ИЛ22РА2
Белок млекопитающих обнаружен у Homo sapiens
рецептор интерлейкина 22, альфа 2
Идентификаторы
СимволИЛ22РА2
ген NCBI116379
HGNC14901
ОМИМ606648
РефСекNM_181310
UniProtQ969J5
Другие данные
ЛокусХр. 6 кв. 24.1-24.2
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Субъединица альфа-2 рецептора интерлейкина-22 ( IL-22RA2 ), также известная как белок, связывающий интерлейкин-22 ( IL-22BP ), представляет собой естественно секретируемый мономерный белок, действующий как антагонист интерлейкина-22 (IL-22) с ингибирующим действием на активность IL-22 in vivo . У людей IL-22BP кодируется геном IL22RA2, расположенным на хромосоме 6 , а у мышей кодируется геном il22ra2, расположенным на хромосоме 10. IL-22BP принадлежит к семейству рецепторов цитокинов класса II и является растворимым рецепторным гомологом IL-22R (псевдонимы IL-22RA1/IL-22RA/IL-22R1). [1] [2]

Основная функция IL-22BP — регуляция биологической активности IL-22 посредством специфического связывания, которое блокирует взаимодействие IL-22 с его рецептором клеточной поверхности IL-22R и, таким образом, предотвращает нисходящую клеточную сигнализацию и ответ. Взаимодействия IL-22 и IL-22BP играют важную роль в здоровье и болезни и участвуют в регуляции устойчивого гомеостаза , [1] воспалительных реакций [3] и рака . [4]

Структура и взаимодействие

IL-22BP представляет собой растворимый мономерный белок -рецептор цитокинов . IL-22BP имеет приблизительно 34% гомологии последовательности с внеклеточным доменом одной субъединицы гетеродимерного мембраносвязанного IL-22R, который является основным клеточным рецептором для IL-22, обеспечивающим последующую передачу сигналов. Эта гомология распространяется на вторичную и третичную структуру белков, что позволяет осуществлять специфическое связывание и белок-белковые взаимодействия. IL-22BP также имеет гомологию с другими родственными рецепторами цитокинов IL-10RB и IL-20RA . IL-22BP представляет собой секретируемый белок, в котором отсутствуют как трансмембранные , так и внутриклеточные домены, он содержит два тандемных домена фибронектина-III , сайты гликозилирования и четыре консервативных остатка цистеина . Молекулярная масса секретируемого IL-22BP составляет приблизительно 30 кДа. [2] [5]

IL-22BP с его пятью связывающими петлями контактирует с IL-22 в месте, перекрывающем место связывания IL-22R , успешно блокируя взаимодействие IL-22-IL-22R. Константа диссоциации KD для IL-22-IL-22BP составляет ~ 1 пМ, что подчеркивает очень тесное взаимодействие и высокую аффинность , тогда как KD для IL - 22-IL-22R составляет всего ~ 20 нМ, что означает гораздо более низкую аффинность. Кроме того, скорость диссоциации Koff для комплекса IL22BP-IL-22 составляет более 4 дней, но скорость диссоциации Koff для комплекса IL-22R-IL-22 составляет всего несколько минут. Эти химические свойства гарантируют, что IL-22, связанный с IL-22BP, эффективно изолируется от взаимодействия с IL-22R. [6] [7]

Функция и регулирование

Подобно профилю экспрессии IL-22, IL-22BP экспрессируется в лимфоидных и барьерных тканях, таких как селезенка , брыжеечные лимфатические узлы , желудочно-кишечный тракт , кожа , легкие и печень среди прочих. IL-22BP вырабатывается дендритными клетками , в частности специализированными популяциями кишечных дендритных клеток. [8] [9] Другие идентифицированные клеточные источники IL-22BP включают эозинофилы , [10] лимфоциты CD4+ T H [11] и кератиноциты . [12]

Подробная роль взаимодействий IL-22BP-IL-22 на данный момент лучше всего описана в желудочно-кишечном тракте, где IL-22BP помогает поддерживать гомеостаз и толерантность, регулируя биодоступность IL-22. В желудочно-кишечном тракте уровни этих двух молекул являются обратными при различных иммунологических состояниях. При здоровом, устойчивом гомеостазе уровни IL-22BP являются самыми высокими и быстро снижаются во время иммунного ответа и воспаления, когда вырабатываются высокие уровни IL-22. Известно, что медиаторы воспаления, такие как простагландин E2 (PGE2), [8] IL-18 и другие компоненты инфламмасомы [4], подавляют выработку IL-22BP, с другой стороны, известно, что присутствие ретиноевой кислоты , метаболита витамина A , вызывает секрецию IL-22BP. [8] IL-22BP в кишечнике также участвует в обеспечении надлежащего отбора антигенов из просвета кишечника в лимфоидные ткани кишечника , что имеет решающее значение для поддержания толерантности и гомеостаза. Кроме того, IL-22BP регулирует адсорбцию липидов и пролиферацию эпителиальных клеток кишечника . [13]

