Гемохроматоз 4 типа
Медицинское состояние
Гемохроматоз тип 4
Другие именаболезнь ферропортина
СпециальностьГепатология , Медицинская генетика
ПричиныМутация в гене ферропортина
Дифференциальная диагностикаНаследственный гемохроматоз
УходФлеботомия , Хелатирование железа
ЧастотаРедкий

Гемохроматоз 4-го типа — это наследственное заболевание, связанное с перегрузкой железом , которое влияет на ферропортин , белок-транспортер железа, необходимый для экспорта железа из клеток в кровоток. [1] Хотя это заболевание встречается редко, оно встречается во всем мире и поражает людей из разных этнических групп. В то время как большинство людей с гемохроматозом 4-го типа имеют относительно легкую форму заболевания, у некоторых людей наблюдается более тяжелая форма. По мере прогрессирования заболевания железо может накапливаться в тканях людей с течением времени, что может привести к повреждению органов. [2]

Признаки и симптомы

Симптомы сильно различаются у людей с гемохроматозом 4 типа. Эта разница в симптомах, вероятно, связана с различными типами мутаций SLC40A1, которые могут быть у пациентов. [3] В целом, признаки и симптомы гемохроматоза 4 типа вызваны избытком железа в клетках, что приводит к повреждению тканей. Повреждение в значительной степени обусловлено окислительными реакциями, катализируемыми железом. Железо может обмениваться электронами с различными субстратами, что может привести к образованию активных форм кислорода. Это может привести к окислительному стрессу , перекисному окислению липидов и повреждению ДНК, что может привести к гибели клеток. [4] Существуют две основные формы гемохроматоза 4 типа (A и B), и симптомы этих форм отличаются друг от друга. [3]

Гемохроматоз типа 4А обычно имеет более мягкие симптомы, чем другие типы гемохроматоза. У людей с гемохроматозом типа 4А, как правило, наблюдается гиперферритинемия (повышенный ферритин в плазме крови) и низкие уровни насыщенного трансферрина . У этих людей, вероятно, будет перегрузка печени и селезенки железом, в первую очередь в клетках Купфера и других макрофагах. [5] Поскольку экспорт железа нарушен, железо недоступно для транспортировки циркулирующим трансферрином. Эта недоступность железа потенциально приводит к легкой анемии у пациентов с гемохроматозом типа 4А, поскольку железо необходимо для синтеза гемоглобина, а эритроциты имеют относительно высокую скорость оборота. [4] Со временем запасы железа увеличиваются, и у людей с гемохроматозом типа 4А может развиться фиброз печени. [3]

Симптомы гемохроматоза типа 4B, как правило, более выражены. Они напоминают симптомы гемохроматоза типов 1, 2 и 3. Концентрация железа в плазме повышена, а симптомы включают боль в суставах, диабет и аритмию. Отложение железа в печени, как правило, больше при типе 4B, чем при типе 4A. [5] Повреждение печени происходит чаще при этой форме гемохроматоза, чем при типе 4A, и у некоторых людей развивается цирроз печени. [3]

Генетика

Гемохроматоз 4 типа вызывается мутациями гена SLC40A1, расположенного на длинном плече хромосомы 2, а именно в 2q32.2. Ген SLC40A1 кодирует ферропортин, белок, ответственный за экспорт железа из клеток кишечника, печени, селезенки и почек, а также из ретикулоэндотелиальных макрофагов и плаценты. [6] [7] У пациентов с гемохроматозом 4 типа было выявлено более 39 мутаций гена SLC40A1. [7] Все зарегистрированные мутации SLC40A1 являются делециями или миссенс-мутациями, которые приводят к замене аминокислот. [8]

Мутации в SLC40A1, которые изменяют аминокислотную последовательность, могут привести к потере функции или приобретению функции для полученного белка ферропортина. Мутация потери функции приводит к фенотипу, который отличается от фенотипа мутации приобретения функции, и эти фенотипы связаны с двумя различными формами гемохроматоза типа 4. Мутации потери функции встречаются чаще и связаны с гемохроматозом типа 4A. Эти мутации приводят к дефекту локализации ферропортина. Мутации приобретения функции связаны с типом 4B и приводят к выработке ферропортина, который устойчив к отрицательной регуляции гепсидином. [8] [9]

В отличие от других форм гемохроматоза, которые имеют рецессивный тип наследования, тип 4 является аутосомно-доминантным доминантным расстройством. Доминантный тип наследования возникает при гемохроматозе типа 4, поскольку ферропортин является мультимерным. Следовательно, мутантный ферропортин может ассоциироваться с ферропортином дикого типа в мультимерах и мешать функции нормальных белков ферропортина. [8]

