Хеленалин
Хеленалин
Имена
Название ИЮПАК
(8α H )-6α-Гидрокси-4-оксо-10α-амброза-2,11(13)-диено-12,8-лактон
Систематическое название ИЮПАК
(3a S ,4 S ,4a R ,7a R ,8 R ,9a R )-4-гидрокси-4a,8-диметил-3-метилиден-3,3a,4,4a,7a,8,9,9a-октагидроазулено[6,5- b ]фуран-2,5-дион
Идентификаторы
  • 6754-13-8 проверятьИ
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ChEMBL
  • ChEMBL338474 ☒Н
ChemSpider
  • 21713 ☒Н
КЕГГ
  • С09473 проверятьИ
CID PubChem
  • 23205
УНИИ
  • 4GUY9L896T ☒Н
  • DTXSID50217868
  • InChI=1S/C15H18O4/c1-7-6-10-12(8(2)14(18)19-10)13(17)15(3)9(7)4-5-11 (15)16/h4-5,7,9-10,12-13,17H,2,6H2,1,3H3/t7-,9+,10-,12-,13+,15+/м1/с1 ☒Н
    Ключ: ZVLOPMNVFLSSAA-XEPQRQSNSA-N ☒Н
  • ИнЧИ=1/C15H18O4/c1-7-6-10-12(8(2)14(18)19-10)13(17)15(3)9(7)4-5-11( 15)16/h4-5,7,9-10,12-13,17H,2,6H2,1,3H3/t7-,9+,10-,12-,13+,15+/м1/с1
    Ключ: ZVLOPMNVFLSSAA-XEPQRQSNBI
  • О=С/2О[С@@Н]3С[С@Н]([С@@Н]1/С=С\С(=О)[С@@]1(С)[С@@Н](О)[С@@Н]3С\2=С)С
Характеристики
С15Н18О4​​​​​
Молярная масса262,305  г·моль −1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
☒Н проверить  ( что такое   ?)проверятьИ☒Н
Химическое соединение

Хеленалин , или (-)-4-гидрокси-4a,8-диметил-3,3a,4a,7a,8,9,9a-октагидроазулено[6,5-b]фуран-2,5-дион, является токсичным сесквитерпеновым лактоном , который можно найти в нескольких растениях, таких как Arnica montana и Arnica chamissonis . Хеленалин отвечает за токсичность Arnica spp . Несмотря на свою токсичность, хеленалин обладает некоторыми противовоспалительными и противоопухолевыми эффектами in vitro . Хеленалин может ингибировать некоторые ферменты, такие как 5-липоксигеназа и лейкотриен C4-синтаза. По этой причине соединение или его производные могут иметь потенциальное медицинское применение. [1] [2]

Структура и реакционная способность

Хеленалин принадлежит к группе сесквитерпеновых лактонов, которые характеризуются лактонным кольцом. Помимо этого кольца, структура хеленалина имеет две реакционноспособные группы (α-метилен-γ-бутиролактон и циклопентеноновую группу), которые могут подвергаться присоединению Михаэля . [3] [4] Двойная связь в карбонильной группе может подвергаться присоединению Михаэля с тиоловой группой, также называемой сульфгидрильной группой. Поэтому хеленалин может взаимодействовать с белками, образуя ковалентные связи с тиоловыми группами цистеинсодержащих белков/пептидов, таких как глутатион. Этот эффект может нарушить биологическую функцию молекулы. [2] Реакции присоединения могут происходить, поскольку тиоловые группы являются сильными нуклеофилами; тиол имеет неподеленную пару электронов. [5]

Химические производные

Существует несколько производных геленалина, известных в пределах той же группы сесквитерпеновых лактонов; псевдогваянолиды. Большинство из этих производных встречаются в природе, например, соединение дигидрогеленалин, но известны также некоторые полусинтетические производные, например, 2β-( S -глутатионил)-2,3-дигидрогеленалин. [1] [2] В целом, большинство производных более токсичны, чем сам геленалин. Среди них производные с самыми короткими эфирными группами, скорее всего, будут содержать более высокую токсичность. [6] Другие производные включают 11α,13-дигидрогеленалин ацетат, 2,3-дегидрогеленалин и 6-O-изобутирилгеленалин. Молекулярная конформация различается между геленалином и его производными, что влияет на липофильность и доступность сайтов присоединения Михаэля. Более низкая доступность приводит к соединениям с меньшей токсичностью. [ необходима цитата ] Другая возможность заключается в том, что производное, в котором отсутствует одна из реактивных групп, например, циклопентеноновая группа, может иметь более низкую токсичность. [ необходима цитата ]

