IRG

Иммунозависимые гуанозинтрифосфатазы или IRG — это белки, активируемые в рамках раннего иммунного ответа. IRG были описаны у различных млекопитающих, но наиболее хорошо охарактеризованы у мышей. Активация IRG в большинстве случаев вызвана иммунным ответом и приводит к устранению определенных патогенов.

Рисунок 1: Кристаллическая структура мышиного IRG (PDB id 1TQ6)

Фон

Интерферон (IFN)-индуцируемые ГТФазы охватывают четыре семейства белков, включая белки, устойчивые к миксовирусу (Mx), гуанилатсвязывающие белки (GBP), белки ГТФазы, связанные с иммунитетом (IRGs), и очень большие индуцируемые ГТФазы (VLIG). IRGs обеспечивают устойчивость от вакуолярных патогенов , локализуясь и разрушая фагоцитарную вакуоль во время инфекции. Активация IRGs у мышей индуцируется интерфероном . Гены IRG были идентифицированы у различных позвоночных и некоторых беспозвоночных . Они участвуют в важной иммунной защите от внутриклеточных патогенов и в результате стали мишенью для иммунного уклонения этих патогенов. Было показано, что внутриклеточный простейший паразит Toxoplasma gondii нацеливается на IRGs у мышей, обеспечивая устойчивость со стороны иммунного ответа хозяина.

Эволюция IRG

IRG произошли от беспозвоночных

Исследования по определению эволюционного происхождения позвоночных привели к пониманию развития процессов иммунной системы и, кроме того, ответили на вопросы о том, как и почему патогены научились обходить и отключать эти селективные генетические признаки. Восемь функциональных и четыре псевдогена IRG были идентифицированы у беспозвоночного Branchiostoma floridiae . [1] Ли и др. определили паттерны экспрессии функциональных генов ГТФазы, индуцируемых IFN, у Branchiostoma japonicum в различных иммунологических сайтах при индуцировании патогенами и патогенными веществами. Эти данные свидетельствуют о том, что IRG могут функционировать в иммунологически связанной способности у цефалохордовых . Парадокс остается в том, что эти IRG функционируют без индукции путями активации IFN, поскольку B. japonicum и другие виды amphioxus не обладают генами IFN и рецепторов IFN. [2] Возможно, что IRG существовали до кембрийского взрыва как врожденный иммунный механизм, а с развитием адаптивной иммунной системы у позвоночных IFN развился для модуляции функции IRG.

Позвоночные развили целый массив генов IRG, возможно, из-за эволюции между различными взаимодействиями патогенов. У мыши C57BL/6 имеется 23 гена IRG, из которых 21 может быть функциональным в устойчивости к патогенам (6 хорошо охарактеризованы), [3] тогда как у людей развился только 1 функциональный ген IRG (IRGM) и один псевдоген . [4] Исследования на мышах охарактеризовали важность эффекторной молекулы типа 2 IFNγ в различных типах клеток [5] [6] и продолжили определять важность этих белков в устойчивости к внутриклеточным патогенам. [7]

Ортологичные гены Irgc (также известные как Cinema) обнаружены у людей и мышей. Эти ортологи не индуцируются IFN и экспрессируются только в семенниках обоих млекопитающих. [3] Множественные гены IRG были идентифицированы у собак и данио-рерио, но несколько — у модельного организма Tetraodontidae (рыба-собака). Считается, что гены IRG у людей были утеряны в ходе расхождения приматов. [1] [3] Различия между видами и внутри видов указывают на высокую скорость эволюционных изменений для этого конкретного элемента взаимодействия хозяина и патогена и подчеркивают важность понимания ограничений использования модельных систем для изучения иммунологии человека.

