Гетероплазмия
Полиморфизм последовательностей ДНК органелл в клетке

Гетероплазмия — это наличие более одного типа органеллярного генома ( митохондриальной ДНК или пластидной ДНК) в клетке или индивидууме. Это важный фактор при рассмотрении тяжести митохондриальных заболеваний . Поскольку большинство эукариотических клеток содержат сотни митохондрий с сотнями копий митохондриальной ДНК, мутации часто затрагивают только некоторые митохондрии, оставляя большинство незатронутыми.

Хотя пагубные сценарии хорошо изучены, гетероплазмия может быть и полезной. Например, долгожители показывают более высокую, чем в среднем, степень гетероплазмии. [1]

При рождении все копии митохондриальной ДНК считаются идентичными у большинства людей. [2] Микрогетероплазмия — это мутации примерно до 2−5% митохондриальных геномов, и она присутствует у большинства взрослых. Это относится к сотням независимых мутаций в одном организме, причем каждая мутация обнаруживается примерно в 1–2% всех митохондриальных геномов. [3] Очень низкоуровневая гетероплазматическая дисперсия присутствует практически у всех людей, даже у здоровых, и, вероятно, обусловлена ​​как наследственными, так и соматическими заменами одного основания. [2]

Типы гетероплазмии

Для того чтобы произошла гетероплазмия, органеллы должны содержать геном и, в свою очередь, генотип . У животных митохондрии являются единственными органеллами, которые содержат свои собственные геномы, поэтому эти организмы будут иметь только митохондриальную гетероплазмию. Напротив, фотосинтезирующие растения содержат митохондрии и хлоропласты , каждый из которых содержит пластидные геномы . Поэтому гетероплазмия растений происходит в двух измерениях. [4]

Микрогетероплазмия

Микрогетероплазмия — это наличие мутаций на уровне до 2–5% митохондриальных геномов. В митохондриальной ДНК человека микрогетероплазмия представляет собой сотни независимых мутаций в одном организме, причем каждая мутация обычно обнаруживается в 1–2% всех митохондриальных геномов. [5]

Различие между микрогетероплазмией и более грубой гетероплазмией продиктовано техническими соображениями — классическое секвенирование митохондриальной ДНК с использованием ПЦР способно обнаружить мутации только на уровне 10% и более, в результате чего мутации на более низких уровнях никогда не наблюдались систематически до работы Лина и др. [6].

Как стало очевидно после использования стратегии клонирования и секвенирования Лин, способной обнаруживать мутации на уровне 1% или менее, такая низкоуровневая гетероплазмия, или микрогетероплазмия, чрезвычайно распространена и фактически является наиболее распространенной формой мутационного повреждения ДНК человека, обнаруженной на сегодняшний день. У пожилых людей каждая копия митохондриальной ДНК имеет в среднем 3,3 мутации, изменяющих структуру белка . Это превышает предыдущие оценки более чем на три порядка.

Открытие микрогетероплазмии подтверждает митохондриальную теорию старения и уже связывается с причиной болезни Паркинсона . [7]

Модели наследования органелл

В 1909 году, изучая геномы хлоропластов, Эрвин Баур сделал первые наблюдения о закономерностях наследования органелл. Наследование генома органелл отличается от ядерного генома , и это иллюстрируется четырьмя нарушениями законов Менделя . [8]

  1. Во время бесполого размножения ядерные гены никогда не разделяются во время клеточных делений. Это необходимо для того, чтобы каждая дочерняя клетка получила копию каждого гена. Однако гены органелл в гетероплазматических клетках могут разделяться, поскольку каждая из них имеет несколько копий своего генома. Это может привести к дочерним клеткам с различными пропорциями генотипов органелл. [8]
  2. Мендель утверждает, что ядерные аллели всегда разделяются во время мейоза. Однако аллели органелл могут делать это, а могут и не делать. [8]
  3. Ядерные гены наследуются из комбинации аллелей от обоих родителей, что делает наследование двуродительским. Напротив, наследование органелл является однородительским, что означает, что все гены наследуются от одного родителя. [8]
  4. Также маловероятно, что аллели органелл будут разделяться независимо, как это происходит с ядерными аллелями, поскольку пластидные гены обычно находятся на одной хромосоме, а рекомбинация ограничена однородительским наследованием. [8]
В материнском пуле, представленном бутылкой, существует большое разнообразие генотипов митохондриальной ДНК. Два генотипа в этом материнском пуле представлены синим и желтым. При генерации каждый ооцит получает небольшую подвыборку молекул митохондриальной ДНК в различных пропорциях. Это представлено конвейерной лентой с ооцитами, каждый из которых уникален по мере их производства. [9]