Патофизиология

При нормальной регуляции железа железо всасывается в кишечнике, а ферропортин переносит железо из клеток слизистой оболочки кишечника в кровоток. Затем железо в кровотоке связывается трансферрином, который переносит железо к целевым клеткам. Железо хранится в клетках и сыворотке крови в белке, называемом ферритином . Ретикулоэндотелиальные макрофаги, которые могут фагоцитировать эритроциты, играют важную роль в процессе рециркуляции железа. Ферропортин повышается в ретикулоэндотелиальных макрофагах после того, как происходит фагоцитоз, так что железо из деградированных эритроцитов может высвобождаться в кровоток и транспортироваться в другие типы клеток по мере необходимости. Гепсидин , белок, синтезируемый в печени в ответ на железо или воспаление, является регулятором экспрессии ферропортина. Когда гепсидин связывает ферропортин, ферропортин фосфорилируется, эндоцитируется, помечается убиквитином и деградирует. [6] [7] У пациентов с гемохроматозом 4-го типа было выявлено более 39 мутаций гена SLC40A1. [7] Нарушение регуляции ферропортина при гемохроматозе 4-го типа может быть связано с неспособностью ферропортина должным образом экспрессироваться на клеточной мембране или с неспособностью ферропортина реагировать на негативную регуляцию гепсидином. [8]

Гемохроматоз типа 4А характеризуется нарушением экспорта железа в клетки. Больше всего страдают ретикулоэндотелиальные макрофаги. Железо накапливается преимущественно в клетках Купфера, которые расположены в печени, а сывороточный ферритин увеличивается; меньше железа доступно для циркулирующего трансферрина, белка, который связывает железо и переносит его через кровоток к клеточным рецепторам. [10] [11] Это означает, что, хотя железо задерживается в определенных типах тканей, оно не может транспортироваться в ткани, где оно необходимо. Накопление железа в тканях из-за нарушения экспорта железа может привести к повышению насыщения трансферрина железом и перегрузке паренхимы печени железом на поздних стадиях заболевания. [3] Больше ферритина вырабатывается для подавления окислительного повреждения клеток, хотя количество ферритина, которое могут накапливать клетки, ограничено. [12]

Гемохроматоз типа 4B характеризуется аномальным высвобождением железа из макрофагов и энтероцитов, поскольку мутантный ферропортин устойчив к белку гепцидину, который выполняет регуляторную функцию в ферропортине дикого типа. [9] Увеличивается всасывание железа в кишечнике и высвобождение железа из макрофагов. [3] Таким образом, эта форма заболевания приводит к повышенным уровням насыщения трансферрина. [9] Возникает системная перегрузка железом, и отложение железа в печени происходит в основном в гепатоцитах. [13]

Диагноз

Диагностика основана на выявлении симптомов, истории болезни, семейной истории и лабораторных исследованиях. Анализы крови могут показать высокий уровень ферритина и низкий, нормальный или высокий уровень насыщения трансферрина в зависимости от формы гемохроматоза. Диагноз должен быть подтвержден генетическим тестированием на мутации SLC40A1. [14]

Уход

Лечение основано на симптомах и тяжести заболевания. Хелаторы железа могут использоваться для связывания избытка железа в тканях и обеспечения выведения избытка металла. [15] Лица с гемохроматозом типа 4B могут лечиться с помощью терапевтической флеботомии . Однако лица с гемохроматозом типа 4A могут не нуждаться в лечении. Кроме того, терапевтическая флеботомия может быть непереносима для лиц с типом 4A, поскольку может развиться анемия, несмотря на повышенный уровень ферритина в сыворотке, обычно обнаруживаемый у этих лиц. [11]

Эпидемиология

Заболевание ферропортина встречается редко. [16]