Механизмы

Зависимость от IRG лучше всего проиллюстрирована в исследованиях на мышах. Было проведено множество исследований с использованием моделей с нокаутом мыши для определения функции IRG. Были определены механизмы очистки патогена посредством созревания лизосом и разрушения вакуолей. Кроме того, IRG участвуют в контроле гемопоэтического баланса во время инфекции. Мыши с нокаутом Irg1 , инфицированные Mycobacterium, привели к панцитопении в результате неадекватного расширения гемопоэтических стволовых клеток . [8]

IRG и мыши

Рисунок 2: Эффекты генетических полиморфизмов . Полиморфизмы хозяина в локусах IRG могут изменять способность клеток устранять вакуолизированный патоген. Альтернативно, патогены, содержащие кодирующие вариации в эффекторных белках, могут обойти клеточный ответ на инфекцию, чтобы создать среду, допускающую патоген.

Геном мыши кодирует 23 IRG, некоторые из которых, как было продемонстрировано, широко экспрессируются (печень, сердце, селезенка, кишечник, тимус, легкие, яички, почки, мозг, кожа) в ряде типов клеток [9] и значительно повышаются после воздействия мощной иммунной эффекторной молекулы интерферона гамма , IFNγ. [10] IRG подразделяются на два дополнительных класса в зависимости от способа активности и механизма. Класс GSK (Irga6, Irgb6 и Irgd) считается канонической группой ГТФаз , тогда как вторая группа белков GMS, которые имеют мутацию лизина в метионин в активном центре , функционирует для предотвращения преждевременной активации путем ассоциации с мотивом связывания нуклеотидов способом, аналогичным ингибиторам диссоциации гуанозиновых нуклеотидов (GDI). [11] [12] Субклеточная локализация IRG вариабельна; Irga6 и Irgm3 преимущественно обнаруживаются в эндоплазматическом ретикулуме , Irgm1 и Irgm2 локализуются в аппарате Гольджи , [13] и по крайней мере два IRG (Irgb6 и Irgd) преимущественно обнаруживаются в цитозоле . [14] После проникновения в клетку Toxoplasma gondii IRG могут быстро перераспределяться на мембрану паразитофорной вакуоли (PVM) в течение 2–30 минут. [12] Был определен примерный порядок декорирования PVM, начиная с загрузки Irgb6 и Irgb10, за которыми следуют Irga6, Irgd и Irgm2. Также сообщалось о слабой локализации Irgm3 на вакуолях T. gondii в редких случаях. Считается, что активация IRG следует за ГТФ-зависимым циклом олигомеризации IRG-IRG . [15] Считается, что загрузка «пионеров» IRG в вакуоль значительно усиливает привлечение дополнительных IRG кооперативным образом.

Патогены совместно развили уникальные механизмы для вмешательства в различные этапы, ведущие к ассоциации полного набора IRG, необходимого для создания вакуолярного деструктивного комплекса. Один из таких примеров был выявлен путем инфицирования вирулентными и рекомбинантными , авирулентными штаммами T. gondii . Сложный механизм демонстрирует совместное взаимодействие между двумя видами. Недавно было показано, что эффекторная молекула роптрии типа I T. gondii Rop18, серин-треониновая киназа , селективно фосфорилирует и инактивирует «пионеры» IRG, тем самым предотвращая их сборку, активацию и разрушение вакуоли T. gondii внутри моноцитов . [16] [17]

В дополнение к роли IRG в инфекции T. gondii , было также показано, что клиренс Mycobacterium , Mtb, был неблагоприятно затронут у мышей, у которых отсутствовал Irgm1, ключевой отрицательный регуляторный IRG. [10] Предполагается, что механизм клиренса включает липидные взаимодействия, которые помогают нацеливать IRG на Mtb, содержащие фагосомы внутри макрофагов . [18]

Рисунок 3 : После вторжения ряда облигатных внутриклеточных паразитов увеличение интерферона гамма приводит к увеличению синтеза IRG. Конкретный контекст и локализация активированных IRG могут привести к активации нескольких интегрированных клеточных путей, что приводит либо к колонизации клетки-хозяина, либо к смерти паразита, и/или смерти инфицированной клетки через один из путей клеточной смерти. Ряд патогенов также могут иметь эффекторные молекулы, которые могут влиять на активацию клеточных процессов ниже активации IRG.