Вегетативная сегрегация

Вегетативная сегрегация , случайное разделение цитоплазмы, является отличительной характеристикой наследственности органелл. Во время деления клетки органеллы делятся поровну, предоставляя каждой дочерней клетке случайный выбор генотипов плазмид. [8]

Однородительское наследование

Однородительское наследование относится к тому факту, что в большинстве организмов многие потомки наследуют гены органелл только от одного родителя. Однако это не общий закон. Многие организмы, которые обладают способностью различать материнский и отцовский пол, будут производить потомство со смесью материнской, отцовской и двуродительской митохондриальной ДНК. [8]

Митохондриальное узкое место

Можно ожидать, что сущности, подвергающиеся однородительскому наследованию и практически не имеющие рекомбинации, будут подвержены храповику Мюллера , неумолимому накоплению вредных мутаций до тех пор, пока функциональность не будет утрачена. Популяции животных митохондрий избегают этого накопления с помощью процесса развития, известного как бутылочное горлышко мтДНК. Бутылочное горлышко использует стохастические процессы в клетке для увеличения межклеточной изменчивости мутантной нагрузки по мере развития организма: одна яйцеклетка с некоторой долей мутантной мтДНК, таким образом, производит эмбрион, в котором разные клетки имеют разные мутантные нагрузки. Затем отбор на уровне клеток может действовать, чтобы удалить те клетки с большим количеством мутантной мтДНК, что приводит к стабилизации или снижению мутантной нагрузки между поколениями. Механизм, лежащий в основе этого узкого места, обсуждается [10] [11] [12], при этом недавнее математическое и экспериментальное метаисследование предоставило доказательства комбинации случайного разделения мтДНК при делении клеток и случайного оборота молекул мтДНК внутри клетки. [13]

Концепция митохондриального бутылочного горлышка относится к классическому эволюционному термину , который используется для объяснения события, которое уменьшает и специфицирует популяцию. Он был разработан для описания того, почему митохондриальная ДНК в эмбрионе может кардинально отличаться от ДНК его матери. Когда большая популяция ДНК подвергается субвыборке, каждая популяция образца получит немного отличающуюся пропорцию митохондриальных генотипов. Следовательно, в сочетании с высокой степенью репликации редкий или мутировавший аллель может начать пропорционально доминировать. Теоретически это делает возможным сдвиг общего митохондриального генотипа в течение одного поколения. [9]

Выбор

Хотя это не очень хорошо охарактеризовано, отбор может происходить для геномов органелл в гетероплазматических клетках. Внутриклеточный («внутриклеточный») отбор происходит внутри отдельных клеток. Он относится к селективной сегрегации определенных генотипов в митохондриальной ДНК, что позволяет благоприятному генотипу процветать. Межклеточный («между клетками») отбор происходит в большем масштабе и относится к преимущественному росту клеток, которые имеют большее количество определенного митохондриального генотипа. [8] Селективные различия могут возникать между естественными, непатологическими типами мтДНК при смешивании в клетках и могут зависеть от типа ткани, возраста и генетического расстояния. [14] Селективные различия между естественными типами мтДНК могут создавать проблемы для генной терапии. [15]

В митохондриальной ДНК есть доказательства мощного отбора зародышевой линии , а также отбора очистки во время эмбриогенеза. Кроме того, существует дозозависимое снижение репродуктивной способности у самок, имеющих мутации в митохондриальной ДНК. Это демонстрирует другой механизм отбора, предотвращающий эволюционное сохранение вредных мутаций. [9]

Снижение рекомбинации

Гены органелл из разных линий очень редко рекомбинируют. Эти геномы обычно наследуются от одного родителя, что не обеспечивает возможности рекомбинации . Если они наследуются от двух родителей, маловероятно, что органеллы от родителей сольются, то есть они не будут делить геномы.

Однако возможно, что гены органелл из одной и той же линии рекомбинируют. Внутримолекулярная и межмолекулярная рекомбинация может вызывать инверсии и повторы в ДНК хлоропластов, а также может создавать субгеномные круги в ДНК митохондрий. [8]

Митохондриальные мутации при заболеваниях

Мутации в митохондриальной ДНК обычно представляют собой замены отдельных нуклеотидов, вставки или делеции отдельных оснований.

