓↓↑
Ил-5↑
Т ч 1ИФНγ↓↑↓↑↓↓
ТрегТФРβ↑↓↑
ИЛ-10 [14]↑
Таблица 2. Переключение классов у людей
Т-клеткиЦитокиныКлассы иммуноглобулинов
IgG1IgG2IgG3IgG4IgAIgE
Т ч 2ИЛ-4↑↓↑↑
Ил-5↑
Т ч 1ИФНγ↓↑↓
ТрегТФРβ↓↑
Ил-10 [15] [16]↑↑

Регуляторные последовательности генов, отвечающие за переключение классов

В дополнение к высокоповторяющейся структуре целевых S-регионов, процесс переключения классов требует, чтобы S-регионы были сначала транскрибированы и вырезаны из транскриптов тяжелой цепи иммуноглобулина (где они лежат внутри интронов). Ремоделирование хроматина, доступность для транскрипции и для AID, а также синапсис разорванных S-регионов находятся под контролем большого суперэнхансера, расположенного ниже по течению более дистального гена Calpha, 3'-регуляторной области (3'RR). [17] В некоторых случаях суперэнхансер 3'RR сам может быть нацелен на AID и подвергаться разрывам ДНК и соединению с Sμ, что затем удаляет локус тяжелой цепи Ig и определяет рекомбинацию самоубийства локуса (LSR). [18]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Бауэр Г. (2020). «Изменчивость серологического ответа на вирус SARS-corona-2: потенциальное разрешение неоднозначности посредством определения авидности (функционального сродства)». Журнал медицинской вирусологии . 93 (1): 311– 322. doi : 10.1002/jmv.26262. PMC  7361859. PMID  32633840.
  2. ^ Элеонора Маркет, Ф. Нина Папавасилиу (2003) V(D)J Рекомбинация и эволюция адаптивной иммунной системы PLoS Biology 1(1): e16.
  3. ^ Stavnezer J, Amemiya CT (2004). «Эволюция переключения изотипов». Semin. Immunol . 16 (4): 257–75 . doi :10.1016/j.smim.2004.08.005. PMID  15522624.
  4. ^ Пархэм, Питер (2015). Иммунная система (4-е изд.). Garland Science.
  5. ^ Дюранди А (2003). «Цитидиндезаминаза, индуцированная активацией: двойная роль в рекомбинации с переключением классов и соматической гипермутации». Eur. J. Immunol . 33 (8): 2069–73 . doi :10.1002/eji.200324133. PMID  12884279. S2CID  32059768.
  6. ^ Casali P, Zan H (2004). «Переключение классов и транслокация Myc: как ДНК ломается?». Nat. Immunol . 5 (11): 1101– 3. doi :10.1038/ni1104-1101. PMC 4625794. PMID  15496946 . 
  7. ^ Stavnezer J, Guikema JE, Schrader CE (2008). «Механизм и регуляция рекомбинации переключения классов». Annu. Rev. Immunol . 26 : 261– 292. doi :10.1146/annurev.immunol.26.021607.090248. PMC 2707252. PMID  18370922 . 
  8. ^ Lieber MR, Yu K, Raghavan SC (2006). «Роли негомологичного соединения концов ДНК, рекомбинации V(D)J и рекомбинации переключения класса в хромосомных транслокациях». DNA Repair (Amst.) . 5 ( 9– 10): 1234– 45. doi :10.1016/j.dnarep.2006.05.013. PMID  16793349.
  9. ^ Yan CT, Boboyla C, Souza EK, Franco S, Hickernell TR, Murphy M, Gumaste S, Geyer M, Zarrin AA, Manis JP, Rajewsky K, Alt FW (2007). «Переключение классов IgH и транслокации используют надежный неклассический путь соединения концов». Nature . 449 (7161): 478– 82. Bibcode :2007Natur.449..478Y. doi :10.1038/nature06020. PMID  17713479. S2CID  4341381.
  10. ^ Reynaud S, Delpy L, Fleury L, Dougier HL, Sirac C, Cogné M (май 2005 г.). «Межаллельная рекомбинация переключения класса вносит значительный вклад в переключение класса в мышиных В-клетках». Журнал иммунологии . 174 (10): 6176– 83. doi : 10.4049/jimmunol.174.10.6176 . PMID  15879114.
  11. ^ Laffleur B, Bardet SM, Garot A, Brousse M, Baylet A, Cogné M (2014). «Гены иммуноглобулинов подвергаются законной репарации в человеческих В-клетках не только после цис-, но и частой транс-рекомбинации переключения класса». Гены и иммунитет . 15 (5): 341– 6. doi : 10.1038/gene.2014.25 . PMID  24848929.
  12. ^ Janeway CA Jr.; Travers P; Walport M; Shlomchik MJ (2001). Иммунобиология (5-е изд.). Garland Publishing. ISBN 978-0-8153-3642-6. (через книжную полку NCBI).
  13. ^ Male D, Brostoff J, Roth DB, Roitt I (2006). Иммунология, 7-е изд. Филадельфия: Mosby Elsevier, ISBN 978-0-323-03399-2 (pbk.) 
  14. ^ Шпараго, Н.; Зелазовски, П.; Джин, Л.; Макинтайр, ТМ; Стубер, Э.; Пеканья, ЛМ; Кери, МР; Монд, Дж. Дж.; Макс, Э. (1996-05-01). "IL-10 селективно регулирует переключение изотипа мышиного Ig". Международная иммунология . 8 (5): 781– 790. doi : 10.1093/intimm/8.5.781 . ISSN  0953-8178. PMID  8671667.
  15. ^ Brière F, Servet-Delprat C, Bridon JM, Saint-Remy JM, Banchereau J (февраль 1994). "Человеческий интерлейкин 10 индуцирует наивные поверхностные иммуноглобулиновые клетки D+ (sIgD+) B для секреции IgG1 и IgG3". Журнал экспериментальной медицины . 179 (2): 757– 62. doi :10.1084/jem.179.2.757. PMC 2191366. PMID  8294883 . 
  16. ^ Malisan F, Brière F, Bridon JM, Harindranath N, Mills FC, Max EE, Banchereau J, Martinez-Valdez H (март 1996). «Интерлейкин-10 индуцирует рекомбинацию переключения изотипа иммуноглобулина G в человеческих CD40-активированных наивных В-лимфоцитах». Журнал экспериментальной медицины . 183 (3): 937– 47. doi :10.1084/jem.183.3.937. PMC 2192363. PMID  8642297 . 
  17. ^ Pinaud E, Marquet M, Fiancette R, Péron S, Vincent-Fabert C, Denizot Y, Cogné M (2011). Регуляторная область 3' локуса IgH: дергание за ниточки сзади . Достижения в иммунологии. Т. 110. С.  27–70 . doi :10.1016/B978-0-12-387663-8.00002-8. ISBN 978-0-12-387663-8. PMID  21762815.
  18. ^ Перон С., Лаффлер Б., Дени-Лагаш Н., Кук-Моро Дж., Тэнгли А., Дельпи Л., Денизо Ю., Пино Э., Конь М. (май 2012 г.). «Удаление, вызванное AID, вызывает самоубийственную рекомбинацию локуса тяжелой цепи иммуноглобулина в B-клетках». Наука . 336 (6083): 931–4 . Бибкод : 2012Sci...336..931P. дои : 10.1126/science.1218692. PMID  22539552. S2CID  1513560.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Переключение_класса_иммуноглобулина&oldid=1273755713"