Другой пример роли IRG в мышиной модели инфекции демонстрируется дифференциальным набором IRG, которые изменяют исход включений Chlamydia trachomatis , адаптированных к человеку, по сравнению с Chlamydia muridarum , адаптированными к мышам, после проникновения. Включения C. trachomatis привлекают полный репертуар IRG, которые помогают в устранении включений посредством слияния с лизосомами . [ 19] Было обнаружено, что регуляция экспрессии и активности IRG в этой модели зависит как от уровней фосфолипазы C, cPLA2 , так и от восходящей сигнализации IFN. Клетки мыши cPLA2 null при столкновении с C. trachomatis были менее способны устранять патоген по сравнению с клетками с надлежащей экспрессией cPLA2. [20] Модель подчеркивает совместную эволюцию, продемонстрированную эффекторными молекулами C. muridarum, функционирующими для ограничения накопления мышиных IRG на включениях путем модификации Irgb10, тогда как человеческий патоген не способен модифицировать реакцию мышиного IRG. [19] Этот механизм требует дополнительного участия клеточного аппарата аутофагии, что контрастирует с активацией некротического пути при очистке от T. gondii. [17] Уточненный механизм потребует дополнительных исследований для выяснения взаимодействия между аппаратом аутофагии и IRG, участвующими в слиянии бактериальных включений с лизосомой, а также специфических бактериальных эффекторных молекул, используемых для управления скоординированными действиями IRG. [21]

В дополнение к роли Irgm1 в очищении от паразитов, была предложена цитопротекторная роль зрелых CD4 + T-клеток после воздействия IFNy в ответе TH1 . [22] Сообщалось, что у мышей с нулевым Irgm1 развивается панцитопения после заражения как Mycobacterium avium, так и Trypanosoma cruzi . Этот фенотип был обращен вспять при представлении в модели двойного нокаута IFNγ/Irgm1. Эти исследования предоставили доказательства того, что роль IRG может оказаться не только пространственно и временно регулируемой высокоскоординированным образом, но и что они имеют контекстно-специфические вспомогательные роли за пределами традиционного развития и созревания фаголизосом . [22] [23]

IRG и люди

У людей есть только три предполагаемых гена IRG, из которых IRGM, как известно, является ортологом мышиного Irgm1. [4] Существует четыре изоформы IRGM (ad). В отличие от мышиных IRG, человеческие изоформы IRGM всегда экспрессируются под элементом человеческого ретровируса ERV9 и не зависят от уровней IFNγ. IRGMb и d имеют предполагаемый мотив G5 (SAK) в их C-концевой хвостовой области, тогда как другие две изоформы не имеют. [24] IRGMd кажется диффузным в цитоплазме и транслоцируется в митохондрии, появляясь в виде точечных точек. Кроме того, было показано, что он связывается с липидом митохондриальной мембраны, кардиолипином, и влияет на изменение морфологии органелл. В целом было показано, что человеческие IRG влияют на ряд процессов, таких как аутофагия , деление митохондрий , изменение потенциала митохондриальной мембраны и гибель клеток .

Рисунок 4: Предполагаемый механизм действия человеческого IRGM . При умеренных или низких уровнях экспрессии IRGM постоянно отслеживают сигналы, такие как проникновение патогена, голодание или повышение уровня IFNγ. При столкновении с патогеном включаются пути митохондриального деления, что приводит к аутофагии и микробному очищению, способствуя выживанию клетки-хозяина. При высокой экспрессии IRGMd связывается с липидом, связанным с мембраной митохондрий, называемым кардиолипином, и транслоцируется в митохондрии. Это приводит к деполяризации, потере потенциала митохондриальной мембраны и стимулирует проапоптотическую Bax/Bak-зависимую гибель клетки-хозяина.