Поскольку каждая клетка содержит тысячи митохондрий, почти все организмы содержат низкие уровни митохондриальных вариантов, что обеспечивает некоторую степень гетероплазмии. Хотя единичное мутационное событие может быть редким в своем поколении, повторяющаяся митотическая сегрегация и клональная экспансия могут позволить ему доминировать в пуле митохондриальной ДНК с течением времени. Когда это происходит, это известно как достижение порога, и это обычно приводит к физиологическим последствиям. [9]

Серьезность и время проявления

Симптомы тяжелых гетероплазматических митохондриальных расстройств обычно не проявляются до взрослого возраста. Для того чтобы клетка накопила достаточно мутантных митохондрий, чтобы вызвать симптомы, требуется много делений клеток и много времени. Примером этого явления является атрофия зрительного нерва Лебера . Как правило, люди с этим заболеванием не испытывают проблем со зрением, пока не достигнут взрослого возраста. Другим примером является синдром MERRF (или миоклоническая эпилепсия с рваными красными волокнами). При MELAS гетероплазмия объясняет различия в тяжести заболевания среди братьев и сестер.

Скрининг

Предимплантационный генетический скрининг (ПГС) может использоваться для количественной оценки риска того, что ребенок будет поражен митохондриальным заболеванием. В большинстве случаев уровень мышечной мутации около 18% или менее обеспечивает снижение риска на 95%. [16]

Последовательность, иллюстрирующая гетероплазмический генотип 16169 C/T у Николая II в России . [17]

Известные случаи

Одним из примечательных примеров в остальном здорового человека, гетероплазмия которого была обнаружена случайно, является Николай II из России , чья гетероплазмия (и гетероплазмия его брата ) послужила для убеждения российских властей в подлинности его останков. [18]