Ссылки

  1. ^ Roetto, A.; Camaschella, C. (2005). «Новые знания о гомеостазе железа посредством изучения не-HFE наследственного гемохроматоза». Best Practice & Research Clinical Haematology . 18 (2): 235–250 . doi :10.1016/j.beha.2004.09.004. PMID  15737887.
  2. ^ Pietrangelo, A. (2004). «Не-HFE гемохроматоз». Гепатология . 39 (1): 21–29 . doi : 10.1002/hep.20007 . PMID  14752817.
  3. ^ abcdef Уоллес, DF; Субраманиам, VN (2007). «Не-HFE гемохроматоз». World Journal of Gastroenterology . 13 (35): 4690– 4698. doi : 10.3748/wjg.v13.i35.4690 . PMC 4611190. PMID  17729390 . 
  4. ^ ab Gozzelino, R .; Arosio, P. (2016). «Гомеостаз железа в здоровье и болезни». International Journal of Molecular Sciences . 17 (1): 130. doi : 10.3390/ijms17010130 . PMC 4730371. PMID  26805813. 
  5. ^ ab Порто, Г.; Бриссо, П.; Свинкельс, Д.В.; Цоллер, Х.; Камарайнен, О.; Паттон, С.; Алонсо, И.; Моррис, М.; Кини, С. (2016). «Руководство по передовой практике EMQN для молекулярно-генетической диагностики наследственного гемохроматоза (HH)». Европейский журнал генетики человека . 24 (4): 479– 495. doi :10.1038/ejhg.2015.128. PMC 4929861. PMID 26153218  . 
  6. ^ ab MacKenzie, EL; Iwasaki, K.; Tsuji, Y. (2008). «Внутриклеточный транспорт и хранение железа: от молекулярных механизмов до последствий для здоровья». Antioxid. Redox Signal . 10 (6): 997– 1030. doi :10.1089/ars.2007.1893. PMC 2932529. PMID  18327971 . 
  7. ^ abcd Chen, SR; Yang, LQ; Chong, YT; Jie, YS; Wu, YK; Yang, J.; Lin, GL; Li, XH (2015). «Новая мутация усиления функции в гене SLC40A1, связанная с наследственным гемохроматозом типа 4». Internal Medicine Journal . 45 (6): 672– 676. doi :10.1111/imj.12764. PMID  26059880. S2CID  2426509.
  8. ^ abcd Доменико, И.; Уорд, Д.М.; Немет, Э.; Воган, М.Б.; Мусси, Г.; Ганц, Т.; Каплан, Дж.; Корнфельд, С.А. (2005). «Молекулярная основа ферропортин-связанного гемохроматоза». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (25): 8955– 8960. Bibcode : 2005PNAS..102.8955D. doi : 10.1073/pnas.0503804102 . PMC 1157058. PMID  15956209 . 
  9. ^ abc Callebaut, I.; Joubrel, R.; Pissard, S.; Kannengiesser, C.; Gerolami, V.; Ged, C.; Cadet, E.; Cartault, F.; Ka, C.; Gourlaouen, I.; Gourhant, L.; Oudin, C.; Goossens, M.; Grandchamp, B.; De Verneuil, H.; Rochette, J.; Ferec, C.; LeGac, G. (2014). «Комплексная функциональная аннотация 18 миссенс-мутаций, обнаруженных у пациентов с предполагаемым гемохроматозом 4-го типа». Human Molecular Genetics . 23 (17): 4479– 4490. doi : 10.1093/hmg/ddu160 . PMID  24714983.
  10. ^ Goodsell, DS (2002). "Ферритин и трансферрин". RCSB Protein Data Bank . doi :10.2210/rcsb_pdb/mom_2002_11 . Получено 9 ноября 2016 г. .
  11. ^ ab Franchini, M. (2006). «Наследственная перегрузка железом: обновление патофизиологии, диагностики и лечения». Am. J. Hematol . 81 (3): 202–209 . doi : 10.1002/ajh.20493 . PMID  16493621.
  12. ^ Итон, Дж. В.; Цянь, М. (2002). «Молекулярные основы клеточной токсичности железа». Free Radical Biology and Medicine . 32 (9): 833– 840. doi :10.1016/s0891-5849(02)00772-4. PMID  11978485.
  13. ^ Kasvosve, I. (2013). «Влияние полиморфизма ферропортина на гомеостаз железа и инфекцию». Clinica Chimica Acta . 416 : 20–25 . doi :10.1016/j.cca.2012.11.013. PMID  23178444.
  14. ^ "Болезнь ферропортина". Национальная организация по редким заболеваниям . Получено 9 ноября 2016 г.
  15. ^ Сантос, PCJL; Динардо, CL; Канкадо, Род-Айленд; Шеттерт, ИТ; Кригер, Дж. Э.; Перьера, AC (2012). «Гемохроматоз без HFE». Бразильский обзор гематологии и гемотерапии . 34 (4): 311–6 . doi : 10.5581/1516-8484.20120079. ПМК 3460409 . ПМИД  23049448. 
  16. ^ Palmer, WC; Vishnu, P; Sanchez, W; Aqel, B; Riegert-Johnson, D; Seaman, LAK; Bowman, AW; Rivera, CE (декабрь 2018 г.). «Диагностика и лечение генетических заболеваний, связанных с перегрузкой железом». Journal of General Internal Medicine . 33 (12): 2230– 2236. doi : 10.1007/s11606-018-4669-2 . PMC 6258594 . PMID  30225768. 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Гемохроматоз_тип_4&oldid=1182164271"