Некоторые биохимические эффекты хеленалина

Хеленалин может быть нацелен на субъединицу p65 (также называемую RelA) фактора транскрипции NF-κB . Он может реагировать с Cys 38 в RelA путем присоединения Михаэля. Обе реактивные группы, α-метилен-γ-бутиролактон и циклопентен, могут реагировать с этим цистеином. [3] Было также обнаружено, что хеленалин может ингибировать человеческую теломеразу , рибонуклеопротеиновый комплекс, путем присоединения Михаэля. В этом случае также обе реактивные группы хеленалина могут взаимодействовать с тиоловой группой цистеина и ингибировать активность теломеразы. [7] Хеленалин ингибирует образование лейкотриенов в клетках крови человека, ингибируя активность синтазы LTC4. Хеленалин реагирует своим циклопентеноновым кольцом с тиоловой группой синтазы. [2]

Метаболизм

Хеленалин ингибирует ферменты цитохрома P450 , реагируя с тиоловыми группами, что приводит к ингибированию системы оксидазы со смешанной функцией. Эти эффекты важны для цитотоксичности хеленалина. Уровни глутатиона , который содержит сульфгидрильные группы, снижаются в клетках, обработанных хеленалином, что еще больше увеличивает токсичность хеленалина. В зависимости от дозы хеленалина, тиолсодержащие соединения, такие как глутатион, могут обеспечивать некоторую защиту клеток от токсичности хеленалина. Было также замечено, что хеленалин увеличивает активность КФК и ЛДГ в сыворотке и что он ингибирует несколько ферментов печени, участвующих в синтезе триглицеридов. Таким образом, хеленалин вызывает острую токсичность печени, сопровождающуюся снижением уровня холестерина. [8]

Хеленалин также подавляет основные иммунные функции, такие как функции, опосредованные активированными CD4 + Т-клетками, посредством множества механизмов. [9]

В пробиркепротивовоспалительное и противоопухолевое действие

Хеленалин и некоторые его производные, как было показано, обладают мощным противовоспалительным и противоопухолевым действием in vitro . Некоторые исследования предполагают, что ингибирование хеленалином синтазы лейкотриена C4 тромбоцитов, активности теломеразы и фактора транскрипции NF-κB способствует противовоспалительной и противоопухолевой активности хеленалина in vitro [2] [7] [10] . [11] [12] Используемая доза варьировалась в зависимости от исследования. В настоящее время нет доказательств in vivo относительно противовоспалительного и противоопухолевого действия хеленалина, если таковые имеются. Эффективность хеленалина для лечения боли и отеков при местном применении не подтверждается имеющимися в настоящее время доказательствами при дозах 10% или ниже. Для доз выше 10% требуются дополнительные исследования, чтобы выяснить, остаются ли они безопасными и более эффективными, чем имеющиеся в настоящее время лекарства. [13]

Приложение

В прежние времена растительные экстракты, содержащие геленалин, использовались в качестве растительного лекарственного средства для лечения растяжений, образования тромбов, мышечных напряжений и ревматических жалоб. [9] В настоящее время геленалин используется местно в гомеопатических гелях и микроэмульсиях. Геленалин не одобрен FDA для медицинского применения. [14]

Токсичность

При местном применении у людей хеленалин может вызывать контактный дерматит у чувствительных людей. Однако в целом считается безопасным при таком применении. Пероральный прием больших доз хеленалина может вызвать гастроэнтерит , паралич мышц , а также повреждение сердца и печени . Токсичность хеленалина изучалась на таких видах млекопитающих, как мыши, крысы, кролики и овцы, где пероральная LD50 хеленалина была установлена ​​в диапазоне от 85 до 150 мг/кг. [15] [16] Было показано на мышиной модели, что хеленалин вызывал снижение уровня холестерина. В крысиной модели алкогольное поражение печени было предотвращено введением хеленалина. [8] Парентеральное введение показало более высокий токсический эффект по сравнению с пероральным введением. [17] [18]

Фармакология

Хеленалин обладает рядом наблюдаемых эффектов in vitro , включая противовоспалительную и противоопухолевую активность. [19] Было показано, что Хеленалин селективно ингибирует фактор транскрипции NF-κB , который играет ключевую роль в регуляции иммунного ответа , посредством уникального механизма. [20] In vitro он также является мощным селективным ингибитором человеческой теломеразы [7] , что может частично объяснять его противоопухолевые эффекты, обладает антитрипаносомной активностью [ 21] [22] и токсичен для Plasmodium falciparum . [23]