Было показано, что человеческий IRGM, как и его мышиный аналог, играет роль в аутофагии, механизм которой до конца не изучен. LC3 — это растворимый белок, связанный с микротрубочками, обнаруженный в тканях млекопитающих. Цитоплазматические белки и органеллы поглощаются аутофагосомами, которые преобразуют LC3-I в LC3-II. Присутствие LC3-II служит маркером аутофагии и может быть обнаружено с помощью иммунофлуоресценции или иммуноблоттинга . [25] IRGM помогает преобразовывать LC3-I в LC3-II в макрофагах. [4] IRGM играют двойную роль. При очень низких уровнях экспрессии они служат для защиты от внутриклеточных патогенов, но при чрезмерной экспрессии изоформ a, c и d это приводит к гибели клеток и воспалению.

Исследования показывают, что отсутствие IRGM является фактором риска для болезни Крона и туберкулеза . Люди используют IRGM в качестве защитного механизма против внутриклеточных бактерий Mycobacterium tuberculosis . Было обнаружено, что он важен для созревания фагосом и для сокращения количества внутриклеточных микобактерий с помощью других белков деления митохондрий, таких как DRP1 и FIs1. [4] При определенных условиях деление митохондрий и связанные с ним белки способствуют аутофагии, тогда как слияние митохондрий ингибирует ее. В условиях, вызывающих аутофагию, IRGM также увеличивает выработку ROS ( активных форм кислорода ).

Высокий уровень IRGMd запускает деление митохондрий, приводит к потере потенциала митохондриальной мембраны и вызывает гибель клетки-хозяина. Деление также связано с митохондриальным Bax / Bak- зависимым апоптозом, и IRGMd требует, чтобы эти белки были функциональными. Смерть клеток от IRGM не зависит от аутофагии, но зависит от вышеупомянутых проапоптотических факторов. В результате клеточной смерти, вызванной IRGM, умирающие и некротические клетки выделяют ядерный HMGB1, провоспалительный алармин, участвующий в болезни Крона. [24]

