ИТИ-1549
Негаллюциногенный агонист 5-HT2A

Фармацевтическая смесь
ИТИ-1549
Клинические данные
Другие именаITI1549
Пути
введения		Не указано [1]
Класс наркотиковНегаллюциногенный агонист серотониновых рецепторов 5-HT 2A [2] [3 ]
Химические и физические данные
ФормулаС25Н28Н4О​​​​​​
Молярная масса400,526  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • CN1c2cccc3c2N(CC21CC2)[C@H]1CCN(C[C@H]13)CCc1noc2ccccc21

ITI-1549 — предположительно негаллюциногенный агонист рецептора серотонина 5 -HT 2A , который находится в стадии разработки для лечения расстройств настроения и других психиатрических расстройств . [1] [4] [5] [2] [3] Помимо действия на рецептор серотонина 5-HT 2A , он также является антагонистом рецептора серотонина 5-HT 2B и агонистом рецептора серотонина 5 -HT 2C . [3] [6] Путь введения препарата не указан. [1]

Фармакология

Фармакодинамика

Серотонинергические психоделики , такие как псилоцибин и диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД), являются агонистами рецептора серотонина 5-HT 2A , которые активируют как сигнальные пути β-аррестина , так и G q . [3] В 2023 году активация пути G q , но не пути β-аррестина, была связана с возникновением галлюциногенноподобных эффектов, в частности реакции подергивания головы (HTR), у животных. [3] [7] [8] [9] Агонисты рецептора серотонина 5-HT 2A представляют интерес для потенциального лечения психических расстройств, таких как депрессия и тревожность , но галлюциногенные эффекты серотонинергических психоделиков служат барьером и частичным ограничивающим фактором в этом отношении. [10] [11]

ITI-1549 имеет высокое сродство к серотониновому рецептору 5-HT 2A (K i = 10,2  нМ) и действует как частичный агонист пути β-аррестина с внутренней активностью 72% (относительно α-метилсеротонина ). [3] Наоборот, в отличие от серотонинергических психоделиков, ITI-1549 не активирует путь G q . [3] Следовательно, он является предвзятым агонистом серотонинового рецептора 5-HT 2A . [3] В соответствии с предыдущим, ITI-1549 не вызывает HTR, поведенческий прокси психоделических эффектов, у животных. [3] [12] [13] Однако, подобно серотонинергическим психоделикам, было обнаружено, что ITI-1549 вызывает анксиолитические и просоциальные эффекты у животных. [3] Антидепрессантоподобные и психопластогенные эффекты ITI-1549 у животных еще не были оценены или описаны. [3] В любом случае, было обнаружено, что различные другие негаллюциногенные агонисты серотониновых рецепторов 5-HT 2A, селективные для пути β-аррестина, вызывают антидепрессантоподобные эффекты у животных. [8] [10] [14]

Помимо рецептора серотонина 5-HT 2A , ITI-1549 имеет высокое сродство к рецептору серотонина 5-HT 2B (K i = 4,8  нМ). [3] Однако он действует как антагонист этого рецептора, а не как агонист ( IC 50Подсказка полумаксимальной ингибирующей концентрации= 13,8  нМ). [3] На основании этих результатов можно сделать вывод, что непрерывное введение ITI-1549 не должно представлять риска развития клапанной недостаточности сердца . [3] Это контрастирует со многими серотонинергическими психоделиками, которые, как было показано, действуют как мощные агонисты рецептора серотонина 5-HT 2B . [15] [16] ITI-1549 также является мощным агонистом рецептора серотонина 5 -HT 2C (K i = 21  нМ; EC 50Подсказка полумаксимальной эффективной концентрации= 40  нМ). [6]

Химия

Препарат представляет собой небольшую молекулу , но его химическая структура , по-видимому, пока не раскрыта. [1] [4] Говорят, что он химически не связан с существующими растительными и синтетическими серотонинергическими психоделиками. [3] Однако его структура была раскрыта в патенте 2024 года . [6] Он структурно связан с атипичным антипсихотиком люматепероном . [6]