Исследования на животных и in vitro также показали, что геленалин может снижать рост золотистого стафилококка и снижать тяжесть инфекции золотистого стафилококка . [24]

Ссылки

  1. ^ ab Перри Н.Б., Берджесс Э.Дж., Родригес Гутиан М.А., Ромеро Франко Р., Лопес Москера Э., Смоллфилд Б.М., Джойс Н.И., Литтлджон Р.П. (май 2009 г.). «Сесквитерпеновые лактоны в Arnica montana: хеленалин и дигидрохеленалин хемотипы в Испании». Планта Медика . 75 (6): 660–6 . doi : 10.1055/s-0029-1185362. ПМИД  19235681.
  2. ^ abcde Tornhamre, Susanne; Schmidt, Thomas J.; Näsman-Glaser, Barbro; Ericsson, Inger; Lindgren, Jan Åke (2001). "Ингибирующее действие хеленалина и родственных соединений на 5-липоксигеназу и лейкотриен C 4 синтазу в клетках крови человека". Biochemical Pharmacology . 62 (7): 903– 911. doi :10.1016/S0006-2952(01)00729-8. PMID  11543725.
  3. ^ ab Widen JC, Kempema AM, Baur JW, Skopec HM, Edwards JT, Brown TJ, Brown DA, Meece FA, Harki DA (февраль 2018 г.). «Аналоги хеленалина, нацеленные на NF-κB p65: исследования реактивности тиолов и клеточной активности различных электрофилов». ChemMedChem . 13 (4): 303– 311. doi :10.1002/cmdc.201700752. PMC 5894512 . PMID  29349898. 
  4. ^ Zwicker P, Schultze N, Niehs S, Albrecht D, Methling K, Wurster M, Wachlin G, Lalk M, Lindequist U, Haertel B (апрель 2017 г.). «Дифференциальные эффекты Helenalin, противовоспалительного сесквитерпенового лактона, на протеом, метаболом и реакцию на окислительный стресс в нескольких типах иммунных клеток». Toxicology in Vitro . 40 : 45–54 . doi :10.1016/j.tiv.2016.12.010. PMID  27998807.
  5. ^ Poole LB (март 2015 г.). «Основы тиолов и цистеинов в окислительно-восстановительной биологии и химии». Free Radical Biology & Medicine . 80 : 148–57 . doi :10.1016/j.freeradbiomed.2014.11.013. PMC 4355186. PMID 25433365  . 
  6. ^ Beekman AC, Woerdenbag HJ, van Uden W, Pras N, Konings AW, Wikström HV, Schmidt TJ (март 1997). «Структурно-цитотоксичные связи некоторых сесквитерпеновых лактонов типа геленанолида». Journal of Natural Products . 60 (3): 252– 7. doi :10.1021/np960517h. PMID  9090867.
  7. ^ abc Huang PR, Yeh YM, Wang TC (сентябрь 2005 г.). «Мощное ингибирование человеческой теломеразы хеленалином». Cancer Letters . 227 (2): 169– 74. doi :10.1016/j.canlet.2004.11.045. PMID  16112419.
  8. ^ ab Chapman DE, Roberts GB, Reynolds DJ, Grippo AA, Holbrook DJ, Hall IH, Chaney SG, Chang J, Lee KH (февраль 1988 г.). «Острая токсичность хеленалина у мышей BDF1». Fundamental and Applied Toxicology . 10 (2): 302– 12. doi :10.1016/0272-0590(88)90315-6. PMID  3356317.
  9. ^ ab Berges C, Fuchs D, Opelz G, Daniel V, Naujokat C (сентябрь 2009 г.). «Хеленалин подавляет основные иммунные функции активированных CD4+ Т-клеток с помощью множественных механизмов». Молекулярная иммунология . 46 (15): 2892–901 . doi :10.1016/j.molimm.2009.07.004. PMID  19656571.
  10. ^ Hall IH, Starnes CO, Lee KH, Waddell TG (май 1980). «Способ действия сесквитерпеновых лактонов как противовоспалительных агентов». Журнал фармацевтических наук . 69 (5): 537–43 . doi :10.1002/jps.2600690516. PMID  6247478.
  11. ^ Lee KH, Hall IH, Mar EC, Starnes CO, ElGebaly SA, Waddell TG, Hadgraft RI, Ruffner CG, Weidner I (апрель 1977 г.). «Сесквитерпеновые противоопухолевые агенты: ингибиторы клеточного метаболизма». Science . 196 (4289): 533– 6. Bibcode :1977Sci...196..533L. doi :10.1126/science.191909. PMID  191909.