Смотрите также

Примечания и ссылки

  1. ^ Rose G, Passarino G, Scornaienchi V, Romeo G, Dato S, Bellizzi D, Mari V, Feraco E, Maletta R, Bruni A, Franceschi C, De Benedictis G (2007). "Контрольная область митохондриальной ДНК показывает генетически коррелированные уровни гетероплазмии в лейкоцитах долгожителей и их потомков". BMC Genomics . 8 : 293. doi : 10.1186/1471-2164-8-293 . PMC  2014781 . PMID  17727699.
  2. ^ ab Payne BA, Wilson IJ, Yu-Wai-Man P, Coxhead J, Deehan D, Horvath R; et al. (2013). «Универсальная гетероплазмия митохондриальной ДНК человека». Hum Mol Genet . 22 (2): 384–90 . doi :10.1093/hmg/dds435. PMC 3526165. PMID  23077218 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  3. ^ Смигродски, Р. М.; Хан, С. М. (2005). «Митохондриальная микрогетероплазмия и теория старения и возрастных заболеваний». Исследования омоложения . 8 (3): 172– 198. doi :10.1089/rej.2005.8.172. PMID  16144471.
  4. ^ Корпелайнен, Х. (2004). «Эволюционные процессы митохондриальных и хлоропластных геномов отличаются от процессов ядерных геномов». Die Naturwissenschaften . 91 (11): 505– 518. Bibcode :2004NW.....91..505K. doi :10.1007/s00114-004-0571-3. PMID  15452701. S2CID  11856305.
  5. ^ Смигродски, Р. М.; Хан, С. М. (2005). «Митохондриальная микрогетероплазмия и теория старения и возрастных заболеваний». Исследования омоложения . 8 (3): 172– 198. doi :10.1089/rej.2005.8.172. PMID  16144471.
  6. ^ Lin, MT; Simon, DK; Ahn, CH; Kim, LM; Beal, MF (2002). «Высокая совокупная нагрузка соматических точечных мутаций мтДНК при старении и болезни Альцгеймера». Human Molecular Genetics . 11 (2): 133–145 . doi : 10.1093/hmg/11.2.133 . PMID  11809722.
  7. ^ Паркер, В. Д.; Паркс, Дж. К. (2005). «Мутации митохондриального гена ND5 при идиопатической болезни Паркинсона». Biochemical and Biophysical Research Communications . 326 (3): 667– 669. doi :10.1016/j.bbrc.2004.11.093. PMID  15596151.
  8. ^ abcdefghi Бирки, К. Уильям (2001). «Наследование генов в митохондриях и хлоропластах: законы, механизмы и модели». Annu. Rev. Genet . 35 : 125– 148. doi : 10.1146/annurev.genet.35.102401.090231. PMID  11700280.
  9. ^ abcd Стюарт, Дж., Ларссон, Н. (2014). «Поддержание мтДНК в форме между поколениями». PLOS Genetics . 10 (10): e1004670. doi : 10.1371/journal.pgen.1004670 . PMC 4191934. PMID  25299061 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  10. ^ Cree, LM, Samuels, DC, de Sousa Lopes, SC, Rajasimha, HK, Wonnapinij, P., Mann, JR, Dahl, HHM и Chinnery, PF (2008). «Уменьшение количества молекул митохондриальной ДНК во время эмбриогенеза объясняет быстрое разделение генотипов». Nature Genetics . 40 (2): 249–254 . doi :10.1038/ng.2007.63. PMID  18223651. S2CID  205344980.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  11. ^ Cao, L., Shitara, H., Horii, T., Nagao, Y., Imai, H., Abe, K., Hara, T., Hayashi, JI и Yonekawa, H. (2007). «Митохондриальное бутылочное горлышко происходит без снижения содержания мтДНК в женских половых клетках мышей». Nature Genetics . 39 (3): 386– 390. doi :10.1038/ng1970. PMID  17293866. S2CID  10686347.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  12. ^ Wai, T., Teoli, D. и Shoubridge, EA (2008). «Генетическое узкое место митохондриальной ДНК возникает из-за репликации субпопуляции геномов». Nature Genetics . 40 (12): 1484– 1488. doi :10.1038/ng.258. PMID  19029901. S2CID  225349.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  13. ^ Джонстон, ИГ, Бургсталлер, Дж. П., Хавличек, В., Колбе, Т., Рюлик, Т., Брем, Г., Поултон, Дж. и Джонс, Н. С. (2015). «Стохастическое моделирование, байесовский вывод и новые измерения in vivo проливают свет на обсуждаемый механизм узкого места мтДНК». eLife . 4 : e07464. arXiv : 1512.02988 . doi : 10.7554/eLife.07464 . PMC 4486817 . PMID  26035426. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  14. ^ Burgstaller, JP, Johnston, IG, Jones, NS, Albrechtová, J., Kolbe, T., Vogl, C., Futschik, A., Mayrhofer, C., Klein, D., Sabitzer, S. и Blattner, M. (2014). «сегрегация мтДНК в гетероплазматических тканях распространена in vivo и модулируется различиями гаплотипа и стадией развития». Cell Reports . 7 (6): 2031– 2041. doi : 10.1016 /j.celrep.2014.05.020. PMC 4570183. PMID  24910436. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  15. ^ Burgstaller, JP, Johnston, IG и Poulton, J. (2015). «Болезнь митохондриальной ДНК и ее влияние на развитие репродуктивных стратегий». Molecular Human Reproduction . 21 (1): 11– 22. doi :10.1093/molehr/gau090. PMC 4275042. PMID  25425607 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  16. ^ Hellebrekers, DMEI; Wolfe, R.; Hendrickx, ATM; De Coo, IFM; De Die, CE; Geraedts, JPM; Chinnery, PF; Smeets, HJM (2012). «PGD и гетероплазматические точечные мутации митохондриальной ДНК: систематический обзор, оценивающий вероятность здорового потомства». Human Reproduction Update . 18 (4): 341– 349. doi :10.1093/humupd/dms008. PMID  22456975.
  17. ^ Coble MD, Loreille OM, Wadhams MJ, Edson SM, Maynard K, Meyer CE, Niederstätter H, Berger C, Berger B, Falsetti AB, Gill P, Parson W, Finelli LN (2009). «Тайна раскрыта: идентификация двух пропавших детей Романовых с помощью анализа ДНК». PLoS ONE . 4 (3): e4838. Bibcode : 2009PLoSO...4.4838C. doi : 10.1371/journal.pone.0004838 . PMC 2652717. PMID  19277206 . 
  18. ^ Ivanov PL, Wadhams MJ, Roby RK, Holland MM, Weedn VW, Parsons TJ (апрель 1996 г.). «Гетероплазмия митохондриальной ДНК-последовательности у великого князя России Георгия Романова устанавливает подлинность останков царя Николая II». Nat. Genet. 12 (4): 417– 20. doi :10.1038/ng0496-417. PMID  8630496. S2CID  287478.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Гетероплазмия&oldid=1188119799"