Клинические испытания

По состоянию на февраль 2024 года ITI-1549 находится на доклинической стадии разработки для лечения психических расстройств. [1] [4] [2] Планируется проведение клинического испытания фазы 1 , которое, как ожидается, начнется в конце 2024 или начале 2025 года. [17] Препарат разрабатывается компанией Intra-Cellular Therapies. [1] [4] [2] ITI-1549 впервые был описан в научной литературе к 2023 году. [3]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdef "ITI 1549". АдисИнсайт . 15 января 2024 г. Проверено 23 октября 2024 г.
  2. ^ abcd Intra-Cellular Therapies (22 февраля 2024 г.). "Intra-Cellular Therapies сообщает о финансовых результатах за четвертый квартал и полный год 2023 года и предоставляет корпоративный обзор". GlobeNewswire News Room . Получено 23 октября 2024 г. . Программа негаллюциногенных психоделиков ITI-1500: в 2023 году мы представили программу ITI-1500. Эта программа направлена ​​на разработку новых негаллюциногенных психоделиков для лечения расстройств настроения, тревожности и других нейропсихиатрических расстройств без недостатков известных психоделиков, включая галлюциногенный потенциал и риск патологий клапанов сердца. Наш ведущий кандидат на продукт в этой программе, ITI-1549, проходит исследования IND и, как ожидается, поступит в тестирование на людях в конце 2024 или начале 2025 года.
  3. ^ abcdefghijklmnop Davis R, Dutheil SS, Zhang L, Lehmann E, Awadallah N, Yao W и др. (декабрь 2023 г.). "62-е ежегодное собрание ACNP: тезисы постеров P251 - P500: P358. Открытие и характеристика ITI-1549, нового негаллюциногенного психоделика для лечения нейропсихиатрических расстройств". Neuropsychopharmacology . 48 (Suppl 1): 211–354 (272–273). doi :10.1038/s41386-023-01756-4. PMC 10729596 . PMID  38040810. 
  4. ^ abcd «Изучаем последние обновления ITI-1549 с помощью Synapse». Synapse . 12 октября 2024 г. Получено 23 октября 2024 г.
  5. ^ "Pipeline". Внутриклеточная терапия . Получено 23 октября 2024 г. Pipeline: [...] Серия ITI-1500: ITI-1549 – Настроение и другие нейропсихиатрические расстройства [...] Серия ITI-1500 — это наш портфель негаллюциногенных психоделиков. ITI-1549 — наш ведущий кандидат на продукт в этой программе.
  6. ^ abcd WO 2024145659, Li P, Davis R, Snyder G, Zhang L, Zheng G, Quai Y, Zhang Q, «Гетероциклические конденсированные гамма-карболины, действующие на рецептор серотонина 5-HT2A», опубликовано 4 июля 2024 г., передано Intra-Cellular Therapies, Inc.  Цитата: Примеры с 1 по 180 синтезированы или будут синтезированы и охарактеризованы: [...] Пример: 40. X: -N(CH3)-. Y: Cyp. m: 1. n: 2. Z: связь. A: бензо[d]изоксазол-3-ил [...] Примеры 24, 25 и 40 также показывают нулевую Gq-опосредованную агонистическую активность, но в то время как соединение примера 24 является антагонистом бета-аррестина, соединения примеров 25 и 40 являются частичными агонистами бета-аррестина. [...] Получены следующие результаты рецепторного сродства (с соединением формулы A для сравнения): [...] Пример: 40. 5-HT2A (%): 87%. 5-HT2A Ki: 10. [...] Выбранные соединения также тестируются в анализах связывания рецепторов для рецепторов 5-HT2B и/или 5-HT2C. Некоторые результаты показаны в следующей таблице: Пример: 40. 5-HT2A (%): 87%. 5-HT2A Ki: 10. 5-HT2B (%): 80%. 5-HT2B Ки: 4,8. 5-HT2C (%): 81%. 5-HT2C Ки: 21.