В меньшей степени функция IL-22BP описана в других тканях, таких как кожа, [12] легкие [3] и печень. В большинстве этих тканей IL-22BP, как полагают, оказывает защитное действие. Однако, поскольку он регулирует цитокин IL-22 двойной природы, который может оказывать как защитное, так и патологическое действие, IL-22BP может также оказывать как про-, так и противовоспалительное действие в зависимости от множества различных условий и стимулов. Детальная роль и участие IL-22BP в здоровье и заболевании различных тканей еще не полностью объяснены. [1]

Болезнь и терапия

Как следует из функции IL-22BP, в целом, присутствие IL-22BP оказывает положительное/защитное действие на заболевания, которые усугубляются активностью IL-22, и наоборот . Дисфункциональные взаимодействия IL-22BP-IL-22 были связаны с развитием воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) и его компоненты болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК). [1] Сообщалось, что у пациентов с ВЗК наблюдаются повышенные уровни как IL-22BP, так и IL-22 по сравнению со здоровыми людьми, что позволяет предположить, что в контексте хронического воспаления эффекты этих молекул могут существенно отличаться от здорового состояния. [11] [8] Другое исследование, работающее с моделью мышей с нокаутом il22ra2 , указало на защитную роль IL-22BP в развитии опухолей колоректального рака (КРР), поскольку у животных этого генотипа наблюдалось повышенное образование опухолей по сравнению с контрольными животными дикого типа . [4] В дополнение к этим наблюдениям также было высказано предположение, что противоопухолевые эффекты лимфотоксина α и β могут быть опосредованы зависимым от IL-22BP образом. [14]

В исследованиях легочных инфекций с вирусом гриппа и Streptococcus pneumoniae наблюдаемые эффекты IL-22BP были в основном отрицательными и усугубляли вызванную инфекцией пневмонию из-за снижения уровня активного защитного IL-22 на плотных эпителиальных контактах и ​​секреции антимикробных пептидов . [3] [15] У мышей с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом (EAE), который является моделью рассеянного склероза (MS), наблюдались отрицательные эффекты IL-22BP на прогрессирование заболевания, частично из-за недостаточного подавления провоспалительных уровней IFNγ нейтрализованным IL-22. [16]

IL-22 является целевой молекулой для разработки новых методов лечения хронических воспалительных заболеваний, в которых, как полагают, задействован биологический путь IL-22, таких как UC, острая реакция «трансплантат против хозяина» (GVHD), псориаз и COVID-19 и другие. [1] Нацеливание на биологию IL-22BP в этих методах лечения также может быть полезным, например, изучается использование IL-22BP таким же образом, как и производимые нейтрализующие моноклональные антитела против IL-22. Новые исследования указывают на направление использования IL-22BP в качестве потенциального биомаркера для прогноза терапии CRC и IBD против TNFα . [4] [11]