Ссылки

  1. ^ ab Li G, Zhang J, Sun Y, Wang H, Wang Y (2009). «Эволюционно динамические IFN-индуцируемые белки GTPase играют консервативные иммунные функции у позвоночных и цефалохордовых». Mol Biol Evol . 26 (7): 1619– 30. doi : 10.1093/molbev/msp074 . PMID  19369598.
  2. ^ Хуан С., Юань С., Го Л., Ю И., Ли Дж., У Т. и др. (2008). «Геномный анализ репертуара иммунных генов ланцетника выявляет необычайную врожденную сложность и разнообразие». Genome Res . 18 (7): 1112– 26. doi :10.1101/gr.069674.107. PMC 2493400. PMID  18562681 . 
  3. ^ abc Bekpen C, Hunn JP, Rohde C, Parvanova I, Guethlein L, Dunn DM и др. (2005). "Индуцируемые интерфероном ГТФазы p47 (IRG) у позвоночных: потеря механизма автономной клеточной резистентности в человеческой линии". Genome Biol . 6 (11): R92. doi : 10.1186/gb-2005-6-11-r92 . PMC 1297648. PMID  16277747 . 
  4. ^ abcd Singh SB, Davis AS, Taylor GA, Deretic V (2006). «Человеческий IRGM индуцирует аутофагию для устранения внутриклеточных микобактерий». Science . 313 (5792): 1438– 41. Bibcode :2006Sci...313.1438S. doi :10.1126/science.1129577. PMID  16888103. S2CID  2274272.
  5. ^ Джилли М., Уолл Р. (1992). «Ген IRG-47 индуцируется IFN-гамма в В-клетках и кодирует белок с мотивами связывания ГТФ». J Immunol . 148 (10): 3275–81 . doi : 10.4049/jimmunol.148.10.3275 . PMID  1578148. S2CID  10508833.
  6. ^ Taylor GA, Jeffers M, Largaespada DA, Jenkins NA, Copeland NG, Woude GF (1996). «Идентификация новой ГТФазы, индуцируемо экспрессируемой ГТФазы, которая накапливается в ответ на IFNγ». J Biol Chem . 271 (34): 20399– 405. doi : 10.1074/jbc.271.34.20399 . PMID  8702776.
  7. ^ Taylor GA, Collazo CM, Yap GS, Nguyen K, Gregorio TA, Taylor LS и др. (2000). «Патоген-специфическая потеря устойчивости хозяина у мышей, лишенных индуцируемого IFN-гамма гена IGTP». Proc Natl Acad Sci USA . 97 (2): 751– 5. Bibcode : 2000PNAS...97..751T. doi : 10.1073/pnas.97.2.751 . PMC 15402. PMID  10639151. 
  8. ^ Feng CG, Collazo-Custodio CM, Eckhaus M, Hieny S, Belkaid Y, Elkins K и др. (2004). «Мыши с дефицитом LRG-47 демонстрируют повышенную восприимчивость к микобактериальной инфекции, связанную с индукцией лимфопении». J Immunol . 172 (2): 1163– 8. doi : 10.4049/jimmunol.172.2.1163 . PMID  14707092.
  9. ^ Zeng J, Parvanova IA, Howard JC (2009). «Выделенный промотор управляет конститутивной экспрессией GTPase клеточно-автономного иммунного сопротивления, Irga6 (IIGP1) в печени мыши». PLOS ONE . ​​4 (8): e6787. Bibcode :2009PLoSO...4.6787Z. doi : 10.1371/journal.pone.0006787 . PMC 2848866 . PMID  20368812. 
  10. ^ ab MacMicking JD, Taylor GA, McKinney JD (2003). "Иммунный контроль туберкулеза с помощью IFN-гамма-индуцируемого LRG-47". Science . 302 (5645): 654– 9. Bibcode :2003Sci...302..654M. doi :10.1126/science.1088063. PMID  14576437. S2CID  83944695.
  11. ^ Pawlowski N, Khaminets A, Hunn JP, Papic N, Schmidt A, Uthaiah RC и др. (2011). «Механизм активации Irga6, интерферон-индуцируемой ГТФазы, способствующей устойчивости мышей к Toxoplasma gondii». BMC Biol . 9 : 7. doi : 10.1186/1741-7007-9-7 . PMC 3042988. PMID  21276251 . 
  12. ^ Аб Хаминец А, Хунн Дж. П., Кенен-Вайсман С., Чжао Ю., Преукшат Д., Коерс Дж. и др. (2010). «Координированная загрузка ГТФаз, устойчивых к IRG, в паразитофорную вакуоль Toxoplasma gondii». Клеточная микробиол . 12 (7): 939–61 . doi :10.1111/j.1462-5822.2010.01443.x. ПМК 2901525 . ПМИД  20109161. 
  13. ^ Zhao YO, Könen-Waisman S, Taylor GA, Martens S, Howard JC (2010). "Локализация и неправильная локализация интерферон-индуцируемой иммунологической ГТФазы, Irgm1 (LRG-47) в клетках мыши". PLOS ONE . ​​5 (1): e8648. Bibcode :2010PLoSO...5.8648Z. doi : 10.1371/journal.pone.0008648 . PMC 2799677 . PMID  20072621. 