  7. ^ Glennon RA, Dukat M (июнь 2024 г.). "1-(2,5-диметокси-4-иодофенил)-2-аминопропан (DOI): от неизвестного до основного члена семейства серотонинергических психоделических агентов DOX - обзор". ACS Pharmacology & Translational Science . 7 (6): 1722– 1745. doi : 10.1021/acsptsci.4c00157 . PMID  38898956. Хотя конкретные сигнальные каскады, опосредующие HTR, окончательно не идентифицированы, были замешаны Gq и β-аррестин2. Недавние исследования с различными существующими и новыми агентами, включая DOI, показали, что HTR коррелировал с эффективностью Gq, но не с набором β-аррестина2.114
  8. ^ ab Chisamore N, Kaczmarek E, Le GH, Wong S, Orsini DK, Mansur R и др. (26 апреля 2024 г.). «Нейробиология антидепрессивных эффектов серотонинергических психоделиков: обзор повествования». Современные варианты лечения в психиатрии . 11 (2). Springer Science and Business Media LLC: 90– 105. doi : 10.1007/s40501-024-00319-8. ISSN  2196-3061.
  9. ^ Wallach J, Cao AB, Calkins MM, Heim AJ, Lanham JK, Bonniwell EM и др. (Декабрь 2023 г.). «Идентификация сигнальных путей рецептора 5-HT2A, связанных с психоделическим потенциалом». Nat Commun . 14 (1): 8221. doi :10.1038/s41467-023-44016-1. PMC 10724237. PMID  38102107 . 
  10. ^ ab Duan W, Cao D, Wang S, Cheng J (январь 2024 г.). «Агонисты рецептора серотонина 2A (5-HT 2A R): психоделики и негаллюциногенные аналоги как новые антидепрессанты». Chemical Reviews . 124 (1): 124– 163. doi :10.1021/acs.chemrev.3c00375. PMID  38033123.
  11. ^ Atiq MA, Baker MR, Voort JL, Vargas MV, Choi DS (май 2024 г.). «Отделение острых субъективных эффектов классических психоделиков от их стойких терапевтических свойств». Психофармакология . doi : 10.1007/s00213-024-06599-5 . PMID  38743110.
  12. ^ Canal CE, Morgan D (2012). «Реакция подергивания головы у грызунов, вызванная галлюциногеном 2,5-диметокси-4-йодоамфетамином: всеобъемлющая история, переоценка механизмов и ее полезность в качестве модели». Drug Testing and Analysis . 4 ( 7– 8): 556– 576. doi :10.1002/dta.1333. PMC 3722587. PMID  22517680 . 
  13. ^ Козленков А, Гонсалес-Маэсо Дж (2013). «Модели животных и галлюциногенные препараты». Нейронаука галлюцинаций . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Springer New York. п. 253–277. дои : 10.1007/978-1-4614-4121-2_14. ISBN 978-1-4614-4120-5.
  14. ^ Cao D, Yu J, Wang H, Luo Z, Liu X, He L и др. (январь 2022 г.). «Основанное на структуре открытие негаллюциногенных психоделических аналогов». Science . 375 (6579): 403– 411. doi :10.1126/science.abl8615. PMID  35084960.
  15. ^ Таген М., Мантуани Д., ван Херден Л., Гольштейн А., Кламперс Л.Е., Ноулз Р. (сентябрь 2023 г.). «Риск хронического микродозирования психоделиков и МДМА при пороках сердца». Журнал психофармакологии . 37 (9): 876–890 . doi : 10.1177/02698811231190865. ПМИД  37572027.
  16. ^ Rouaud A, Calder AE, Hasler G (март 2024 г.). «Микродозирование психоделиков и риск сердечного фиброза и вальвулопатии: сравнение с известными кардиотоксинами». Журнал психофармакологии . 38 (3): 217– 224. doi : 10.1177 / 02698811231225609. PMC 10944580. PMID  38214279. 
  17. ^ «Исследование ITI-1549». АдисИнсайт . 28 февраля 2024 г. Проверено 24 октября 2024 г.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ITI-1549&oldid=1271261997"