Ссылки

  1. ^ abcde Zenewicz LA (2021-11-16). "IL-22-связывающий белок (IL-22BP) в регуляции биологии IL-22". Frontiers in Immunology . 12 : 766586. doi : 10.3389/fimmu.2021.766586 . PMC  8634938. PMID  34868019 .
  2. ^ ab Dumoutier L, Lejeune D, Colau D, Renauld JC (июнь 2001 г.). «Клонирование и характеристика белка, связывающего IL-22, естественного антагониста индуцируемого фактора, связанного с IL-10 и полученного из Т-клеток/IL-22». Журнал иммунологии . 166 (12): 7090– 7095. doi : 10.4049/jimmunol.166.12.7090 . PMID  11390453. S2CID  32473644.
  3. ^ abc Hebert KD, Mclaughlin N, Galeas-Pena M, Zhang Z, Eddens T, Govero A и др. (январь 2020 г.). «Воздействие на ось IL-22/IL-22BP усиливает плотные контакты и уменьшает воспаление во время инфекции гриппа». Mucosal Immunology . 13 (1): 64– 74. doi :10.1038/s41385-019-0206-9. PMC 6917921 . PMID  31597930. 
  4. ^ abcd Huber S, Gagliani N, Zenewicz LA, Huber FJ, Bosurgi L, Hu B, et al. (Ноябрь 2012). "IL-22BP регулируется инфламмасомой и модулирует опухолеобразование в кишечнике". Nature . 491 (7423): 259– 263. Bibcode :2012Natur.491..259H. doi :10.1038/nature11535. PMC 3493690 . PMID  23075849. 
  5. ^ Watanabe L, de Moura PR, Nascimento AS, Colau D, Dumoutier L, Renauld JC, Polikarpov I (февраль 2009 г.). «Кристаллизация и предварительный рентгенодифракционный анализ человеческого IL-22, связанного с его растворимым рецептором-приманкой IL-22BP». Acta Crystallographica. Раздел F, Structural Biology and Crystallization Communications . 65 (Pt 2): 102– 104. doi :10.1107/S1744309108042309. PMC 2635854. PMID  19193995 . 
  6. ^ Jones BC, Logsdon NJ, Walter MR (сентябрь 2008 г.). «Структура IL-22, связанного с его высокоаффинной цепью IL-22R1». Structure . 16 (9): 1333– 1344. doi :10.1016/j.str.2008.06.005. PMC 2637415 . PMID  18599299. 
  7. ^ де Моура П.Р., Ватанабэ Л., Блейхер Л., Колау Д., Дюмутье Л., Лемэр М.М. и др. (апрель 2009 г.). «Кристаллическая структура растворимого рецептора-ловушки IL-22BP, связанного с интерлейкином-22». Письма ФЭБС . 583 (7): 1072–1077 . doi : 10.1016/j.febslet.2009.03.006 . PMID  19285080. S2CID  24846059.
  8. ^ abcd Martin JC, Bériou G, Heslan M, Chauvin C, Utriainen L, Aumeunier A и др. (январь 2014 г.). «Связывающий белок интерлейкина-22 (IL-22BP) конститутивно экспрессируется подмножеством обычных дендритных клеток и сильно индуцируется ретиноевой кислотой». Mucosal Immunology . 7 (1): 101– 113. doi :10.1038/mi.2013.28. PMC 4291114 . PMID  23653115. 
  9. ^ Guendel F, Kofoed-Branzk M, Gronke K, Tizian C, Witkowski M, Cheng HW и др. (ноябрь 2020 г.). «Врожденные лимфоидные клетки группы 3 программируют отчетливую подгруппу дендритных клеток, продуцирующих IL-22BP, разграничивающих одиночные лимфоидные ткани кишечника». Immunity . 53 (5): 1015–1032.e8. doi : 10.1016/j.immuni.2020.10.012 . PMID  33207209. S2CID  227066350.
  10. ^ Martin JC, Bériou G, Heslan M, Bossard C, Jarry A, Abidi A и др. (март 2016 г.). «IL-22BP вырабатывается эозинофилами в кишечнике человека и блокирует защитные действия IL-22 при колите». Mucosal Immunology . 9 (2): 539–549 . doi : 10.1038/mi.2015.83 . PMID  26329427. S2CID  205198781.
  11. ^ abc Pelczar P, Witkowski M, Perez LG, Kempski J, Hammel AG, Brockmann L и др. (октябрь 2016 г.). «Патогенная роль IL-22BP, полученного из Т-клеток, при воспалительных заболеваниях кишечника». Science . 354 (6310): 358– 362. Bibcode :2016Sci...354..358P. doi :10.1126/science.aah5903. PMID  27846573. S2CID  38875063.
  12. ^ ab Fukaya T, Fukui T, Uto T, Takagi H, Nasu J, Miyanaga N и др. (2018-06-21). "Основная роль белка, связывающего IL-22, в эпителиальной ауторегуляции сигнализации интерлейкина-22 при контроле воспаления кожи". Frontiers in Immunology . 9 : 1418. doi : 10.3389/fimmu.2018.01418 . PMC 6021537. PMID  29977242 . 
  13. ^ Jinnohara T, Kanaya T, Hase K, Sakakibara S, Kato T, Tachibana N и др. (июнь 2017 г.). «IL-22BP определяет характеристики эпителия, ассоциированного с фолликулами Пейеровой бляшки, для поглощения антигена». Журнал экспериментальной медицины . 214 (6): 1607– 1618. doi : 10.1084/jem.20160770. PMC 5460992. PMID  28512157 . 
  14. ^ Кемпски Дж., Джанну А.Д., Рикен К., Чжао Л., Стеглих Б., Люкке Дж. и др. (октябрь 2020 г.). «IL22BP опосредует противоопухолевое действие лимфотоксина на колоректальные опухоли у мышей и людей». Гастроэнтерология . 159 (4): 1417–1430.e3. doi :10.1053/j.gastro.2020.06.033. ПМЦ 7607422 . ПМИД  32585307. 
  15. ^ Besnard AG, Sabat R, Dumoutier L, Renauld JC, Willart M, Lambrecht B, et al. (Май 2011). «Двойная роль IL-22 при аллергическом воспалении дыхательных путей и его перекрестные связи с IL-17A». American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine . 183 (9): 1153– 1163. doi :10.1164/rccm.201008-1383OC. PMID  21297073.
  16. ^ Линдал Х., Геррейро-Какайс А.О., Бедри С.К., Линнербауэр М., Линден М., Абдельмагид Н. и др. (август 2019 г.). «Белок, связывающий IL-22, способствует развитию заболевания при рассеянном склерозе». Журнал иммунологии . 203 (4): 888–898 . doi : 10.4049/jimmunol.1900400 . PMID  31292217. S2CID  195879373.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=IL22RA2&oldid=1215177802"