  14. ^ Martens S, Sabel K, Lange R, Uthaiah R, Wolf E, Howard JC (2004). «Механизмы, регулирующие позиционирование мышиных резистентных к p47 GTPases LRG-47 и IIGP1 на клеточных мембранах: перенаправление на плазматическую мембрану, индуцированное фагоцитозом». J Immunol . 173 (4): 2594– 606. doi : 10.4049/jimmunol.173.4.2594 . PMID  15294976.
  15. ^ Uthaiah RC, Praefcke GJ, Howard JC, Herrmann C (2003). "IIGP1, индуцируемая интерфероном-гамма 47-кДа ГТФаза мыши, демонстрирующая кооперативную ферментативную активность и ГТФ-зависимую мультимеризацию". J Biol Chem . 278 (31): 29336– 43. doi : 10.1074/jbc.M211973200 . PMID  12732635.
  16. ^ Fentress SJ, Behnke MS, Dunay IR, Mashayekhi M, Rommereim LM, Fox BA и др. (2010). «Фосфорилирование иммунологически-связанных ГТФаз секретируемой киназой Toxoplasma gondii способствует выживанию и вирулентности макрофагов». Cell Host Microbe . 8 (6): 484–95 . doi :10.1016/j.chom.2010.11.005. PMC 3013631 . PMID  21147463. 
  17. ^ ab Zhao YO, Khaminets A, Hunn JP, Howard JC (2009). «Разрушение паразитофорной вакуоли Toxoplasma gondii IFNgamma-индуцируемыми иммуно-связанными GTPases (белки IRG) запускает некротическую гибель клеток». PLOS Pathog . 5 (2): e1000288. doi : 10.1371/journal.ppat.1000288 . PMC 2629126 . PMID  19197351. 
  18. ^ Tiwari S, Choi HP, Matsuzawa T, Pypaert M, MacMicking JD (2009). «Нацеливание GTPase Irgm1 на фагосомальную мембрану через PtdIns(3,4)P(2) и PtdIns(3,4,5)P(3) способствует иммунитету к микобактериям». Nat Immunol . 10 (8): 907–17 . doi :10.1038/ni.1759. PMC 2715447. PMID 19620982  . 
  19. ^ ab Коерс Дж., Бернштейн-Хэнли I, Гроцкий Д., Парванова I, Ховард Дж.К., Тейлор Г.А. и др. (2008). «Chlamydia muridarum уклоняется от ограничения роста с помощью Irgb10, индуцируемого IFN-гамма-индуцируемым фактором устойчивости хозяина». Дж Иммунол . 180 (9): 6237–45 . doi : 10.4049/jimmunol.180.9.6237 . ПМИД  18424746.
  20. ^ Vignola MJ, Kashatus DF, Taylor GA, Counter CM, Valdivia RH (2010). «cPLA2 регулирует экспрессию интерферонов типа I и внутриклеточный иммунитет к Chlamydia trachomatis». J Biol Chem . 285 (28): 21625– 35. doi : 10.1074/jbc.M110.103010 . PMC 2898388. PMID  20452986 . 
  21. ^ Al-Zeer MA, Al-Younes HM, Braun PR, Zerrahn J, Meyer TF (2009). "IFN-гамма-индуцируемый Irga6 опосредует устойчивость хозяина к Chlamydia trachomatis через аутофагию". PLOS ONE . ​​4 (2): e4588. Bibcode :2009PLoSO...4.4588A. doi : 10.1371/journal.pone.0004588 . PMC 2643846 . PMID  19242543. 
  22. ^ ab Feng CG, Zheng L, Jankovic D, Báfica A, Cannons JL, Watford WT и др. (2008). «Связанная с иммунитетом GTPase Irgm1 способствует расширению популяций активированных CD4+ T-клеток, предотвращая гибель клеток, вызванную интерфероном-гамма». Nat Immunol . 9 (11): 1279– 87. doi :10.1038/ni.1653. PMC 2580721. PMID  18806793 . 
  23. ^ Feng CG, Zheng L, Lenardo MJ, Sher A (2009). «Интерферон-индуцируемая иммунологически связанная GTPase Irgm1 регулирует IFN gamma-зависимую защиту хозяина, выживание лимфоцитов и аутофагию». Аутофагия . 5 (2): 232– 4. doi :10.4161/auto.5.2.7445. PMC 2749220 . PMID  19066452. 
  24. ^ ab Singh SB, Ornatowski W, Vergne I, Naylor J, Delgado M, Roberts E и др. (2010). «Человеческий IRGM регулирует функции аутофагии и клеточно-автономного иммунитета через митохондрии». Nat Cell Biol . 12 (12): 1154– 65. doi :10.1038/ncb2119. PMC 2996476. PMID  21102437 . 
  25. ^ Танида И, Уэно Т, Коминами Э (2008). "LC3 и аутофагия". Аутофагосома и фагосома . Методы Mol Biol. Т. 445. С.  77– 88. doi :10.1007/978-1-59745-157-4_4. ISBN 978-1-58829-853-9. PMID  18425443.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=IRGs&oldid=1188023227"