  12. ^ Schröder H, Lösche W, Strobach H, Leven W, Willuhn G, Till U, Schrör K (март 1990). «Хеленалин и 11 альфа, 13-дигидрохеленалин, два компонента из Arnica montana L., подавляют функцию тромбоцитов человека через тиолзависимые пути». Thrombosis Research . 57 (6): 839– 45. doi :10.1016/0049-3848(90)90151-2. PMID  2116680.
  13. ^ Брито, Н.; Книпшильд, П.; Доресте-Алонсо, Дж. (2014). «Систематический обзор эффективности местного применения арники горной при лечении боли, отеков и синяков». Журнал мышечно-скелетной боли . 22 (2): 216–223 . doi :10.3109/10582452.2014.883012. S2CID  76330596.
  14. ^ «Национальная медицинская библиотека США», [Онлайн]. Доступно: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=arnica+montana&cntry=&state=&city=&dist=. [Доступ 8 марта 2018 г.].
  15. ^ Hall IH, Lee KH, Starnes CO, Muraoka O, Sumida Y, Waddell TG (июнь 1980 г.). «Антигиперлипидемическая активность сесквитерпеновых лактонов и родственных соединений». Журнал фармацевтических наук . 69 (6): 694– 7. doi :10.1002/jps.2600690622. PMID  7205585.
  16. ^ Witzel DA, Ivie W, Dollahite JW (июль 1976 г.). «Токсичность хеленалина для млекопитающих, токсический принцип Helenium microcephalum CD (малоголовый чихальщик)». Американский журнал ветеринарных исследований . 37 (7): 859–61 . PMID  937811.
  17. ^ BH Rumack, «Информационная система POISINDEX(R) Micromedex, Inc.», CCIS, т. 172, 2017.
  18. ^ AH Hall и BH Rumack, "Информационная система TOMES(R) Micromedex, Inc." CCIS, т. 172, 2017
  19. ^ Powis G, Gallegos A, Abraham RT, Ashendel CL, Zalkow LH, Grindey GB, Bonjouklian R (1994). «Усиление внутриклеточной сигнализации Ca2+, вызванное противоопухолевым агентом геленалином и его аналогами». Cancer Chemotherapy and Pharmacology . 34 (4): 344–50 . doi :10.1007/BF00686043. PMID  8033301. S2CID  22818483.
  20. ^ Lyss G, Knorre A, Schmidt TJ, Pahl HL, Merfort I (декабрь 1998 г.). «Противовоспалительный сесквитерпеновый лактон хеленалин ингибирует фактор транскрипции NF-kappaB, напрямую воздействуя на p65». Журнал биологической химии . 273 (50): 33508– 16. doi : 10.1074/jbc.273.50.33508 . PMID  9837931.
  21. ^ Хименес-Ортис В., Бренхио С.Д., Джордано О., Тонн С., Санчес М., Бургос М.Х., Соса М.А. и др. (февраль 2005 г.). «Трипаноцидное действие сесквитерпеновых лактонов хеленалина и мексиканина на культивируемые эпимастиготы». Журнал паразитологии . 91 (1): 170–4 . doi :10.1645/GE-3373. PMID  15856894. S2CID  42378778.
  22. ^ Schmidt TJ, Brun R, Willuhn G, Khalid SA (август 2002 г.). «Антитрипаносомная активность геленалина и некоторых структурно родственных сесквитерпеновых лактонов». Planta Medica . 68 (8): 750– 1. doi :10.1055/s-2002-33799. PMID  12221603.
  23. ^ François G, Passreiter CM (февраль 2004 г.). «Псевдогваянолидные сесквитерпеновые лактоны с высокой активностью против человеческого малярийного паразита Plasmodium falciparum». Phytotherapy Research . 18 (2): 184– 6. doi :10.1002/ptr.1376. PMID  15022176. S2CID  3048612.
  24. ^ Буланже Д., Бруйетт Э., Джаспар Ф., Малуэн Ф., Майнил Дж., Бюро Ф., Леке П. и др. (январь 2007 г.). «Хеленалин уменьшает инфекцию золотистого стафилококка in vitro и in vivo». Ветеринарная микробиология . 119 ( 2–4 ): 330–8 . doi :10.1016/j.vetmic.2006.08.020. ПМИД  17010538.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Helenalin&oldid=1264799585"